Норфлоксацин

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

РАНЕКСА® 500/ РАНЕКСА® 1000

(RANEXA® 500/ RANEXA® 1000)

Состав

действующее вещество: ranolazine;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит ранолазину 500 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, сополимер метакриловой кислоты и етилакрилату(1: 1), гипромелоза, магнию стеарат, натрию гидроксид, полиетиленгликоль 3350, спирт поливиниловий частично гидролизованный, тальк, титану диоксид(Е 171), железа оксид желт(Е 172), железа оксид красен(Е 172), воск карнаубский;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит ранолазину 1000 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, сополимер метакриловой кислоты и етилакрилату(1: 1), гипромелоза, магнию стеарат, натрию гидроксид, глицерину триацетат, лактозы моногидрат, полиетиленгликоль 3350, титану диоксид(Е 171), железа оксид желт(Е 172), воск карнаубский.

Врачебная форма. Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства:

- таблетки по 500 мг: светло-оранжевые, покрытые пленочной оболочкой, выпуклые с обеих сторон таблетки овальной формы, с тиснением "500" с одной стороны, другая сторона гладка;

- таблетки по 1000 мг: бледно-желтые, покрытые пленочной оболочкой, выпуклые с обеих сторон таблетки овальной формы, с тиснением "1000" с одной стороны, другая сторона гладка.

Фармакотерапевтична группа. Другие кардиологические средства. Ранолазин.

Код АТХ С01Е B18.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Доныне механизм действия ранолазину в значительной степени остается неизвестным. Ранолазин может делать некоторую антиангинальну действую путем притеснения позднего потока ионов натрия в клетки миокарда. Это снижает внутриклеточное накопление натрия и, соответственно, уменьшает излишек внутриклеточных ионов кальция. Ранолазин за счет снижения позднего потока ионов натрия уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Это снижение излишка внутриклеточного кальция будет способствовать расслаблению миокарда и, таким образом, снижать желудочное диастоличне напряжение. Клинические доказательства торможения позднего натриевого потока ранолазином проявлялись значительным сокращением интервала QTc и улучшением диастоличной релаксации. Эти эффекты препарата не зависят от изменения частоты сердечных сокращений, артериального давления или от расширения кровеносных сосудов. Фармакодинамічна действие

Влияние на гемодинамику. Проведенные клинические исследования засвидетельствовали, что у больных, которые применяли ранолазин отдельно или в сочетании с другими антиангинальними лекарственными средствами, наблюдалось уменьшение средней частоты сердечных сокращений(< 2 ударов/хв) и среднего систолического артериального давления(< 3 мм рт. ст.).

Эффекты, которые оказываются при электрокардиографии(ЭКГ). У больных, которые применяли препарат Ранекса®, наблюдалось удлинение интервала QTс, что зависело от дозы и концентрации в плазме крови(приблизительно 6 мс при применении 1000 мг 2 разы на сутки), снижения амплитуды зубца Т и, в некоторых случаях, двугорбые зубцы Т. Считается, что это влияние ранолазину на характеристики ЭКГ является результатом притеснения быстрого ректификацийного калиевого потока, который продлевает желудочковый потенциал действия, а также притеснение позднего натриевого потока, который сокращает желудочковый потенциал действия.

Фармакокинетика.

После перорального применения Ранекса® максимальная концентрация(Сmax) ранолазину в плазме крови, как правило, наблюдается через 2-6 часы. При применении 2 разы на сутки равновесное состояние, как правило, достигается в течение 3 суток.

Всасывание. Средняя абсолютная биодоступность ранолазину после перорального применения таблеток с немедленным высвобождением представляет 35-50% с высокой степенью индивидуальной вариативности. Действие лекарственного средства Ранекса® усиливается в зависимости от дозы. При повышении дозы с 500 до 1000 мг два раза на сутки наблюдается 2,5-3-разовое повышение AUC в равновесном состоянии.

В фармакокинетичному исследовании при участии здоровых добровольцев равновесная концентрация Сmax представляла в среднем приблизительно 1770(SD 1040) нг/мл, в равновесном состоянии AUC0 - 12 представляла в среднем 13700(SD 8290) нг C г/мл после применения лекарственного средства по 500 мг дважды на сутки. Прием еды не влияет на скорость и полноту всасывания ранолазину.

Распределение. Приблизительно 62% ранолазину связывается с протеинами плазмы крови, преимущественно из альфа-1 кислым гликопротеином и слабо с альбумином. Средний объем распределения в равновесном состоянии(Vss) представляет приблизительно 180 л.

Выведение. Ранолазин выводится главным образом метаболическим путем. Меньше 5% дозы выделяется с мочой и калом в неизмененном виде. После перорального применения одноразовой дозы 500 мг меченого радиоактивным углеродом [14C] ранолазину у здоровых добровольцев 73% радиоактивности определяется в моче и 25 % в калении. Клиренс ранолазину зависит от дозы и снижается при ее повышении. Период полувыведения представляет приблизительно 2-3 часы после внутривенного введения. Терминальный период полувыведения в равновесном состоянии после перорального применения ранолазину представляет приблизительно 7 часы через ограниченную скорость абсорбции.

Биотрансформация. Ранолазин испытывает скорую и масштабной метаболизации. У молодых здоровых взрослых после одноразового перорального приложения 500 мг [14C]-ранолазину приблизительно 13 % радиоактивности оказывается в плазме.

Большое количество метаболитив было выявлено в плазме крови человека(47 метаболитив), мочи(> 100 метаболитив) и кали(25 метаболитив). Было определено 14 основных метаболических путей, среди каких О-деметилювання и N- деалкилирования является важнейшими. Исследования, проведенные in vitro с использованием микросом человеческой печенки, засвидетельствовали, что ранолазин метаболизуеться главным образом CYP3А4, а также CYP2D6. При применении 500 мг ранолазину 2 разы на сутки у людей с недостаточной активностью CYP2D6 показатель AUC превышает аналогичный у людей с нормальной активностью CYP2D6 на 62%(быстрый метаболизатор). Соответствующая разница для дозы 1000 мг дважды на сутки представляла 25%.

Особенные группы пациентов.

Влияние пола. Пол не имеет никакого клинического влияния на фармакокинетични параметры.

Пациенты пожилого возраста. Лишь один возраст не имеет никакого клинического влияния на фармакокинетични параметры, однако у больных пожилого возраста возможное усиление действия ранолазину через вековое снижение функции почек.

Масса тела. У лиц с массой тела 40 кг влияние ранолазину приблизительно в 1,4 раза больше, чем у лиц с массой тела 70 кг.

Застойная сердечная недостаточность(ЗСН). ЗСН классов NYHA III - IV приводит к повышению концентрации ранолазину в плазме крови приблизительно в 1,3 раза.

Почечная недостаточность. Проведенные исследования влияния почечной функции на фармакокинетику ранолазину засвидетельствовали, что у больных с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью показатель AUC ранолазину был в среднем в 1,7-2 разы выше, чем у лиц с нормальной функцией почек. Также была отмечена значительная индивидуальная вариативнисть величины AUC у исследуемых лиц с почечной недостаточностью. AUC метаболитив повышается при снижении функции почек. Показатель AUC одного из фармакологически активных метаболитив ранолазину у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью был повышен в 5 разы.

Во время популяционного фармакокинетичного анализа было выявлено усиление влияния ранолазину в 1,2 раза у больных с умеренной почечной недостаточностью(клиренс креатинина 40 мл/хв). У людей с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина 10-30 мл/хв) было выявлено усиление влияния ранолазину в 1,3-1,8 раза.

Влияние диализа на фармакокинетику ранолазину не оценивалось.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика ранолазину была оценена у пациентов с печеночной недостаточностью от легкого к средней степени тяжести. Даны относительно применения ранолазину пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести величина AUC ранолазину не изменялась, а у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести величина AUC повышалась в 1,8 раза. У таких больных было более выраженное увеличение интервала QT.

Деть. Фармакокінетичні параметры ранолазину у детей(<18 годы) не изучались.

Клинические характеристики

Показание

Лечение стабильной стенокардии.

Противопоказание

- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата, что перечислены в разделе "Состав".

- Тяжелые почечные нарушения(клиренс креатинина < 30 мл/хв) (см. раздел "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

- Печеночная недостаточность средней или тяжелой степени(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

- Одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4(например итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- Одновременное применение антиаритмичных средств класса Іа(например хинидин) или классу ІІІ(например дофетилид, соталол), кроме амиодарону.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других лекарственных средств на ранолазин.

Ингибиторы CYP3A4 или P - gp.

Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ранолазину в плазме. С повышением его концентрации в плазме может усиливаться проявление потенциальных побочных реакций, которые зависят от дозы(например тошнота, головокружение). Во время лечения ранолазином одновременное применение кетоконазолу в дозе 200 мг дважды на сутки повышает AUC ранолазину в 3-3,9 раза. Одновременное назначение ранолазину и мощных ингибиторов CYP3A4(таких как итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) противопоказано(см. раздел "Противопоказания"). Также мощным ингибитором CYP3A4 является грейпфрутовый сок.

Дилтіазем(180-360 мг 1 раз в сутки), умеренный ингибитор CYP3A4 повышает в зависимости от дозы средние равновесные концентрации ранолазину в 1,5-2,4 раза. Для пациентов, которые применяют дилтиазем и другие умеренные CYP3A4(например эритромицин, флюконазол), рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы препарата Ранекса®. Возможно, будет необходимо снижение дозы препарата Ранекса® (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Ранолазин является субстратом P - gp. Ингибиторы P - gp(например циклоспорин, верапамил) повышают уровень ранолазину в плазме. Верапамил(120 мг трижды на сутки) повышает равновесные концентрации ранолазину в плазме в 2,2 раза. Для больных, которые применяют ингибиторы P, - gp, рекомендуется тщательное титрование дозы препарата Ранекса®. Возможно, будет необходимо снижение дозы препарата(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Индукторы CYP3A4.

Рифампіцин(600 мг 1 раз в сутки) снижает значение равновесных концентраций ранолазину приблизительно к 95%. Не следует начинать лечения препаратом Ранекса® во время применения индукторов CYP3A4(например рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой) (см. раздел "Особенности применения").

Ингибиторы CYP2D6.

Ранолазин частично метаболизуеться CYP2D6, потому ингибиторы этого фермента могут повышать концентрацию ранолазину в плазме. Мощный ингибитор CYP2D6 пароксетин в дозе 20 мг 1 раз в сутки повышает средние равновесные показатели концентрации ранолазину в плазме в среднем в 1,2 раза(при применении ранолазину по 1000 мг 2 разы на сутки). Коррекция дозы не нужна. При дозе ранолазину 500 мг 2 разы на сутки одновременное применение мощного ингибитора CYP2D6 может привести к повышению показателя AUC ранолазину приблизительно на 62%.

Влияние ранолазину на другие лекарственные средства.

Ранолазин является ингибитором P - gp, который имеет мощность действия от среднего к высокой степени, и является слабым ингибитором CYP3A4, и потому может повышать концентрации субстратов P - gp или CYP3A4 в плазме. Может также увеличиваться распределение лекарственных средств, которые транспортируются P, - gp.

При назначении лекарственного средства Ранекса® может быть нужная коррекция дозы некоторых, особенно зависимых субстратов CYP3A4(например симвастатину, ловастатину), а также субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном(например циклоспорину, такролимусу, сиролимусу, еверолимусу), поскольку Ранекса® может повышать концентрации указанных лекарственных средств в плазме.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что ранолазин является слабым ингибитором CYP2D6. Применение Ранекси® по 750 мг 2 разы на сутки повышает концентрацию метопрололу в плазме в 1,8 раза, потому при их одновременном приложении может усиливаться действие метопрололу или других субстратов CYP2D6(например пропафенону, флекаиниду; меньшей мерой это касается трицикличних антидепрессантов и нейролептиков), в результате чего может быть нужным снижение дозы этих препаратов.

Потенциал относительно притеснения CYP2В6 не оценивался. Во время применения Ранекси® одновременно с субстратами CYP2В6(например бупропион, ефавиренц, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.

Дигоксин.

Даны о повышении концентрации дигоксина в плазме в среднем в 1,5 раза при одновременном приложении с препаратом Ранекса®, потому необходимо проведение мониторинга уровня дигоксина в начале и при завершении применения препарата Ранекса®.

Симвастатин.

Метаболизм и клиренс симвастатину в значительной степени зависят от CYP3A4. Применение препарата Ранекса® по 1000 мг 2 разы на сутки повышает концентрацию в плазме лактону симвастатину и симвастатиновой кислоты приблизительно в 2 разы. Также в рамках постмаркетингового надзора сообщалось о случаях рабдомиолизу у пациентов, которые принимали препарат Ранекса® и симвастатин. Для пациентов, которые принимают препарат Ранекса® в любой дозе, доза симвастатину не должна превышать 20 мг на сутки.

Аторвастатин.
Прием препарата Ранекса® по 1000 мг дважды на сутки повышает Cmax и AUC аторвастатину, который принимают в дозе 80 мг один раз на сутки, в 1,4 и в 1,3 раза соответственно и изменяет Cmax и AUC метаболитив аторвастатину менее чем на 35%. При приеме препарата Ранекса® может быть нужно ограничение дозы аторвастатину и проведение надлежащего клинического наблюдения.

При приеме препарата Ранекса® может быть нужно ограничение дозы других статинив, что метаболизуються CYP3А4(ловастатин).

Такролімус, циклоспорин, сиролимус, еверолимус.

Применение ранолазину пациентам, которые получали такролимус(субстрат CYP3A4), приводило к повышению концентраций последнего в плазме. В случае назначения препарата Ранекса® пациентам, которые получают такролимус, рекомендуется контролировать концентрации такролимусу в плазме и в случае необходимости корректировать дозу такролимусу. Такой контроль также рекомендован при применении других субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном(например циклоспорин, сиролимус, еверолимус).

Лекарственные средства, которые транспортируются транспортировщиком органических катионив- 2(OCT2). При применении препарата Ранекса® в дозе 500 мг и 1000 мг два раза на сутки пациентам с сахарным диабетом ІІ типа концентрация одновременно примененного метформину(1000 мг два раза на сутки) в плазме повышалась соответственно в 1,4 и в 1,8 раза. Концентрации других OCT2 субстратов, включая пиндолол и варениклин, могут быть изменены в одинаковой мере.

Существует теоретический риск, что при одновременном лечении ранолазином и другими препаратами, которые продлевают интервал QTc, может возникнуть фармакодинамична взаимодействие и повыситься возможный риск желудочных аритмий. Например, к таким препаратам принадлежат некоторые антигистаминные средства(такие как терфенадин, астемизол, мизоластин), некоторые антиаритмичные средства(в частности хинидин, дизопирамид, прокаинамид), эритромицин и трициклични антидепрессанты(например имипрамин, доксепин, амитриптилин).

Особенности применения

Следует быть осторожным при назначении или повышении дозы ранолазину больным, в которых возможное усиление его действия, при таких состояниях:

- одновременное применение ингибиторов CYP3A4 умеренной силы действия(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий");

- одновременное применение ингибиторов P - gp(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий");

- печеночная недостаточность легкой степени(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика");

- почечная недостаточность легкой или средней тяжести(клиренс креатинина 30-80 мл/хв) (см. разделы "Способ применения и дозы", "Побочные реакции" и "Фармакокинетика");

- пациенты пожилого возраста(см. раздел "Способ применения и дозы", "Побочные реакции" и "Фармакокинетика");

- пациенты с низкой массой(≤ 60 кг) (см. раздел "Способ применения и дозы", "Побочные реакции" и "Фармакокинетика");

- ЗСН средней или тяжелой степени тяжести(классы NYHA III - IV) (см. раздел "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

У больных, которые имеют несколько отмеченных выше факторов, можно ожидать дополнительного усиления действия. Возможное возникновение побочных реакций, которые зависят от дозы. При применении лекарственного средства Ранекса® у больных с сочетанием нескольких отмеченных выше факторов должен проводиться частый мониторинг побочных реакций, а при необходимости дозу ранолазину следует снизить или прекратить лечение.

Риск усиления фармакологического действия ранолазину, что приводит к увеличению частоты побочных реакций в отмеченных выше группах, повышается у больных с недостаточной активностью CYP2D6(больные с замедленным метаболизмом) сравнительно с больными с мощной активностью CYP2D6(больные с ускоренным метаболизмом) (см. раздел "Фармакокинетика"). Вышеупомянутые предостережения разработаны с учетом возможного риска для больных с замедленным метаболизмом CYP2D6 и должны учитываться в случае, когда статус метаболизма CYP2D6 неизвестен. Для больных с ускоренным метаболизмом CYP2D6 такие предостережения имеют меньшее значение. Больным, для которых определенный(например, путем генотипування) или известный интенсивный статус метаболизма CYP2D6, Ранекса® можно применять с осторожностью в случае наличия у пациента комбинации нескольких отмеченных выше факторов риска.

Удлинение интервала QT.

Популяционный анализ объединенных данных, полученных во время исследования при участии пациентов и здоровых добровольцев, показал, что зависимость удлинения интервала QT от концентрации лекарственного средства в плазме может быть оценена как 2,5 мс на 1000 нг/мл, что приблизительно равняется повышению от 2 до 7 мс для диапазона показателей концентрации ранолазину в плазме при назначении его в дозе от 500 до 1000 мг дважды на сутки. Поэтому надо быть осторожным при лечении больных с синдромом врожденного удлинения интервала QT в анамнезе или с наследственным удлинением интервала QT в семейном анамнезе или с известным приобретенным удлинением интервала QT, а также больных, которые получают лечение препаратами, которые влияют на длительность интервала QTс(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с лекарственными средствами.

Одновременное приложение с индукторами CYP3A4 может привести к снижению эффективности лекарственного средства. Лекарственное средство Ранекса® не следует применять пациентам, которые получают лечение индукторами активности CYP3A4(например рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Почечная недостаточность.

Почечная функция снижается с возрастом, и потому важно проводить регулярную проверку функции почек во время лечения ранолазином(см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказание", "Побочные реакции" и "Фармакокинетика").

Лактоза.

Ранекса® 1000 содержит лактозу. Лекарственное средство не следует применять пациентам с редкой врожденной непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или нарушением абсорбции глюкозы и галактозы.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Необходимые даны о применении ранолазину беременным отсутствуют. Данных, которые были получены в результате опытов на животных, недостаточно для оценки влияния на беременность и развитие эмбриона. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Ранекса® не следует применять во время беременности, за исключением крайней необходимости.

Кормление груддю. Неизвестно, или ранолазин проникает в грудное молоко. Выведение ранолазину в материнское молоко не изучалось на животных. Препарат Ранекса® не следует применять женщинам в период кормления груддю.

Фертильность. Исследования на животных не выявили никакого вредного влияния лекарственного средства на фертильность. Влияние ранолазину на фертильность у человека не известно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния Ранекси® на способность руководить автотранспортом или другими механизмами не проводились. Ранекса® может вызывать головокружение, размытость зрения, двоения в глазах, спутывание сознания, нарушения координации и галлюцинации(см. раздел "Побочные реакции"), которая может негативно повлиять на способность руководить автотранспортом и другими механизмами.

Способ применения и дозы

Пациент должен получать инструкцию для медицинского применения лекарственного средства Ранекса® и карточку-достопримечательность вместе с информацией о необходимости ее предоставления вместе со списком других применимых лекарственных средств своему врачу при каждом визите к нему.

Взрослые. Рекомендованная начальная доза препарата Ранекса® представляет 500 мг 2 разы на сутки. Через 2-4 недели доза при необходимости может быть увеличена до 1000 мг 2 разы на сутки(см. раздел "Фармакодинамика"). Рекомендованная максимальная доза представляет 1000 мг 2 разы на сутки. Если у больного наблюдаются побочные явления, вызванные применением лекарственного средства(например головокружение, тошнота, блюет), то доза лекарственного средства Ранекса® может быть снижена(титрование). Лечения прекращают, если побочные реакции не проходят после снижения дозы.

Одновременное лечение ингибиторами CYP3A4 и ингибиторами P - gp.

Тщательный подбор дозы рекомендуется пациентам, которые получают лечение умеренными ингибиторами CYP3A4(например дилтиазем, флюконазол, эритромицин) или ингибиторами

P - gp(например верапамил, циклоспорин). (см. раздел "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременное приложение с мощными ингибиторами CYP3A4 противопоказано(см. раздел "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Почечная недостаточность. Больным с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести(клиренс креатинина 30-80 мл/хв) рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы(см. раздел "Особенности применения", "Побочные реакции" и "Фармакокинетика"). Ранекса® противопоказанная пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

< 30 мл/хв) (см. раздел "Противопоказания" и "Фармакокинетика").

Печеночная недостаточность. Больным печеночной недостаточностью легкой степени тяжести рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы(см. раздел "Особенности применения" и "Фармакокинетика"). Ранекса® противопоказанная пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести(см. раздел "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Пациенты пожилого возраста. Подбор дозы для пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью(см. раздел "Особенности применения"). В пожилом возрасте действие ранолазину может усилиться через возможное вековое снижение функции почек(см. раздел "Фармакокинетика"). У больных пожилого возраста отмечается повышенная частота возникновения побочных реакций(см. раздел "Побочные реакции").

Низкая масса тела. Частота возникновения побочных реакций повышена у пациентов с низкой массой тела(≤ 60 кг). Подбор дозы для пациентов с низкой массой тела должен проводиться с осторожностью(см. раздел "Особенности применения", "Побочные реакции" и "Фармакокинетика").

Застойная сердечная недостаточность(ЗСН). Подбор дозы должен проводиться с осторожностью для больных из ЗСН средней или тяжелой степени(классы NYHA III - IV) (см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Способ применения

Ранексу®, таблетки пролонгированного действия, следует глотать целыми, не измельчая, не ломаю и не розжовуючи. Лекарственное средство можно принимать с едой или без еды.

Деть.

Не рекомендуется применять препарат Ранекса® детям(в возрасте до 18 лет) через недостаточность данных о безопасности и эффективности.

Передозировка

При изучении переносимости повышения дозы препарата, который применяется перорально больным стенокардией, частота возникновения головокружения, тошноты и блюет увеличивалась в зависимости от дозы. В исследованиях влияния передозировки при внутривенном введении у здоровых добровольцев, кроме этих побочных явлений, отмечались диплопия, заторможенность и обморок. В случае передозировки за пациентом следует проводить тщательное наблюдение; рекомендуется симптоматическая и пидтримуюча терапия. Поскольку приблизительно 62% ранолазину связывается с протеинами плазмы, полное выведение в процессе гемодиализа маловероятно.

Побочные реакции

Побочные реакции у пациентов, которые применяют лекарственное средство Ранекса®, обычно характеризуются легкой или средней степенью выраженности и часто развиваются в течение первых двух недель лечения. Даны о побочных реакциях было получено в рамках клинических исследований фазы ІІІ, к которым было привлечено 1030 пациенты с хронической стенокардией, которые получали терапию лекарственным средством Ранекса®.

Ниже приведены побочные реакции, связанные с применением препарата, за системами организма, классами органов и абсолютной частотой. Частоту определяли таким образом: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 к < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 к < 1/100), редко(≥ 1/10000 к < 1/1000), очень редко(< 1/10000).

Со стороны обмена веществ и питания.

Нечасто: анорексия, снижение аппетита, дегидратация.

Редко: гипонатриемия.

Со стороны психики.

Нечасто: тревога, бессонница, спутывание сознания, галлюцинации.

Редко: дезориентация.

Со стороны нервной системы.

Часто: головокружение, головная боль.

Нечасто: заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение, парестезия.

Редко: амнезия, помутнение сознания, потеря сознания, нарушения координации, нарушения поступи, паросмия.

Со стороны органов зрения.

Нечасто: размытость зрения, зрительные расстройства, диплопия.

Со стороны органов слуха и равновесия.

Нечасто: головокружение, шум в ушах.

Редко: снижение слуха.

Со стороны сосудистой системы.

Нечасто: приливы, гипотензия.

Редко: периферическое похолодиння, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы.

Нечасто: одышка, кашель, носовые кровотечения(епитаксис).

Редко: ощущение сжимания в горле.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто: запоры, блюют, тошнота.

Нечасто: абдоминальная боль, сухость в рту, диспепсия, метеоризм, желудочный дискомфорт.

Редко: панкреатит, эрозийный дуоденит, оральная гипестезия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки.

Нечасто: зуд, гипергидроз.

Редко: ангионабряк, аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, высыпание.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Нечасто: боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов.

Редко: миастения.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Нечасто: дизурия, гематурия, хроматурия.

Редко: острая почечная недостаточность, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Редко: эректильная дисфункция.

Системные нарушения.

Часто: астения.

Нечасто: утомляемость, периферические отеки.

Данные дополнительных исследований.

Нечасто: повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень мочевины у крови, удлинения корректируемого интервала QT, повышения количества тромбоцитов или лейкоцитов, снижения массы тела.

Редко: повышение уровня ферментов печенки.

Профиль побочных явлений в целом похож с профилем, полученным во время исследования MERLIN, - TIMI 36. В этом долгосрочном исследовании сообщалось также о возникновении острой почечной недостаточности с частотой меньше 1% у пациентов, которые получали плацебо и ранолазин. Оценивания, проведенные относительно пациентов, которые могут быть отнесены к группе повышенного риска возникновения побочных явлений при терапии другими антиангинальними лекарственными средствами, например пациентов с диабетом, сердечной недостаточностью И и ІІ классов или обструктивными заболеваниями дыхательных путей, подтвердили, что эти состояния не были повязани с клинически значимыми повышениями частоты возникновения побочных явлений.

Повышение частоты возникновения побочных явлений наблюдалось у пациентов, которые применяли ранолазин во время исследования RIVER, - PCI(см. раздел "Фармакодинамика"). Во время этого исследования пациенты с неполной реваскуляризацией после чрескожного коронарного вмешательства получали до 1000 мг ранолазину два раза на сутки или плацебо в течение 70-ти недель. Во время этого исследования чаще сообщалось о застойной сердечной недостаточности в группе, которая применяла ранолазин(2,2% сравнительно с 1,0% в группе плацебо).

Также транзиторные ишемические атаки случались чаще у пациентов, которые применяли 1000 мг ранолазину дважды на сутки, в сравнении с пациентами, которые применяли плацебо(1,0% сравнительно с 0,2% соответственно); однако частота возникновения инсульта не отличалась у этих терапевтических групп(1,7% в группе применения ранолазину, сравнительно с 1,5% в группе из плацебо).

Пожилой возраст, почечная недостаточность и низкая масса тела.

В целом, побочные реакции возникали чаще у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью, однако типы явлений в этих подгруппах были похожими с теми, которые наблюдались в общей группе пациентов. У пациентов пожилого возраста(³ 75 годы) сравнительно с более молодыми больными(< 75 годы) при применении препарата Ранекса® (плацебо-скоригована частота) чаще встречались такие побочные реакции, как запор(8% и 5%), тошнота(6% и 3%), гипотензия(5% и 1%) и блюет(4% и 1%).

У больных с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести(клиренс креатинина ³ 30-80 мл/хв) сравнительно с больными с нормальной функцией почек(клиренс креатинина > 80 мл/хв) с учетом плацебо-скоригованой частоты при применении препарата чаще возникали запор(8% и 4%), головокружение(7% и 5%) и тошнота(4% и 2%).

Как правило, тип и частота побочных реакций, которые отмечались у больных с низкой массой тела(≤ 60 кг), были похожи с подобными реакциями у больных с высшей массой тела(> 60 кг), однако у больных с низкой массой тела плацебо-скоригована частота была выше для таких распространенных явлений, как тошнота(14% и 2%), блюет(6% и 1%) и артериальная гипотензия(4% и 2%).

Лабораторные показатели.

У здоровых добровольцев и у больных, которые применяли препарат Ранекса®, было отмечено незначительное оборотное повышение уровня креатинина сыворотки крови, которая не имеет клинической значимости. С этим явлением не была связана почечная недостаточность. Исследование почечной функции у здоровых добровольцев показало снижение клиренсу креатинина при отсутствии изменений скорости клубочковой фильтрации, которая соглашается с торможением почечной канальцевой секреции креатинина.

Сообщение о возможных побочных реакциях.

Сообщение о возможных побочных реакциях в писляреестрацийний период лекарственного средства является очень важным. Это дает возможность продолжать наблюдение за соотношением польза/риск применения лекарственного средства. К работникам здравоохранения обращаются с просьбой сообщать о любых возможных побочных реакциях.

Срок пригодности. 5 годы.

Не применять препарат после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке.

Условия хранения.

Специальные условия хранения не требуются. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере; по 6 блистеры в картонной коробке; по 15 или 20 таблетки в блистере, по 4 или 3 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Менаріні-фон Хейден ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Лейпцігер штрасе 7-13, 01097 Дрезден, Германия.

Заявитель

Менаріні Інтернешонал Оперейшонс Люксембург С.А.

Местонахождение заявителя

1, Авеню где ла Гарь, L - 1611 Люксембург, Люксембург.