Бикалутамид-Виста

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

БІКАЛУТАМІД-ВІСТА

(BICALUTAMIDE-VISTA)

Состав

действующее вещество: bicalutamide;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит бикалутамиду 150 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, повидон, кросповидон, натрию лаурилсульфат, магнию стеарат, оболочка: лактозы моногидрат, гипромелоза, титану диоксид(Е 171), макрогол(ПЭГ 4000).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой; на одной стороне таблеток гравировки "ВСМ 150".

Фармакотерапевтична группа. Антиандрогенные средства. Код АТХ L02B B03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Бікалутамід является нестероидным антиандрогеном, который не имеет другого влияния на эндокринную систему. Препарат связывается с немутантными андрогенными рецепторами("дикого типа"), не активируя экспрессию генов, таким образом подавляя активность андрогенов. В результате такого притеснения наблюдается регрессия опухолей предстательной железы. При отмене бикалутамиду у определенной части пациентов может возникать синдром отмены антиандрогенных препаратов.

Клиническая эффективность и безопасность

Бікалутамід 150 мг исследовали во время терапии пациентов с локализованными(Т1-Т2, N0 или Nx, M0) или мисцеворозповсюдженими(Т3-Т4, N, M0; Т1-Т2, N+, M0) опухолями предстательной железы без метастазов в ходе трех плацебо-контролируемых двойных слепых исследований, в которых участвовали 8113 пациентов. В этих исследованиях бикалутамид назначали как неотложную гормональную терапию или как вспомогательное средство при радикальной простатэктомии или радиотерапии(главным образом, внешняя дистанционная лучевая терапия). На момент медианы наблюдения 9,7 года в 36,6 % и 38,17 % всех пациентов, которые принимали бикалутамид или плацебо соответственно, наблюдался объективный прогресс заболевания.

Уменьшение риску объективного прогресса заболевания наблюдалось в большинстве пациентов в группах, однако было наиболее заметным в тех, которые имели наивысший риск прогресса заболевания. Поэтому клиницисты могут решить, что оптимальной стратегией лечения для пациентов с низким риском прогресса заболевания, особенно при адъювантном применении препарата после радикальной простатэктомии, может быть гормональная терапия к началу прогресса заболевания.

На момент медианы периода наблюдения 9,7 года ни одной разницы в уровне общего выживания не наблюдалось, причем смертность представляла 31,4 % (соотношение рисков =3D 1,01; 95 % доверительный интервал 0,94-1,09). Однако во время анализа результатов исследовательских подгрупп некоторые тенденции были очевидными.

Даны относительно выживания без прогрессии заболевания и данные относительно общего выживания, которые основывались на анализе за методом Каплана-Мейера, у пациентов с мисцеворозповсюдженим раком простаты приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1

Соотношение количества пациентов с местно-распространенным раком и пациентов с прогрессом заболевания в подгруппах с разными схемами лечения

Таблица 2

Общее выживание у пациентов с местно-распространенным заболеванием в подгруппах с разными схемами лечения

У пациентов с локализованным заболеванием, которые получали только бикалутамид, достоверной разницы в выживании без прогресса заболевания нет. Также у пациентов с локализованным заболеванием, которые получали бикалутамид как адъювантную терапию после радиотерапии(ВР =3D 0,98; 95 % ДІ 0,80-1,20) или радикальной простатэктомии(ВР =3D 1,03; 95 % ДІ 0,85-1,25), достоверного отличия в уровне общего выживания не наблюдалось. У пациентов с локализованным заболеванием, к которым в ином случае применили бы тактику динамического наблюдения, также наблюдается тенденция к уменьшению уровня выживания сравнительно с пациентами, которые принимали плацебо(ВР =3D 1,15; 95 % ДІ 1,00-1,32). Учитывая это соотношение риска/пользы применения Бікалутаміду пациентам с локализованным заболеванием не считается целесообразным.

В другой программе эффективность бикалутамиду для лечения пациентов с мисцеворозповсюдженим раком простаты без метастазирования, которым была показана немедленная кастрация, была продемонстрирована в 2 исследованиях, в которых участвовали 480 предварительно не леченых пациентов с раком простаты без метастазирования(М0). На момент медианы периода наблюдения 6,3 года уровень смертности представлял 56 % и достоверно не отличался в группах применения бикалутамиду и кастрации(ВР =3D 1,05; ДІ 0,81-1,36); однако равноценность обоих методов лечения нельзя оценить статистически.

В ходе 2 исследований, в которых участвовали 805 предварительно не леченых пациентов с метастазированием(М1) при уровне смертности 43 %, бикалутамид был оценен как менее эффективный, чем кастрация, относительно времени выживания(соотношение рисков =3D 1,30; доверительный интервал 1,04-1,65), при этом численная разница во времени до смерти представляла 42 дни(6 недели) при медиане выживания 2 годы.

Бікалутамід является рацематом с антиандрогенной активностью, представленный почти исключительно R- энантиомером.

Деть.

Никаких исследований при участии детей не проводили(см. разделы "Противопоказания" и "Применения в период беременности и кормления груддю").

Фармакокинетика.

Абсорбция

Бікалутамід хорошо всасывается после перорального приема. Нет доказательств клинически значимого эффекта приема еды на биодоступность препарата.

Распределение

Бікалутамід имеет высокую степень связывания с белками(рацемат - 96 % (R) -енантиомер - > 99 %) и интенсивно метаболизуеться(путем оксидирования и глюкуронизации), его метаболити в одинаковой степени выделяются с мочой и желчью.

Биотрансформация

( S) -енантиомер очень быстро выводится в сравнении с(R) -енантиомером; период полувыведения последнего из плазмы представляет приблизительно 1 неделю.

При ежедневном применении бикалутамиду(R) -енантиомер через его длительный период полувыведения кумулюеться в плазме в 10-кратной концентрации.

Плато концентрации(R) -енантиомера на уровне приблизительно 22 мкг/мл наблюдается при применении дневной дозы 150 мг бикалутамиду. В стабильной фазе на долю преимущественно активного(R) -енантиомера приходится 99 % от общего количества циркулирующих энантиомеров.

Элиминация(выведение)

В ходе клинического исследования средняя концентрация(R) -бикалутамиду в сперме мужчин, которые его получали в дозе 150 мг, представляла 4,9 мкг/мл. Количество бикалутамиду, которая потенциально попадает в организм женщины-партнера во время половых сношений, является низким и может представлять приблизительно 0,3 мкг/мл. Этот уровень является ниже того, что у лабораторных животных приводит к изменению потомства.

Особенные группы пациентов

Фармакокинетика(R) -енантиомера не зависит от возраста, наличия поражения почек или легкого или умеренного поражения печенки. Существуют доказательства, что у пациентов с тяжелыми поражениями печенки(R) -енантиомер медленнее елиминуеться из плазмы.

Клинические характеристики

Показание

Бікалутамід-Віста 150 мг показан для монотерапии или как адъювантная терапия в сочетании с радикальной простатэктомией или лучевой терапией пациентам с местно-распространенным раком предстательной железы при высоком риске прогресса заболевания(см. раздел "Фармакологические свойства").

Бікалутамід-Віста 150 мг также показан для лечения пациентов с местно-распространенным неметастатическим раком предстательной железы, для которых хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства являются неприемлемыми или не могут быть применены.

Противопоказание

Бікалутамід-Віста противопоказанный для применения женщинам и детям.

Бікалутамід-Віста не следует назначать пациентам, в которых наблюдались реакции гиперчувствительности к действующему веществу или любым вспомогательным веществам, которые входят в состав препарата.

Противопоказанное одновременное применение бикалутамиду из терфенадином, астемизолом или цизапридом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование іn vitro показали, что R- бикалутамид является ингибитором CYP 3A4 и обнаруживает меньший ингибиторний эффект на активность CYP 2С9, 2С19 и 2D6. Хотя клинические исследования, в ходе которых применяли антипирин как маркер активности цитохрома Р450(CYP), не свидетельствуют о потенциальном взаимодействии из бикалутамидом, средняя концентрация мидазоламу(площадь под фармакокинетичной кривой) увеличилась до 80 % после одновременного его приложения в течение 28 дней из бикалутамидом.

Для препаратов с узким терапевтическим диапазоном такое повышение может иметь большое значение. Поэтому одновременное приложение из терфенадином, астемизолом и цизапридом является противопоказанным. Также бикалутамид следует с осторожностью применять с такими соединениями, как циклоспорини и блокаторы кальциевых каналов. Может возникнуть необходимость в уменьшении дозы этих препаратов, особенно если есть признаки усиления влияния препарата или возникают побочные эффекты в результате его приложения. При применении циклоспорина рекомендуют проводить тщательное наблюдение за его концентрацией в плазме и за клиническим состоянием пациента после начала или прекращение лечения бикалутамидом.

С осторожностью следует назначать бикалутамид при применении препаратов, которые могут подавлять окисление препарата(таких как циметидин, кетоконазол). Теоретически это может привести к повышению концентрации бикалутамиду в плазме, которая может обусловить усиление побочных эффектов препарата.

Исследование іn vitro показали, что бикалутамид может вытеснять кумариновый антикоагулянт варфарин из участков его связывания с белками. Поэтому в случае назначения бикалутамиду пациентам, которые уже получают кумариновые антикоагулянты, рекомендуют проводить тщательный мониторинг протромбинового времени.

В связи с тем, что антиандрогенная терапия может приводить к удлинению интервала QT, следует с осторожностью назначать бикалутамид одновременно с лекарственными средствами, которые способны продлить интервал QT или повлечь развитие желудочковой тахикардии типа пируэт(torsade de pointes), такими как антиаритмичные препараты класса IA(хинидин, дизопирамид) или классу III(амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и тому подобное. (см. раздел "Особенности применения").

Деть.

Исследования взаимодействия проведены только при участии взрослых.

Особенности применения

Лечение следует начинать под непосредственным надзором врача.

Бікалутамід активно метаболизуеться в печенке. Некоторые данные дают основание считать, что у пациентов с тяжелыми поражениями печенки выведения препарата замедляется, а это может привести к кумуляции бикалутамиду. Поэтому бикалутамид следует применять с осторожностью пациентам с умеренными или тяжелыми поражениями печенки.

Через возможность изменений функции печенки следует периодически проводить контроль печеночных проб. Большинство изменений наблюдаются в течение первых 6 месяцы применение бикалутамиду.

Изредка при применении бикалутамиду наблюдают тяжелые изменения со стороны печенки, сообщают даже о смертельных случаях. Если наблюдаются тяжелые изменения, лечения бикалутамидом следует прекратить.

При наличии объективных признаков прогресса заболевания и при повышенном уровне PSA(простатичного специфического антигену) следует рассмотреть возможность прекращения терапии бикалутамидом.

Показано, что бикалутамид подавляет активность цитохрома Р450(CYP 3A4), потому следует проявлять осторожность в случае одновременного его назначения с препаратами, что метаболизуються преимущественно CYP 3A4.

В редких случаях сообщалось о реакциях фотосенсибилизации у пациентов, которые принимали бикалутамид 150 мг. Пациентам следует рекомендовать избегать прямого влияния чрезмерного солнечного света или ультрафиолетового света и пользоваться солнцезащитными средствами во время приема бикалутамид 150 мг. Если реакция фоточувствительности является более стойкой та/або тяжелой, следует начать соответствующее симптоматическое лечение.

Пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, врожденной лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат.

Терапия антиандрогенами может приводить к удлинению интервала QT.

У пациентов с факторами риска или с наличием удлинения интервала QT в анамнезе, а также у пациентов, которые одновременно принимают лекарственные средства, которые могут продлевать интервал QT(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), врач должен к началу лечения бикалутамидом оценить соотношение риск/польза, учитывая потенциальный риск возникновения желудочковой тахикардии типа пируэт(torsade de pointes).

Антиандрогенная терапия может вызывать изменения в морфологии сперматозоидов. Хотя влияние бикалутамиду на морфологию сперматозоидов не оценивали и о таких изменениях у пациентов, которые получали бикалутамид, не сообщали, пациентам та/або их партнерам во время лечения и в течение 130 дней после терапии бикалутамидом следует использовать эффективные методы контрацепции.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Бікалутамід-Віста противопоказанный для применения женщинам. Применение бикалутамиду противопоказано женщинам в период беременности и кормления груддю.

Кормление груддю

Бікалутамід противопоказанный в период кормления груддю.

Фертильность

Оборотное ухудшение мужской фертильности наблюдалось в исследованиях на животных. У человека следует допускать период субфертильности или бесплодия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Бікалутамід не влияет на способность руководить автомобилем или работать со сложными механизмами. Однако следует иметь в виду, который часто может возникать сонливость и головокружение(см. раздел "Побочные реакции"). Пациенты, которые принимают этот препарат, должны соблюдать осторожность.

Способ применения и дозы

Взрослые пациенты мужского пола, включая пациентов пожилого возраста : перорально по одной таблетке 150 мг один раз на сутки.

Бікалутамід-Віста 150 мг следует принимать длилось, по крайней мере до 2 лет или к появлению признаков прогресса заболевания.

Особенные группы

Почечная недостаточность: пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не нужна.

Печеночная недостаточность: пациентам с легкой печеночной недостаточностью коррекция дозы не нужна.

У пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться повышенное накопление препарата(см. раздел "Особенности применения").

Деть. Бікалутамід противопоказанный для применения детям.

Передозировка

Нет данных относительно передозировки у людей. Специфического антидота не существует; лечение симптоматическое. Диализ может быть неэффективным, поскольку бикалутамид в значительной степени связывается с белками и не оказывается в неизмененном виде в моче. При передозировке показана общая поддерживающая терапия, включая мониторинг жизненно важных показателей.

Побочные реакции

Побочные реакции отмечены за частотой: очень частые(≥1/10), частые(≥1/100, <1/10), нечастые(≥1/1000, ≤1/100), жидкие(≥1/10 000, ≤1/1000), очень жидкие(≤1/10 000), частота неизвестна(на основе доступных данных невозможно установить частоту возникновения).

1 Изменения со стороны печенки редко являются тяжелыми и часто проходят или слабеют при продолжении лечения или после его прекращения.

2 Большинство пациентов, которые получают бикалутамид 150 мг как монотерапия, отмечают гинекомастию та/або болючисть молочных желез. В ходе исследования 5 % пациенты классифицировали эти симптомы как тяжелые. Гинекомастия может не исчезнуть самостоятельно потом отмены терапии, особенно после длительного лечения.

3 Согласно правил кодировки, которые используются в исследованиях EPC, побочная реакция "сухость кожи" была закодирована под COSTART термином "сыпь". Поэтому отдельная частота ее возникновения не может быть определена для бикалутамиду 150 мг, однако предусматривается такая же частота, как для 50 мг препарата.

4 Включена в перечень побочных реакций по получении постмаркетинговых данных. Частота была определена за частотой сообщений о случаях поражения печенки у пациентов, которые получали бикалутамид 150 мг в группе открытого лечения в исследованиях Early Prostate Cancer programme(ЕРС).

5 Включена в перечень побочных реакций по получении постмаркетинговых данных. Частота была определена за частотой сообщений о случаях интерстициальной пневмонии в период рандомизированного лечения бикалутамидом 150 мг в исследованиях EPC.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это дает возможность продолжать мониторинг баланса пользы/риска лекарственного средства. Специалистам в отрасли здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности. 5 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере; по 3 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Сінтон Хіспанія, С. Л.(Synthоn Hispaniа, S.L.).

Местонахождение

Пол. Лесс Салінес, ул. К/Кастелло, 1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания.