Нимотоп®

Инструкция по применению

НІМОТОП®

(NIMOTOP®)

Состав

действующее вещество: nimodipine;

1 флакон 50 мл содержит 10 мг нимодипину;

вспомогательные вещества: спирт этиловый 96 %, макрогол 400, натрию цитрат, кислота лимонная безводная, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный слегка желтоватый раствор.

Фармакотерапевтична группа. Селективные блокаторы кальциевых каналов с подавляющим влиянием на сосуды.

Код АТХ С08С А06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Німодипін является антагонистом кальциевых каналов 1,4-дигидропиридиновой группы. В связи с высокой липофильнистю вещество хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. В ходе доклинических исследований было установлено, что нимодипин, проявляя высокую афинность и селективность, связывается с кальциевыми каналами Ca2+ L- типу и блокирует трансмембранное проникновение Ca2+. При патологических состояниях, связанных с повышенным проникновением ионов Ca2+ к нервным клеткам, например, при церебральной ишемии, считают, что нимодипин улучшает их стабильность и функциональные свойства. Ишемические неврологические поражения в пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием и уровень смертности при применении нимодипину существенно снижаются.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Активное вещество нимодипин практически полностью всасывается при пероральном приложении. Уже через 10-15 минуты после приема таблетированной формы препарата действующее вещество в неизмененном виде и ранние метаболити первого прохождения могут быть выявлены в плазме крови. У лиц пожилого возраста после многократного перорального применения препарата(30 мг 3 разы на сутки) средняя пиковая концентрация в плазме крови(Cmax) представляет 7,3-43,2 нг/мл и достигается через 0,6-1,6 часы(tmax). У молодых лиц после однократного приема доз препарата по 30 мг или 60 мг средняя пиковая концентрация в плазме крови представляет 16±8 нг/мл и 31±12 нг/мл соответственно. Пиковая концентрация в плазме и площадь под кривой концентрации(AUC) растет пропорционально к дозе вплоть до наивысшей исследуемой дозы(90 мг). При дозировании в 0,03 мг/кг/год(непрерывная инфузия) достигается равновесная концентрация в плазме крови, которая представляет 17,6‑26,6 нг/мл. После внутривенной болюсной инъекции наблюдалось двухфазное снижение уровня концентрации нимодипину в плазме крови с периодом полувыведения 5-10 минуты и около 60 минут.

Рассчитанный объем распределения(Vss, двухкомпонентная модель) для внутривенного введения равняется 0,9-1,6 л/кг массы тела. Общий(системный) клиренс представляет 0,6-1,9 л/год/кг.

Связывание с белками и распределение

Німодипін на 97-99 % связывается с белками плазмы крови. В ходе доклинических исследований нимодипин продемонстрировал способность пересекать плацентный барьер. Невзирая на отсутствие таких данных для человека возможное проникновение препарата через гематоплацентарний барьер у женщин. В ходе доклинических исследований в молоке кормящего животного были выявлены значительно высшие концентрации нимодипину та/або его метаболитив, чем в плазме крови. В грудном молоке человека нимодипин определяется в концентрациях, подобных таким в плазме крови.

После перорального и внутривенного введения нимодипин можно выявить в спинномозговой жидкости в концентрации, которая представляет около 0,5 % концентрации, определенных в плазме крови. Это является приблизительно эквивалентным концентрации несвязанного вещества в плазме крови.

Метаболизм, выведение и экскреция

Німодипін метаболизуеться через систему цитохрома P4503A4, главным образом путем дегидрогенизации дигидропиридинового кольца и окислительного расщепления эфира. Окислительное расщепление эфира, гидроксилирования 2 - и 6-метил-груп и глюкуронизация как реакция конъюгации является дальнейшими важными звеньями метаболизма препарата. Три основные метаболити, определенные в плазме крови, не выявили или выявили лишь незначительную остаточную терапевтическую активность.

Не выявлено индуктирующей или ингибуючеи активности относительно ферментов печенки. Выведение метаболитив у человека осуществляется на 50 % почками и на 30 % через желчевыводящие пути.

Кинетика выведения является линейной. Период полувыведения нимодипину представляет от 1,1 до 1,7 часа. Терминальный период полувыведения 5-10 часы не является релевантными для установления интервала между приемом доз лекарственного средства.

Средняя прогрессия концентрации нимодипину в плазме крови после перорального приема таблетки 30 мг и после внутривенного введения в виде инфузии 0,015 мг/кг за 1 час(n=3D24, лица пожилого возраста)

Биодоступность

Благодаря интенсивному метаболизму при первом прохождении через печенку(первое прохождение около 85-95 %) абсолютная биодоступность представляет 5-15 %.

Данные доклинических исследований из безопасности

Данные доклинических исследований не выявили специфических рисков для человека на основании стандартных исследований токсичности одноразовой и многократных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала и влияния на фертильность у мужчин и женщин.

Клинические характеристики

Показание

Профилактика и лечение ишемических неврологических расстройств, обусловленных спазмом сосудов головного мозга после субарахноидального кровоизлияния в результате разрыва аневризмы.

Противопоказание

Индивидуальная повышенная чувствительность к нимодипину или к любому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные средства, которые влияют на нимодипин

Флуоксетин

Одновременное применение нимодипину и антидепрессанту флуоксетину вызывает увеличение концентрации нимодипину в плазме крови почти на 50 % в равновесном состоянии. Уровень флуоксетину в плазме крови значительно снижается, тогда как действие его активного метаболиту норфлуоксетину не изменяется(см. раздел "Особенности применения").

Нортриптилін

Одновременное применение нимодипину из нортриптилином приводит к незначительному снижению экспозиции нимодипину в равновесном состоянии, концентрация нортриптилину в плазме крови остается неизмененной.

Влияние нимодипину на другие лекарственные средства

Антигипертензивные средства

Німодипін может усиливать гипотензивный эффект таких антигипертензивных препаратов при их одновременном назначении:

- диуретиков

- β-блокаторив

- ингибиторов АПФ(ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента)

- A 1-антагонистив

- других антагонистов кальция

- α-адреноблокаторив

- ингибиторов фосфодиестерази- 5

- α-метилдопи.

Однако если невозможно избежать комбинаций такого типа, необходимо внимательно следить по состоянию пациента.

Зидовудин

В ходе исследований на обезьянах установлено, что одновременное внутривенное применение нимодипину(в виде болюсной инъекции) и АНТИ-ВИЧ препарата зидовудину приводит к значительному увеличению уровня зидовудину в плазме крови(AUC) и снижения объема его распределения и клиренса.

При одновременном внутривенном введении нимодипину из β-адреноблокаторами возможно взаимное усиление негативного инотропного эффекта и даже развитие застойной сердечной недостаточности.

Потенциально нефротоксические лекарственные средства

Одновременная терапия потенциально нефротоксическими препаратами(например аминогликозидами, цефалоспоринами, фуросемидом) или лечение пациентов с нарушенной функцией почек может вызывать дальнейшее ухудшение функции почек. Подобное лечение следует проводить под тщательным контролем функции почек. Если выявлено ухудшение функции почек, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении терапии нимодипином(см. раздел "Особенности применения").

Лекарственные средства, несовместимые с алкоголем

Инфузионный раствор Німотоп® содержит 23,7 объемных % спирту, необходимо учитывать возможное взаимодействие с лекарственными средствами, несовместимыми с алкоголем(см. раздел "Особенности применения").

Особенности применения

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента при повышении внутричерепного давления или повышенном содержании воды в тканях головного мозга(генерализуемому отеку головного мозга), хотя применение нимодипину не ассоциирует с повышением внутричерепного давления.

Применение нимодипину нуждается особенной осторожности при артериальной гипотензии(уровень систолического давления менее 100 мм рт.ст.).

У пациентов с нестабильной стенокардией или в течение первых 4 недель после развития острого инфаркта миокарда врач должен тщательным образом учитывать соотношение потенциального риска(например, снижен коронарный кровоток и миокардиальная ишемия) и пользы от назначения препарата(например, улучшение мозговой перфузии).

Если есть необходимость в одновременном применении антигипертензивных препаратов, Німотоп®, раствор для инфузий, следует назначать только при условии проведения тщательного мониторинга(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременная терапия потенциально нефротоксическими препаратами(например аминогликозидами, цефалоспоринами, фуросемидом) или лечение пациентов с нарушенной функцией почек может повлечь дальнейшее ухудшение функции почек. Подобное лечение следует проводить под тщательным контролем функции почек. Если выявлено ухудшение функции почек, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении терапии нимодипином(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Активное вещество препарата Німотоп®, раствор для инфузий, является несколько фоточувствительной, потому следует избегать прямого попадания солнечного света при его приложении. Однако если Німотоп®, раствор для инфузий, вводят при рассеянном дневном свете или искусственном освещении, в течение 10 часов специальные защитные мероприятия не нужны. Если невозможно избежать попадания солнечных лучей во время инфузии, следует принять соответствующие меры(таких как защита инфузионного насоса и системы светонепроницаемой оберткой; использование тонированных систем для инфузии) пресечений.

Предупреждение

Этот медицинский препарат содержит 23,7 объемных % этанолу, то есть, в соответствии с инструкцией, до 50 г на суточную дозу(250 мл раствора для инфузий). Необходимо соблюдать осторожность в случае назначения препарата пациентам, которые страдают на алкоголизм, пациентам с нарушенным метаболизмом алкоголя, беременным и женщинам, которые кормят груддю, детям и пациентам, которые принадлежат к группе высокого риска, таким как пациенты с заболеваниями печенки или с эпилепсией. Действие других лекарственных средств может уменьшаться или усиливаться под воздействием алкоголя(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Возможное снижение скорости реакции во время управления автотранспортом или работе с другими механизмами.

Лекарственное средство содержит 1 ммоль(23 мг) натрию на 1 флакон(50 мл раствора) или 5,1 ммоль(115 мг) натрию на 250 мл. Эти данные следует учитывать в случае назначения препарата пациентам, которые соблюдают диету, которая предусматривает контроль потребления натрия (низьконатриева/
низькосолева диета).

Німотоп®, раствор для инфузий - это прозрачный раствор бледно-желтого цвета. Флаконы с мутным раствором или раствором с измененным цветом необходимо изъять. Любые остатки неиспользованного препарата следует утилизировать.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность

Нет данных соответствующих контролируемых клинических исследований относительно применения препарата беременным женщинам. Следовательно, если нужно применить препарат Німотоп® во время беременности, следует тщательным образом взвесить пользу и потенциальный риск от приема препарата в зависимости от тяжести клинической картины.

Кормление груддю

Выявлено, что концентрация нимодипину и его метаболитив в грудном молоке за порядком величин отвечает такой концентрации в плазме крови матери. Поэтому во время применения препарата следует прекратить кормление груддю.

Фертильность

В одиночных случаях в условиях оплодотворения in vitro антагонисты кальция ассоциировались с оборотными биохимическими изменениями в участке головки сперматозоидов, которая может приводить к нарушению функции спермы. Неизвестно, насколько значимыми являются эти изменения при короткодлительном лечении.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Способность руководить автотранспортом и работать с другими механизмами может быть нарушена в связи с возможным возникновением головокружения. При применении инфузионного раствора Німотоп® этот фактор обычно не суть важно.

Способ применения и дозы

Дозирование

Курс инфузионной терапии начинают из внутривенного введения препарата Німотоп® в дозе 1 мг нимодипину/ (5 мл раствора для инфузий) /год в течение первых 2-х часов (близко
15 мкг/кг/год).

При условии доброй переносимости препарата и при отсутствии выраженной артериальной гипотензии после первых двух часов введения дозу увеличивают до 2 мг нимодипину / (10 мл раствора для инфузий) /год(около 30 мкг/кг/год).

Пациентам с массой тела гораздо меньше 70 кг и лицам с лабильным артериальным давлением введения препарата следует начинать с дозы 0,5 мг/ (2,5 мл препарата Німотоп®, раствора для инфузий) /часами

Введение в цистерны головного мозга.

В ходе хирургического вмешательства свежеприготовленный раствор нимодипину(1 мл инфузионного раствора Німотоп® и 19 мл раствора Рінгера), подогретый к температуре тела, можно вводить интрацистернально. Указанный раствор необходимо использовать сразу после приготовления.

Пациентам, в которых наблюдаются сопутствующие нежелательные реакции, может быть нужное уменьшение дозы или прекращение лечения.

В случае применения для одновременного лечения вместе с препаратами, индуктирующими или ингибуючими систему цитохрома P450 3A4, может быть нужная коррекция дозы(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты с нарушением функции печенки

В случае тяжелых нарушений функции печенки, особенно при циррозе печенки, биодоступность нимодипину может повышаться в связи со снижением эффекта первого прохождения и снижением метаболического клиренса. Действие препарата и побочные реакции, например артериальная гипотензия, у этих пациентов могут быть выраженнее.

В таких случаях следует уменьшить дозу или в случае необходимости рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Способ и длительность применения

Пациентам, которым объемная перегрузка нежелательная или противопоказанная, препарат можно вводить через центральную вену с помощью катетера без дополнительного введения сопутствующего раствора для инфузий.

Раствор для инфузий Німотоп® назначают в виде длительной внутривенной инфузии через центральный катетер с использованием инфузионного насоса. Системы соединяются одна из одной с помощью триканального блока-клапана. Раствор для инфузий Німотоп® не рекомендуется вводить в пакет или флакон с коинфузийним раствором и не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Препарат можно вводить вместе с одним из таких растворов : 5 % раствором глюкозы, 0,9 % раствором натрия хлорида, раствором Рінгера лактата, раствором Рінгера лактата с магнием, раствором декстрана 40, поле(0-2-гидроксиетил) крахмала 6 %, альбумином плазмы крови 5 % или цельной кровью. Базируясь на результатах исследований, маннитол также можно вводить в период до 24 часов как коинфузию. Соотношение Німотоп®, раствор для инфузий, и сопутствующий раствор должен представлять 1: 4.

Назначение препарата Німотоп®, раствора для инфузий, может быть продолжено в течение анестезии, хирургического вмешательства и ангиографии.

Профилактическое приложение

Внутривенную терапию нимодипином следует начинать не позже чем через 4 дни после кровоизлияния и продолжать в течение всего периода максимального риска развития вазоспазма, то есть до 10-14 дня после субарахноидального кровоизлияния.

Если в процессе профилактического применения раствора Німотоп® проводится хирургическое лечение кровоизлияния, внутривенную терапию нимодипином необходимо продолжать как минимум в течение 5 дней после оперативного вмешательства.

После окончания инфузионной терапии в течение следующих 7 дни или дольше рекомендуется пероральный прием таблетированной формы нимодипину в дозе 60 мг 6 разы на сутки с соблюдением интервала между приемами не менее 4-х часов.

Терапевтическое приложение.

Если уже имеются ишемические неврологические нарушения, вызванные вазоспазмом в результате субарахноидального кровоизлияния, инфузионную терапию нужно начинать как можно раньше и проводить в течение по меньшей мере 5 дни, но не больше 14 дней.

После окончания инфузионной терапии в течение следующих 7 дни рекомендуется пероральный прием таблетированной формы нимодипину в дозе 60 мг 6 разы на сутки с соблюдением интервала между приемами не менее 4-х часов.

Если в процессе терапевтического применения раствора Німотоп® проводится хирургическое лечение кровоизлияния, внутривенную терапию нимодипином необходимо продолжать как минимум в течение 5 дней после оперативного вмешательства.

Деть

Безопасность и эффективность применения препарата Німотоп® для лечения детей(в возрасте до 18 лет) не установлены. Поскольку на данный момент опыт применения нимодипину для лечения детей является недостаточным, препарат Німотоп® не предназначен для лечения пациентов этой возрастной группы.

Передозировка

Симптомы интоксикации : при острой передозировке наблюдаются выраженная артериальная гипотензия, тахикардия или брадикардия, тошнота, а в случае пероральной передозировки - расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта и тошнота.

Лечение интоксикации : при острой передозировке рекомендуется немедленная отмена препарата. При назначении экстренной помощи руководствуются симптомами. При пероральном применении нимодипину как экстренной терапии рекомендуется промывание желудка с дальнейшим применением активированного угля. При дальнейшем снижении артериального давления внутривенно вводят норадреналин или допамин. Поскольку специфический антидот неизвестен, при лечении других побочных реакций руководствуются наиболее выраженными симптомами.

Побочные реакции

Ниже приведен перечень побочных реакций, определенных в ходе клинических исследований при применении нимодипину за показанием субарахноидальное кровоизлияние в результате аневризмы, которые распределены за частотой согласно категориям CIOMS ΙΙΙ (плацебо-контролируемые исследования: нимодипин N=3D703; плацебо N=3D692; неконтролируемые исследования: нимодипин N=3D2496 - по состоянию на 31 августа в 2005 г.)

В пределах каждой группы в соответствии с частотой возникновения побочные реакции приведены в порядке снижения их степени тяжести. Перечислены ниже побочные реакции распределенные за частотой возникновения в соответствии с такой градацией: очень частые(≥1/10), частые(≥1/100, <1/10), нечастые(≥1/1000, <1/100), одиночные(от ≥1/10000 к <1/1000), редкие(<1/10000), частота неизвестна(невозможно определить на основе имеющихся данных).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Они дают возможность проводить непрерывный мониторинг соотношения польза/риск относительно препарата. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности. 4 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от света, в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Німодипін, активное вещество инфузионного раствора Німотоп®, абсорбируется поливинилхлоридом, потому для парентерального введения препарата Німотоп® необходимо использовать только системы с полиэтиленовыми трубками.

Раствор для инфузий Німотоп® не рекомендуется вводить в пакет или флакон с коинфузийним раствором и не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 50 мл в флаконе; по 1 флакону вместе с полиэтиленовой соединительной трубкой для инфузомата в картонной коробке, по 5 коробки в упаковке из полиэтилена.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Байер АГ, Германия.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Кайзер-Вільгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.