Нивалин

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

НИВАЛИН

(NIVALIN®)

Состав

действующее вещество: галантамин;

1 таблетка содержит 5 мг или 10 мг галантамину гидробромида;

вспомогательные вещества:

для таблеток по 5 мг: лактозы моногидрат, крахмал пшеничный, тальк, магнию стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, кальцию гидрофосфат;

для таблеток по 10 мг: лактозы моногидрат, крахмал пшеничный, тальк, магнию стеарат, целлюлоза микрокристаллическая.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: плоские таблетки круглой формы, из фаской с обеих сторон, с распределительной черточкой, диаметром 6 мм, от белого к почти белому цвету.

Таблетку можно делить на две ровных половины.

Фармакотерапевтична группа.

Средства, которые применяются при деменции. Ингибиторы холинестерази. Галантамин.

Код АТХ N06D A04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Галантамин принадлежит к третичным алкалоидам из группы парасимпатомиметикив непрямого действия. Он является селективным, конкурентным и обратным ингибитором фермента ацетилхолинэстеразы. Вызывает повышение уровня ацетилхолина в центральной нервной системе. Кроме его действия в качестве обратного ингибитора ацетилхолинэстеразы, он действует как алостеричний потенцирующий лиганд наиболее распространенных в центральной нервной системе никотиновых ацетилхолинових рецепторов субтипа альфа 4/бета 2, который прямым путем стимулирует никотиновые рецепторы. Также он повышает чувствительность постсинаптических мембран рецепторов до ацетилхолина. Галантамин проникает сквозь гематоэнцефалический барьер, облегчает проведение импульсов в ЦНС и убыстряет процессы возбуждения. Повышает активность холинергичной системы, в результате чего улучшаются когнитивные функции.

Улучшает и облегчает проведение возбуждения в нервно-мышечных синапсах и возобновляет нейромышечную проводимость в случае ее блокады недеполяризующими нервно-мышечными блокаторами. Повышает тонус гладкой мускулатуры и усиливает секрецию пищеварительных и потовых желез, вызывает миоз(сужение зрачка).

Фармакокинетика.

Резорбция: галантамин быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта после перорального приложения, при этом его биодоступность очень высока. Терапевтические плазменные концентрации достигаются на протяжении около 30 минут. Не устанавливаются статистически значимые отличия в средних значениях площади под фармакокинетичной кривой(AUC) при пероральном и парентеральном введении дозы, которая составляет 10 мг. Биодоступность галантамину складывает 80-100 % и является идентичной для пероральных жидких и твердых врачебных форм, а также при парентеральном и пероральном приложении.

Максимальная плазменная концентрация при дозе 10 мг составляет 1,2 мг/мл и достигается через 1-2 часы после его введения. Еда замедляет, но не влияет на степень резорбции галантамину. При пероральном применении галантамину вместе с едой в дозе 10 мг значительно уменьшается скорость, но не степень его всасывания.

Распределение: галантамин в низкой степени связывается с белками плазмы крови - до 18 %. Он легко проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывается в тканях мозга в концентрациях в 2-3 разы выше, чем в плазме крови. Галантамин характеризуется линейной кинетикой в терапевтических дозах. Объем распределения складывает приблизительно 175 л.

Метаболизм: до 75 % примененной дозы галантамину метаболизуеться в печенке при участии системы цитохром P450(изоферментами CYP3A4 и CYP2D6). В исследованиях in vitro установлено, что изофермент CYP2D6 участвует в получении О-дезметилгалантаміну, а CYP3A4 - в получении N- оксид-галантамину. Биотрансформация галантамину медленна и слаба за счет деметилювання до 5-6 %. У пациентов с низкой активностью ферментов("плохие метаболизатори") устанавливаются высшие уровни(до 50 %) неизмененного галантамину сравнительно с нормальной ферментной активностью("хорошие метаболизатори"). Метаболіти галантамину - епигалантамин, галантаминон и норгалантамин оказываются в плазме крови и мочи, но нет данных об их фармакологической активности.

Выведение: период полувыведения галантамину представляет около 5 часов. Центральный компартмент выводится быстрее сравнительно с периферическим. При пероральном применении галантамин выводится в неизмененном виде и в виде его метаболитив(галантаминон, епигалантамин), выводится в основном путем клубочковой фильтрации с мочой(до 74 ± 23 % за 72 часы).

Установлено, что почечный клиренс галантамину составляет приблизительно 100 мл/хв, что является близким к клиренсу инулина и соответственно креатинину. Галантамин не конъюгуеться в печенке и его выведение с желчью слабое - 0,2 ± 0,1 % на протяжении 24 часов.

Фармакокинетика галантамину имеет линейный характер в терапевтическом дозовом диапазоне. Не наблюдается кумуляции галантамину при многократном его приложении. Не установленная корреляция между плазменными концентрациями и терапевтическими, и побочными реакциями галантамину.

У пациентов с функциональной недостаточностью печенки средней степени клиренс галантамину уменьшается приблизительно на 25 %.

У пациентов с функциональной недостаточностью печенки от среднего к тяжелой степени значения AUC увеличивается до 37-67 %.

Данные исследований показывают, что у пациентов со сниженным клиренсом креатинина возможное замедление выведения галантамину. У пациентов пожилого возраста(в возрасте от 65 лет) концентрация галантамину в плазме крови приблизительно на 30-40 % выше.

Не наблюдалось отличий в фармакокинетичних параметрах галантамину между мужчинами и женщинами, а также у представителей разных рас.

Клинические характеристики

Показание

Препарат показан при лечении:

- слабо или умеренно выраженной деменции альцгеймеривского типа;

- заболеваний периферической нервной системы(полирадикулоневрит, радикулоневрит, неврит, полиневрит, полиневропатии);

- состояний, связанных с повреждениями передних рогов спинного мозга(после полиомиелита, миелита, спинальной мышечной атрофии);

- церебрального паралича(состоянию после инсульта мозга, детского церебрального паралича);

- нарушений нервово-мʼязового синапса(миастения гравис, мышечная дистрофия).

Противопоказание

- Гиперчувствительность к активному веществу галантамину гидробромида или к любому из вспомогательных веществ препарата;

- тяжелая почечная недостаточность(клиренс креатинина ниже 9 мл/хв);

- тяжелая печеночная недостаточность(степень выше 9 за шкалой Чайльд-П'ю(Child - Pugh));

- бронхиальная астма;

- хроническое обструктивное заболевание легких;

- брадикардия;

- AV- блокада;

- артериальная гипертензия;

- сердечная недостаточность / тяжелая сердечная недостаточность(ІІІ- ІV степень за NYHA);

- ишемическая болезнь сердца / стенокардия;

- эпилепсия;

- гиперкинезия;

- механическая кишечная непроходимость / обструктивные заболевания или недавно перенесены оперативные вмешательства на органах желудочно-кишечного тракта;

- механические нарушения проходности мочевыводящих путей / обструктивные заболевания или недавно перенесены оперативные вмешательства на мочевыводящих путях.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамічні взаимодействия.

Нивалин антагонизуе ингибуючу действие морфина и его аналогов на дыхательный центр.

При одновременном применении галантамину с другими холиномиметиками(такими как амбеноний, донепезил, неостигмин, пиридостигмин или пилокарпин, который применяется системно) можно наблюдать усиление их холиномиметического действия, в связи с чем их не следует применять одновременно.

Галантамин антагонизуе антихолинергичну действую М-холінолітиків(атропина и других подобных лекарственных средств), гексаметонию и других ганглиоблокаторов, недеполяризующих миорелаксантов.

При одновременном применении галантамину с лекарственными средствами, которые замедляют сердечный ритм, такими как, например, дигоксин, блокаторы беты, блокаторы кальциевых каналов и амиодарон, возможны фармакодинамични взаимодействия.

Прокаїнамід, терапевтический эффект которого частично предопределяется его антихолинергичной активностью, не следует применять одновременно с галантамином, поскольку он может уменьшить его терапевтическое действие.

Aміноглікозиди(гентамицин, амикацин) могут уменьшить терапевтическое влияние галантамину на нервно-мышечную проводимость.

Возможное усиление действия деполяризующих нервно-мышечных блокаторов(суксаметоний) при одновременном приложении из галантамином, особенно в случаях дефицита псевдохолинестерази.

Фармакокінетичні взаимодействия.

В выведении галантамину участвует огромное количество метаболических путей и почечная экскреция. Вероятность клинически значимых взаимодействий является низкой. Все же, появление значительных взаимодействий может быть клинически значимая в отдельных случаях.

При одновременном приложении с едой замедляется скорость всасывания галантамину, но отсутствующее влияние на степень его резорбции. Рекомендуется применение лекарственного средства во время еды с целью уменьшения возможных нежелательных холинергичних эффектов.

Галантамин метаболизуеться печеночными изоферментами CYP3А4 и CYP2D6. Лекарственные средства, какие метаболизуються идентичными изоферментами, могут взаимодействовать из галантамином на фармакокинетичному уровни. При клинических исследованиях врачебных взаимодействий установлено, что пароксетин(мощный ингибитор CYP2D6), кетоконазол и эритромицин(CYP3А4 ингибиторы) повышают биодоступность галантамину при одновременном приложении.

При одновременном применении галантамину с ингибиторами CYP2D6(хинидин, пароксетин, флуоксетин) или ингибиторами CYP3А4(кетоконазол, зидовудин, ритонавир, эритромицин) могут влиять на метаболизм галантамину и вызывать повышение его концентрации в плазме крови и соответственно его биодоступности. В этих случаях существует повышенный риск возникновения побочных реакций, в связи с чем рекомендуется снижение пидтримуючеи дозы галантамину.

Циметидин может увеличить биодоступность галантамину.

Галантамин не влияет на фармакокинетику варфарину.

Особенности применения

Сердечные нарушения.

В результате фармакологического действия парасимпатомиметики могут повлечь ваготоническое действие на сердечный ритм(брадикардия, АV- блокада). Поэтому необходимо с осторожностью назначать галантамин пациентам с синдромом слабости синусового узла или другими наджелудочковыми нарушениями сердечно-сосудистой проводимости; пациентам, которые одновременно применяют препараты, которые значительно замедляют сердечный ритм, такие как дигоксин или блокаторы беты, или пациентам с некорректируемым электролитным балансом(гипер- или гипокалиемия). Следовательно, нужна особенная осторожность, когда галантамин применяется у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, как например, непосредственно в период после инфаркта миокарда, опять выявленное мерцание передсердь, блокада сердца второй или более высокой степени, нестабильная стенокардия или застойная сердечная недостаточность, особенно у группы III - IV за NYHA. У таких пациентов необходимо чаще контролировать частоту пульса.

При лечении препаратом Нивалин существует риск появления синкопе, в связи с чем, необходимо чаще контролировать артериальное давление, особенно при приеме препарата в высших дозах(40 мг суточная доза). С целью предотвращения подобных побочных реакций, необходимо внимательно подбирать дозу препарата в начале лечения.

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта.

В результате своего холиномиметического действия галантамин может усилить желудочную секрецию и повлечь косвенные действия со стороны желудочно-кишечного тракта. С осторожностью следует назначать лекарственное средство пациентам с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, при повышенном риске развития эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта. Высший риск существует у пациентов с анамнестическими данными о язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в ходе реабилитационного периода после операции желудка и у пациентов, которые одновременно применяют нестероидные противовоспалительные лекарственные средства. При проведении лечения галантамином у этих пациентов следует наблюдать за появлением симптомов активного или скрытого желудочно-кишечного кровотечения.

Применение галантамину не рекомендуется у пациентов с обструкцией желудочно-кишечного тракта или которые возобновляются после операции на желудочно-кишечном тракте.

Нарушение со стороны нервной системы.

Парасимпатоміметики имеют известное свойство вызывать судороги. Повышенная судорожная активность наблюдается у пациентов с болезнью Альцгеймера. В отдельных случаях парасимпатомиметики могут повысить холинергичний тонус и повлечь ухудшение симптомов паркинсонизма.

Респираторные, декабре и медиастинальные нарушения.

Галантамин следует с осторожностью применять пациентам с хронической обструктивной болезнью легких или активными инфекциями легких(например, пневмония).

Нарушение со стороны почек и мочевыводящих путей.

Не рекомендуется применение галантамину пациентам с затрудненным мочеиспусканием или потом недавно перенесенной операции из резекции предстательной железы или мочевого пузыря.

Хирургические и медицинские процедуры.

Холіноміметики могут потенцировать эффект нервово-мʼязових блокаторов сукцинилхолинового типа в ходе анестезии.

При лечении ингибиторами холинестерази, в том числе галантамином, в отдельных случаях можно наблюдать уменьшение массы тела. В таких случаях необходимо контролировать вес пациентов.

Галантамин следует применять с осторожностью и в низших дозах у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени, в зависимости от значения клиренса креатинина.

Лекарственное средство содержит в качестве вспомогательного вещества пшеничный крахмал. Он может содержать лишь следы глютена, потому считается безопасным для лиц из глютеновой ентеропатиею(целиакиею).

Пациентам с аллергией на пшеницу(что отличается от целиакии) нельзя применять это лекарственное средство.

Препарат содержит в качестве вспомогательного вещества лактозу и может представлять угрозу для пациентов с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, с дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией - пациентам не следует применять это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления груддю

Нет клинических данных о безопасности галантамину у беременных, потому не рекомендуется применение препарата в период беременности.

Нет данных о проникновении галантамину в грудное молоко. Не проводились клинические исследования у женщин, которые кормят груддю, потому не рекомендуется применение препарата в этот период.

Экспериментальные исследования на животных не показывают прямого или непрямого вредного действия на беременность, эмбрионное/фетальний развитие, роды или постнатальное развитие.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Нивалин проявляет влияние от слабого к средней степени выраженности на способность руководить автотранспортным средством и работать с механизмами, которые нуждаются быстрых психических и физических реакций. Может повлечь нарушение зрения, головокружения, сонливость, особенно в начале лечения, потому Нивалин следует назначать с осторожностью пациентам после тщательной оценки возможного риска. В этих случаях рекомендуется прекратить управление автотранспортным средством и работать с механизмами к устранению симптомов.

Способ применения и дозы

Нивалин таблетки применять внутренне во время еды. В ходе лечения необходимо обеспечить употребление достаточного количества жидкости.

Дозирование и длительность лечения галантамином зависят от характера и течения заболевания и индивидуальной чувствительности пациента к лечению.

Нарушение со стороны периферической и центральной нервной системы; нарушение нервно-мышечного синапса.

Взрослые.

Обычная доза составляет 10-40 мг, распределенная на 2-4 приемы.

Деть.

Рекомендованная суточная доза для детей складывает:

- от 6 до 8 лет - 5-10 мг на сутки;

- от 9 до 11 лет - 5-15 мг на сутки;

- от 12 до 15 лет - 5-25 мг на сутки.

Болезнь Альцгеймера.

Нивалин таблетки следует принимать два раза на день, преимущественно во время утреннего и вечернего приема еды.

Начальная доза. Рекомендованная начальная доза составляет 5 мг 2 разы на сутки в течение 4-х недель.

Підтримуюча доза. После проведения 4-недельного курса лечения дозу можно увеличить к достижению пидтримуючеи дозы по 20 мг на сутки, разделенные на 2 приемы(по 10 мг 2 разы на сутки). Дозу увеличивать в зависимости от клинической картины и индивидуальной реакции пациента.

Длительность лечения.

Длительность курса лечения варьирует в широких пределах - от нескольких недель до несколько лет и зависит от характера и течения заболевания и индивидуальной переносимости пациента. При появлении побочных реакций необходимое уменьшение дозы или прекращение лечения на 2-3 дни, после чего продолжать лечение низшими дозами. Если прекратить лечение на более длительное время, повторное применение препарата Нивалин следует начать с самой низкой дозы, постепенно достигая оптимальной поддерживающей дозы.

Пациенты с нарушением функций печенки.

У пациентов со средне выраженными нарушениями функций печенки(степень 7-9 за шкалой Чайльд-П'ю(Child - Pugh)) возможное увеличение плазменных концентраций галантамину, потому рекомендуется уменьшение суточной дозы до 15 мг.

Применение галантамину у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью(степень за шкалой Чайльд-П'ю(Child - Pugh) > 9) противопоказано. Не нуждается регуляция дозы у пациентов с легким нарушением функций печенки.

Пациенты с нарушением функций почек.

Галантамин и его метаболити выделяются через почки.

У пациентов с клиренсом креатинина больше 9 мл/хв дозу препарата Нивалин корректировать не нужно. У пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности доза не должна превышать 15 мг на сутки.

У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности(клиренс креатинина ниже 10 мл/хв) применения препарата Нивалин противопоказано.

Сопутствующая терапия.

Если пациент получает сильные ингибиторы коферментов CYP2D6 или CYP3A4, то может возникнуть необходимость снизить дозу препарата Нивалин(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Деть

Препарат не применять для лечения детей в возрасте до 6 лет.

Передозировка

Симптомы: симптомы передозировки галантамину подобные симптомам передозировки других парасимпатомиметикив. Эти эффекты обычно касаются ЦНС, парасимпатической нервной системы и нейромышечных связей. Кроме мышечной слабости или фасцикуляции, возможное развитие некоторых или всех признаков холинергичного криза : выраженная тошнота, блюет, спастические боли в области живота, диарея, слюноотделение, слезотечение, повышенная потливость, брадикардия, гипотензия, коллапс, бронхоспазм, а в более тяжелых случаях - судороги и запятая. Выраженная мышечная слабость вместе с трахеальной гиперсекрецией и бронхоспазмом могут привести к острому респираторному дистрес-синдрому.

Имеющиеся постмаркетинговые сообщения о torsade de pointes, удлинение интервала QT, брадикардии, желудочковые тахикардии и короткие потери сознания при неумышленной передозировке галантамином.

Лечение: лечение является симптоматическим. При передозировке препаратом при применении внутренне, если пациент находится при сознании, проводить промывание желудка. Контролировать сердечный ритм и артериальное давление пациента.

Как антидот можно использовать атропин в дозе 0,5-1 мг внутривенно, дозу можно повторить в зависимости от клинического состояния.

Побочные реакции

Самые частые побочные реакции галантамину связаны с его фармакодинамикой и могут быть выражены в основном в виде никотиновых или реже мускаринових эффектов, характерных для фармакологического класса.

Частота побочных реакций упорядочена таким образом: очень частые(≥1/10), частые(≥1/100 дo <1/10), нечастые(≥1/1,000 дo <1/100), редкие(≥1/10,000 дo <1/1,000), очень жидкие(<1/10,000), с неизвестной частотой(на основании существующих данных невозможно сделать оценку).

Со стороны сердца:

Частые: брадикардия.

Нечастые: желудочку и наджелудочковые экстрасистолы, AV- блокада I степени, синусовая брадикардия, пальпитация, стенокардия, ортостатический коллапс, сердечная недостаточность, отеки, трепетания или мерцания передсердь, удлинения интервала QT, ишемия или инфаркт миокарда.

Сосудистые нарушения:

Частые: артериальная гипертензия.

Нечастые: артериальная гипотензия, приливы, динамические нарушения мозгового кровообращения, инсульт.

Со стороны нервной системы:

Частые: головокружение, сомнолентнисть, синкопе, тремор, головная боль, летаргия.

Нечастые: парестезия, дисгевзия, гиперсомния, судороги, бессонница, возбуждение, апраксия, афазия, апатия, повышенное либидо, делирий.

Психические нарушения:

Частые: галлюцинации, депрессия.

Нечастые: зрению и слуховые галлюцинации, параноидальные реакции, агрессия.

Со стороны органов зрения :

Нечастые: затуманенное зрение, спазм аккомодации.

Со стороны органов слуха и лабиринта :

Нечастые: шум в ушах.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень частые: тошнота, блюет.

Частые: боль в животе, боль в верхней части живота, диарея, диспепсия, желудочный дискомфорт, кишечный дискомфорт.

Нечастые: ощущение тошноты, вздутия живота, гастрит, дисфагия, сухость в рту, усиленное слюноотделение, дивертикулит, энтерит, дуоденит, перфорация слизистой оболочки пищевода, кровотечения из верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта.

Со стороны дыхательной системы: тахипное, бронхоспазм, увеличение назальной и бронхиальной секреции, носовое кровотечение.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей :

Редкие: гепатит.

Со стороны сечевидильной системы:

недержание мочи, гематурия, частое мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей, задержка мочи, мочекаменная болезнь, почечная колика.

Со стороны обмена веществ и питания :

Частые: снижение аппетита, анорексия.

Нечастые: дегидратация, увеличение уровня щелочной фосфатазы.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки :

Частые: гипергидроз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани :

Частые: мышечные спазмы.

Нечастые: мышечная слабость.

Со стороны иммунной системы:

Нечастые: гиперчувствительность, зуд, высыпание, крапивница, ринит, в одиночных случаях могут наблюдаться острые реакции, включая анафилаксию с потерей сознания.

Со стороны системы крови и лимфатической системы :

тромбоцитопения, пурпура, анемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения :

Частые: астения, утомляемость, слабость.

Лабораторные и инструментальные данные:

Частые: снижение массы тела.

Нечастые: повышение уровня ферментов печенки, гипокалиемия, гипогликемия.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций :

Частые: падение.

Срок пригодности. 5 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Таблетки по 5 мг: по 10 или 20 таблетки в блистере из ПВХ пленки/алюминиевой фольги. По 1 блистеру в картонной пачке.

Таблетки по 10 мг: по 10 таблетки в блистере из ПВХ пленки/алюминиевой фольги. По 1 или 2 блистеры в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

АО "Софарма".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

ул. Ілієнське шоссе, 16, Софія, 1220, Болгария.