Невірапін

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

НЕВІРАПІН

(NEVIRAPINE)

Склад

діюча речовина: невірапін;

1 таблетка містить невірапіну 200 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), повідон К-30, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки білого або майже білого кольору двояковипуклі, овальної форми, на одній стороні таблетки риска, на другій стороні риска, відбиток «С» по одну сторону риски та відбиток «35» по другу сторону від риски.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Невірапін.

Код АТХ J05А G01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Невірапін (NVP) - ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази (NNRTI) ВІЛ-1. Невірапін зв'язується безпосередньо зі зворотною транскриптазою і блокує РНК-залежну та ДНК-залежну активність ДНК-полімерази, викликаючи руйнування каталітичної ділянки ферменту. Дія невірапіну не конкурує ні з матричними, ні з нуклеозидними трифосфатами. Невірапін не є інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ-2 чи еукаріотної ДНК-полімерази (таких як ДНК-полімерази людини типу α, β, γ або δ).

У клінічних дослідженнях невірапін асоціювався з підвищенням рівня холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) та загальним покращанням співвідношення рівня загального холестерину до холестерину ЛПВЩ; вважається, що у загальній популяції це асоціюється з меншим ризиком серцево-судинних явищ. Однак у разі відсутності спеціальних досліджень з невірапіном щодо зміни ризику серцево-судинних явищ у ВІЛ-інфікованих пацієнтів клінічний вплив цих спостережень залишається невідомим. При виборі антиретровірусних препаратів насамперед необхідно враховувати їх противірусну ефективність.

Противірусна активність невірапіну in vitro була виміряна в різноманітних лініях клітин, включаючи мононуклеарні клітини периферичної крові, макрофаги, похідні моноцитів та лімфобластоїдні клітинні лінії. У недавніх дослідженнях із використанням лімфоцитів крові спинного мозку людини та 293 клітин нирки людського ембріона EC50 значення (концентрація 50 % пригнічення) мали діапазон 14-302 нМ щодо лабораторних та клінічних ізолятів ВІЛ-1.

Невірапін пригнічував противірусну активність in vitro проти ізолятів групи M ВІЛ-1 з монофілетичних груп A, B, C, D, F, G і H та циркулюючих рекомбінантних форм (CRF), (середнє EC50 значення - 63 нM). Невірапін не мав противірусної активності in vitro проти ізолятів із групи O ВІЛ-1 та ВІЛ-2.

Невірапін у комбінації з ефавірензом чинив сильну антагоністичну дію проти ВІЛ-1 in vitro та доповнював антагоністичну дію ритонавіру, інгібітора протеази або енфувіртиду, інгібітора фузії. Невірапін мав додаткову синергічну проти ВІЛ-1 активність у комбінації з інгібіторами протеази: ампренавіром, атазанавіром, індинавіром, лопінавіром, нелфінавіром, саквінавіром і типранавіром та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (NRТІ): абакавіром, диданозином, емтрицитабіном, ламівудином, ставудином, тенофовіром та зидовудином. Проти ВІЛ-1 активності невірапіну протидіяв анти-HBV (вірус гепатиту В) препарат адефовір та анти-HCV (вірус гепатиту С) препарат рибавірин in vitro.

При виборі нових антиретровірусних препаратів, для призначення їх у комбінації з невірапіном слід враховувати вірогідність перехресної резистентності. При припиненні курсу лікування антиретровірусними препаратами, до яких входить невірапін, слід брати до уваги довгу тривалість напівжиття невірапіну. При одночасному припиненні прийому антиретровірусних препаратів, тривалість напівжиття яких коротша, ніж у невірапіну, низькі концентрації невірапіну у плазмі крові можуть утримуватися протягом тижня або більше і, як наслідок, може розвинутися резистентність.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика у дорослих.

Невірапін легко всмоктується (> 90 %) після перорального прийому у здорових дорослих добровольців та дорослих інфікованих ВІЛ-1. Абсолютна біодоступність у здорових дорослих добровольців після прийому разової дози становила 93 % (середнє значення) для таблетки 50 мг. Пікова концентрація невірапіну у плазмі крові - 2 мкг/мл (7,5 мкМ) - досягається через 4 години після прийому разової дози 200 мг. Після багаторазового прийому пікова концентрація невірапіну у межах дози від 200 до 400 мг/добу збільшується лінійно. Постійна концентрація невірапіну - 4,5 мкг/мл (17 мкМ) - досягається після прийому 400 мг/добу.

Їжа, антацидні лікарські засоби або лікарські засоби на основі лужного буфера (наприклад диданозин) на всмоктування невірапіну не впливають.

Невірапін легко проникає крізь плаценту і в грудне молоко. Невірапін приблизно на 60 % зв'язується з білками плазми крові у діапазоні плазмової концентрації від 1 до 10 мкг/мл. Концентрація невірапіну у спинномозковій рідині становила 45 % від його концентрації у плазмі крові. Це відношення приблизно дорівнює частці, що не зв'язується з білками плазми крові. Невірапін біотрансформується через окиснювальний метаболізм за участю цитохрому P450 до кількох гідроксильних метаболітів. Дослідження іn vitro мікросом печінки людини дають підстави припускати, що окиснювальний метаболізм невірапіну опосередковується ізоферментами цитохрому P450 з ряду CYP3A, хоча інші ізоферменти можуть відігравати вторинну роль. Препарат виводиться переважно із сечею (81,3 %), а незначна частина - з фекаліями (10,1 %). Понад 80 % препарату в сечі становлять глюкоронідні сполуки гідроксильних метаболітів. Лише < 3 % загальної дози виводиться у незміненому стані.

Невірапін є індуктором метаболічних ферментів цитохрому P450 печінки. При продовженні лікування у дозі 200-400 мг/добу протягом 2-4 тижнів фармакокінетика характеризується приблизно 1,5-2-разовим збільшенням видимого кліренсу невірапіну порівняно з одноразовим прийомом. Аутоіндукція також призводить до відповідного скорочення періоду напівжиття невірапіну у плазмі крові від приблизно 45 годин при разовій дозі до приблизно 25-30 годин після багаторазових доз 200-400 мг/добу.

Пацієнти-жінки показали на 13,8 % менший кліренс невірапіну, ніж чоловіки. Ця різниця не вважалася клінічно важливою. Оскільки ні маса тіла, ні індекс маси тіла (BMI) не мали впливу на кліренс невірапіну, вплив статі не можна пояснити розміром тіла.

Фармакокінетика невірапіну у ВІЛ-1-інфікованих дорослих не змінюється залежно від віку (у межах 18-68 років) або раси.

Ниркова дисфункція. Ниркова недостатність (незначна, помірна і тяжка) не призводить до будь-яких достовірних змін у фармакокінетиці невірапіну. Однак в осіб із термінальною стадією ниркової недостатності, що вимагає діалізу, протягом тижневого періоду експозиції спостерігалося скорочення площі під фармакокінетичною кривою (AUC) невірапіну на 43,5 % та накопичення у плазмі крові метаболітів гідроксиневірапіну. Отже, для компенсації впливу діалізу на кліренс невірапіну можна було б посилити терапію невірапіном додатковою його дозою 200 мг після кожного сеансу діалізу. В інших випадках пацієнти з кліренсом креатиніну ≥ 20 мл/хв не потребують корекції дози невірапіну.

Порушення функції печінки. Не була змінена фармакокінетична диспозиція багаторазового дозування невірапіну та п'яти окиснених метаболітів.

Однак приблизно 15 % пацієнтів із фіброзом печінки мали найменші концентрації невірапіну - понад 9000 нг/мл (що вдвічі перевищує середню найменшу концентрацію). Пацієнтів із порушенням функції печінки слід ретельно перевіряти щодо проявів токсичності препарату.

У фармакокінетичному дослідженні одноразової дози невірапіну 200 мг за участю ВІЛ-негативних пацієнтів з легким та помірним порушенням функції печінки (Чайлд- П'ю, клас A, n=3D6; Чайлд-П'ю, клас B, n=3D4) спостерігалося значне збільшення AUC невірапіну в одного пацієнта з порушенням функції печінки (за Чайлдом-П'ю, клас B) з асцитом, що вказуює на те, що пацієнти з погіршенням функції печінки та асцитом можуть мати ризик накопичення невірапіну в системному кровообігу.

Оскільки невірапін індукує власний метаболізм при багаторазовому дозуванні, то це дослідження однократної дози може не відображати впливу порушення функції печінки на фармакокінетику багаторазового дозування.

Фармакокінетика у дітей.

При прийомі 4-7 мг/кг та 150 мг/м2 невірапіну відзначається добра переносимість та ефективність у лікуванні дітей, які ніколи не приймали антиретровірусні препарати. Обидва режими дозування ефективні щодо зменшення вірусного навантаження. Фармакокінетичні дані у 33 пацієнтів (віковий діапазон 0,77-13,7 року) у групі інтенсивного взяття зразків продемонстрували, що після перорального прийому кліренс невірапіну збільшувався зі зростанням віку відповідно збільшення площі поверхні тіла. Дозування невірапіну 150 мг/м2 двічі на добу (ВІD) (після двотижневого застосування при 150 мг/м2 один раз на добу (QD)) спричинило геометрично середні чи середні найменші концентрації невірапіну 4-6 мкг/мл (у дорослих). Крім того, найменші концентрації невірапіну, які спостерігалися, були аналогічними для двох методів.

Об'єднаний аналіз п'яти протоколів групи педіатричних клінічних досліджень зі СНІДу (PACTG), в яких порівнювали 245, 356, 366, 377 та 403 пацієнтів, дав змогу провести оцінку дітей віком до 3 місяців (n=3D17), залучених до цих досліджень PACTG.

Клінічні характеристики

Показання

У комбінації з іншими антиретровірусними препаратами для лікування дорослих та дітей будь-якого віку, інфікованих вірусом імунодефіциту людини типу 1 (ВІЛ-1).

Накопичений великий досвід застосування невірапіну з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (NRTI). При виборі нових антиретровірусних препаратів для застосування їх у комбінації з невірапіном слід враховувати вірогідність перехресної резистентності.

Протипоказання

- Підвищена чутливість до діючої та допоміжних речовин прпарату.

- Тяжка дисфункція печінки (клас С за класифікацією Чайлда-П'ю,) або проведення попереднього лікування з метою нормалізації рівня АСТ або АЛТ, що більш ніж у 5 разів реревищує верхню межу норми (ВМН).

- Одночасне застосування з невірапіном препаратів, що містять звіробій (hypericum perforatum), через ризик зниження концентрації невірапіну у плазмі крові та зниження його ефективності.

Протипоказане повторне призначення невірапіну після його відміни через:

- підвищення рівня АСТ або АЛТ у 5 разів, що супроводжується відхиленням функції печінки;

- тяжку форму висипань;

- висипання, що супроводжувалися симптомами, які свідчать про генералізацію процесу або гіперчутливість;

- клінічні прояви гепатиту, спричиненого невірапіном.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Доведено, що невірапін є індуктором метаболічних ферментів цитохрому печінки P450 (CYP3A, CYP2B) і може спричиняти зниження плазмової концентрації інших супутньо призначених препаратів, які значною мірою метаболізуються CYP3A чи CYP2B (див. розділ «Фармакокінетика»). Отже, може виникнути потреба в корекції дози.

На абсорбцію невірапіну не впливає вживання їжі, прийом антацидних препаратів чи лікарських засобів, до складу яких входить лужний буферний препарат.

Більша частина інформації про взаємодію зазначена у таблиці у відсотковій зміні (геометрично середня) з інтервалом 90 % прогнозування (90 % PI).

Інша інформація: утворення невірапінгідроксильних метаболітів не порушується через присутність дапсону, рифабутину, рифампіну і триметоприму/сульфаметоксазолу. Кетоконазол та еритроміцин достовірно інгібують утворення невірапінгідроксильних метаболітів.

Особливості застосування

Невірапін слід застосовувати щонайменше з двома іншими антиретровірусними препаратами (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Невірапін не слід застосовувати як єдиний антиретровірусний препарат, тому що монотерапія будь-яким антиретровірусним препаратом може призвести до розвитку резистентності до вірусу.

Перші 18 тижнів терапії невірапіном - критичний період, протягом якого пацієнтів слід ретельно контролювати щодо тяжких і загрозливих для життя шкірних реакцій (у тому числі синдрому Стівенса-Джонсона і токсичного епідермального некролізу), а також щодо розвитку серйозного та загрозливого для життя гепатиту або печінкової недостатності. Ризик розвитку реакції з боку печінки та шкірних реакцій максимальний у перші 6 тижнів терапії. Інтенсивний клінічний і лабораторний моніторинг, включаючи моніторинг функції печінки, необхідний на початку терапії та протягом перших 6 тижнів лікування. Однак ризик печінкових реакцій може зберігатися і в подальшому, тому моніторинг повинен тривати надалі через певні проміжки часу. Більш високий рівень CD4 на початку терапії у жінок підвищує ризик розвитку побічних реакцій з боку печінки. Якщо користь від лікування не перевищує ризик, лікування невірапіном не слід починати у жінок з рівнем лімфоцитів CD4 понад 250 клітин/мм3 або у чоловіків з рівнем лімфоцитів CD4 понад 400 клітин/мм3.

Пацієнти з ознаками розвитку гепатиту, тяжких шкірних реакцій або реакцій гіперчутливості повинні припинити лікування невірапіном і негайно звернутися за медичною допомогою. Невірапін не можна застосовувати вдруге, якщо при первісному лікуванні були тяжкі печінкові реакції, шкірні реакції або визначена гіперчутливість (див. розділ «Протипоказання»). У деяких випадках реакції з боку печінки прогресували, незважаючи на припинення лікування.

Не слід поновлювати прийом невірапіну після прояву тяжких печінкових, шкірних реакцій або реакцій гіперчутливості. Дозу слід підбирати дуже ретельно, особливо протягом 14-денного початкового періоду (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Шкірні реакції.

У пацієнтів, які отримували препарат, спостерігалися тяжкі та загрозливі для життя шкірні реакції, які можуть бути летальними. Такі реакції зазвичай виникають протягом перших 6 тижнів.

До них належать синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, реакції гіперчутливості, що характеризуються висипаннями із системними симптомами, а також вісцеральні ураження. Інтенсивний моніторинг потрібно проводити протягом перших 18 тижнів лікування. У разі виникнення навіть поодиноких висипань слід ретельно спостерігати за станом пацієнта. Застосування препарату потрібно припинити та більше не поновлювати, якщо у пацієнта спостерігаються сильні висипання або висипання, які супроводжуються системними симптомами (такими як гарячка, пухирі, ураження слизової оболонки порожнини рота, кон'юнктивіт, набряк обличчя, біль у м'язах або суглобах, загальний дискомфорт), включаючи синдром Стівенса-Джонсона або токсичний епідермальний некроліз.

При прийомі невірапіну у дозі, вищій за рекомендовану, може збільшитися частота і серйозність шкірних реакцій, таких як синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.

У рідкісних випадках спостерігався рабдоміоліз у пацієнтів, у яких були реакції з боку шкіри та/або печінки, пов'язані із застосуванням невірапіну. Супутній прийом преднізону не призводить до зменшення частоти появи висипань, пов'язаних із невірапіном, і може спричинити збільшення висипань протягом перших 6 тижнів терапії Невірапіном.

До факторів ризику розвитку шкірних реакцій належить недотримання встановленого режиму прийому дози 200 мг 1 раз на добу протягом початкового періоду.

Затримка між появою початкових симптомів і наданням медичної допомоги може збільшити ризик серйозніших наслідків шкірних реакцій.

При ВІЛ-терапії жінки мають більший ризик появи висипань, ніж чоловіки, незалежно від того, чи отримують вони терапію, до складу якої входить невірапін.

Пацієнтам слід повідомити, що найчастішим проявом токсичності невірапіну є висипання.

Необхідний початковий період тепарії, оскільки було встановлено, що це зменшує частоту висипань (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Більшість випадків висипання, пов'язаного з невірапіном, виникає протягом перших 6 тижнів терапії, тому слід забезпечити пильний нагляд за станом пацієнта щодо появи висипань протягом цього періоду. Пацієнтів слід поінформувати, що у разі появи висипань протягом початкового періоду дозу не слід підвищувати, поки висипання не зникнуть. Режим дозування 200 мг 1 раз на добу триває не довше 28 днів, після чого слід перейти на альтернативний режим.

Якщо у пацієнта спостерігаються серйозний висип або висипання, що супроводжується такими симптомами, як гарячка, здуття, ураження порожнини рота, кон'юнктивіт, набряк обличчя, біль у м'язах або суглобах, загальне нездужання, слід негайно припинити прийом невірапіну та звернутися до лікаря. Застосування невірапіну слід повністю припинити та більше не поновлювати.

Якщо у пацієнта є підозра на асоційовані з застосуванням невірапіну висипання, необхідно перевірити функцію печінки. У разі підвищення рівнів АСТ або АЛТ > 5 ВМН застосування невірапіну слід припинити.

Застосування невірапіну слід припинити, якщо у пацієнта виникають реакції гіперчутливості, що характеризуються висипаннями із системними симптомами, такими як гарячка, біль у суглобах, біль у м'язах і лімфаденопатія, а також вісцеральні ураження, такі як гепатит, еозинофілія, гранулоцитопенія і дисфункція нирок, або інші ознаки вісцеральних уражень (див. розділ «Побічні реакції»).

Реакції з боку печінки.

У пацієнтів, які отримували невірапін, спостерігалася тяжка і загрозлива для життя гепатотоксичність, включаючи летальний фульмінантний гепатит. Ризик розвитку печінкових реакцій є найбільшим протягом перших 6 тижнів терапії (критичними є 18 тижнів). Протягом усього періоду лікування слід продовжувати здійснювати контроль з частими інтервалами. Пацієнтів слід повідомити про те, що печінкові реакції є головними проявами токсичності невірапіну. Пацієнтам із симптомами гепатиту слід відмінити препарат і негайно звернутися по медичну допомогу з обов'язковим проведенням лабораторного обстеження печінки. У рідкісних випадках спостерігався рабдоміоліз у пацієнтів, у яких були реакції з боку шкіри та/або печінки, пов'язані із застосуванням невірапіну. Повідомлялося про серйозну гепатотоксичність, включаючи печінкову недостатність, що потребує трансплантації, в осіб, неінфікованих ВІЛ, які отримували багаторазові дози невірапіну для профілактики після контакту з ВІЛ, що є незатвердженим показанням. Невірапін не можна застосовувати за незатвердженими показаннями.

Підвищені рівні АСТ і АЛТ > 2,5 ВМН та/або супутнє інфікування гепатитом B і/або C на початку антиретровірусної терапії пов'язані з підвищеним ризиком розвитку печінкових побічних реакцій під час антиретровірусної терапії в цілому, включаючи схеми лікування, з невірапіном.

Жінки і пацієнти зі збільшеною кількістю CD4 належать до групи підвищеного ризику розвитку печінкових реакцій.

У жінок ризик розвитку реакцій з боку печінки з появою висипань у 3 рази більша (5,8 % порівняно з 2,2 %), а пацієнти з підвищеним показником CD4 на початку прийому препарату мають більший ризик розвитку реакцій з боку печінки, пов'язаних з невірапіном. Згідно з ретроспективним оглядом, жінки з показником CD4 > 250 клітин/мм3 мають у 12 разів більший ризик побічних реакцій з боку печінки порівняно з жінками, в яких показник CD4 < 250 клітин/мм3 (11,0 % порівняно з 0,9 %). Підвищений ризик спостерігався у чоловіків з показником CD4 > 400 клітин/мм3 (6,3 % порівняно з 1,2 % у чоловіків з показником CD4 < 400 клітин/мм3).

Перші 18 тижнів терапії невірапіном - критичний період, протягом якого пацієнтів слід ретельно контролювати щодо розвитку серйозного та загрозливого для життя гепатиту або печінкової недостатності. У разі виникнення підозри необхідно негайно припинити прийом невірапіну та звернутися до лікаря.

Контроль стану печінки.

Під час застосування невірапіну зафіксовано відхилення показників функції печінки, у деяких випадках - у перші тижні терапії. Часто повідомлялося про безсимптомне підвищення рівня ферментів печінки, що не є обов'язковим протипоказанням для застосування Невірапіну. Безсимптомне підвищення рівня гамма-глютамілтрансферази не є протипоказанням для продовження терапії. Рекомендується проводити аналізи показників функції печінки з інтервалом 2 тижні протягом перших двох місяців терапії, в подальшому - один раз на три місяці. Лікарям і пацієнтам необхідно пильно стежити за появою будь-яких продромальних проявів або даних аналізів, що свідчать про гепатит, таких як анорексія, нудота, жовтяниця, білірубінурія, ахолічний кал або збільшення болючості печінки. Пацієнтів слід застерегти, що у разі виявлення цих ознак слід звернутися по медичну допомогу. Якщо АСТ або АЛТ становить > 2,5 ВМН до або під час лікування, аналіз функції печінки слід проводити частіше, протягом регулярних клінічних візитів. Невірапін протипоказано призначати пацієнтам, у яких АСТ або АЛТ до лікування становить > 5 ВМН (див. розділ «Протипоказання»).

Якщо АСТ або АЛТ збільшується до рівня > 5 ВМН протягом лікування, застосування невірапіну слід негайно припинити. Якщо АСТ або АЛТ повернулися до своїх початкових рівнів і у пацієнта немає жодних клінічних ознак гепатиту або загальних симптомів і якщо результати аналізів не свідчать про будь-які порушення функцій органів, можна поновити прийом невірапіну, зважаючи на клінічні потреби і оцінку або з огляду на окремий випадок. Прийом Невірапіну слід поновити з посиленим клінічним і лабораторним контролем, починаючи з дози 200 мг/добу протягом 14 днів, після чого перейти на прийом 400 мг/добу. У разі повторного виникнення відхилень у функції печінки застосування невірапіну слід припинити зовсім. У разі виникнення клінічного гепатиту, який характеризується анорексією, нудотою, блюванням, жовтяницею і такими результатами лабораторних аналізів (як помірні або значні відхилення в показниках функції печінки (за винятком гамаглютамілтрансферази), застосування невірапіну слід припинити. Невірапін не слід повторно призначати пацієнтам, яким довелося припинити його прийом у зв'язку з розвитком внаслідок прийому невірапіну клінічного гепатиту.

Захворювання печінки.

Безпека і ефективність невірапіну доведена при лікуванні пацієнтів із захворюваннями печінки. Невірапін протипоказаний для лікування пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда-П'ю (див. розділ «Протипоказання»)). Результати спостережень свідчать про те, що слід проявляти обережність при призначенні невірапіну пацієнтам із помірним порушенням функції печінки (клас В за класифікацією Чайлда-П'ю). У пацієнтів із хронічним гепатитом В або С під час комбінованої антиретровірусної терапії спостерігається підвищений ризик тяжких і потенційно летальних побічних реакцій. У разі одночасної терапії гепатиту В або С необхідно визначитися щодо можливих лікарських взаємодій.

У хворих із порушеннями функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, ризик подальшого порушення функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії є істотним. Якщо є докази подальшого погіршення функції печінки у таких пацієнтів, необхідно розглянути можливість переривання або повної відміни терапії невірапіном.

Інші застереження.

Профілактика після контакту з вірусом.

Про серйозні випадки гепатотоксичності, включаючи печінкову недостатність, що вимагали трансплантації, повідомлялося у осіб, інфікованих ВІЛ, які отримували мультидози Невірапіну, для профілактики після контакту з вірусом.

У пацієнтів, які отримують Невірапін або будь-яку іншу антиретровірусну терапію, можуть і далі розвиватися умовно-патогенні інфекції та інші ускладнення інфікування ВІЛ, тому їм слід залишатися під пильним клінічним наглядом лікарів, які мають досвід лікування пацієнтів із ВІЛ-захворюваннями. Терапія Невірапіном не зменшує ризику горизонтальної передачі ВІЛ-1 іншим особам. Жінкам, які приймають Невірапін, не слід застосовувати гормональні методи контрацепції (наприклад Депо-медроксипрогестерону ацетат), оскільки невірапін може знизити плазмову концентрацію цих лікарських засобів. Тому, щоб знизити ризик передачі ВІЛ-інфекції, рекомендується застосовувати бар'єрні методи контрацепції.

Маса тіла та метаболічні показники.

Збільшення маси тіла і рівнів ліпідів та глюкози крові може спостерігатися під час антиретровірусної терапії. Такі зміни можуть бути пов'язані безпосередньо із хворобою або способом життя. Зниження рівня ліпідів може бути пов'язане з терапією, тоді як, немає ніяких переконливих доказів, що підтверджують зв'язок збільшення маси тіла з будь-яким конкретним лікуванням. Для того щоб контролювати рівень ліпідів у крові та рівень глюкози, необхідно проводити відповідні дії згідно з встановленими правилами лікування ВІЛ-інфекції. Ліпідні порушення слід корегувати відповідними клінічними заходами.

Остеонекроз.

Хоча етіологія остеонекрозу вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу зафіксовано головним чином у пацієнтів із запущеною хворобою та/або при довготривалому застосуванні комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнтів слід попередити про необхідність звертатися за медичною допомогою у разі появи болю, ригідності суглобів або рухових порушень.

Синдром імунного відновлення.

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запалення у відповідь на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають під час перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища необхідно без затримки дослідити та при необхідності розпочати їх лікування.

Наявні фармакокінетичні дані свідчать про те, що одночасне застосування рифампіцину і невірапіну не рекомендується. Крім того, не рекомендується одночасне застосування з невірапіном таких лікарських засобів, як ефавіренз, кетоконазол, делавірдин, етравірин, рилпівірин, елвітегравір (у поєднанні з кобікастатом), атазанавір (у поєднанні з ритонавіром), босепревір; фозампренавір (якщо його призначено без низької дози ритонавіру) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Розвиток гранулоцитопенії зазвичай асоціюється із зидовудином. Тому пацієнти, які отримують невірапін і зидовудин одночасно, особливо діти, пацієнти, які отримують високі дози зидовудину, або пацієнти зі зменншеним запасом кісткового мозку, зокрема з прогресуючим захворюванням ВІЛ, мають підвищений ризик розвитку гранулоцитопенії. Таким пацієнтам потрібно перевіряти гематологічні показники.

Даний препарат містить 340 мг моногідрату лактози в 1 таблетці. При прийомі рекомендованої дози 2 таблетки на добу добова доза лактози становитиме 680 мг. Пацієнтам зі спадковою аномалією обміну речовин - галактоземією - препарат не призначають.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у чоловіків і жінок

Жінкам репродуктивного віку не слід застосовувати пероральні контрацептиви як єдиний метод контролю вагітності, оскільки невірапін може знижувати концентрацію в плазмі цих лікарських засобів (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Особливості застосування»).

Адекватних і добре контрольованих досліджень лікування ВІЛ-інфікованих вагітних жінок не проводилося. У вагітних підвищені гепатотоксичність, індукція ферментів, частота мутацій стійкості до препарату (близько 20 % навіть при одно- чи дворазовому застосуванні). Тому застосування невірапіну у період вагітності можливе лише тоді, коли очікувана користь для жінки перевищує можливий ризик для плода. Після перорального застосування невірапін легко проникає через плаценту та екскретується у грудне молоко. Оскільки невірапін і вірус проникають у грудне молоко, не рекомендується годувати немовлят груддю, щоб уникнути вертикальної передачі ВІЛ від матері до дитини.

Спосіб застосування та дози

Лікування невірапіном повинен призначати лікар із досвідом лікування ВІЛ-інфекції. Дорослі та підлітки віком від 16 років

Рекомендована доза препарату - 1 таблетка 200 мг щодня протягом перших 14 днів (слід дотримуватися такого початкового періоду, оскільки було встановлено, що це зменшує частоту появи висипань), після чого приймають 1 таблетку 200 мг 2 рази на добу у поєднанні принаймні з двома додатковими антиретровірусними засобами.

Якщо прийом було пропущено, але з часу пропуску не пройшло більше ніж 8 годин, дозу потрібно прийняти якомога швидше. Якщо прийом було пропущено і з того часу пройшло більше ніж 8 годин, наступну дозу слід прийняти у звичайний час. Коригування дози.

Пацієнтам, у яких протягом 14-денного початкового періоду прийому добової дози 200 мг спостерігалось висипання, не можна підвищувати дозу до зникнення висипань (див. розділ «Особливості застосування»). Режим дозування 200 мг 1 раз на добу повинен тривати не довше 28 днів, після чого слід перейти на альтернативний режим.

Пацієнти, які припинили прийом препарату більш ніж на 7 днів, мають знову розпочати прийом препарату в рекомендованих дозах із двотижневим початковим періодом застосування. Припинення прийому може бути рекомендовано у зв'язку з проявами токсичності (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку.

Застосування невірапіну пацієнті віком понад 65 років не досліджувалося.

Ниркова недостатність.

Пацієнтам із порушеннями функції нирок після кожної процедури діалізу рекомендується прийняти дозу 200 мг невірапіну. Дозу не потрібно змінювати пацієнтам із кліренсом креатиніну ≥ 20 мл/хв (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Печінкова недостатність.

Невірапін не слід призначати пацієнтам з тяжкою дисфункцією печінки (клас С за класифікацією Чайлда-П'ю див. розділ «Протипоказання»). Регулювати дозу не потрібно пацієнтам з легкою і помірною печінковою недостатністю (див. розділи «Фармакологічні властивості», «Особливості застосування»).

Діти.

Застосовують дітям віком до 16 років у яких маса тіла більше 50 кг або у яких площа поверхні тіла за формулою Мостелера становить 1,25 м2, у дозі 200 мг 2 рази на добу. У разі, коли маса тіла менше 50 кг або площа поверхні тіла менше 1,25 м2, застосовують розчин для перорального застосування.

Діти віком до 3 років.

Застосовують розчин для перорального застосування.

Загальні рекомендації.

Таблетки Невірапіну приймають незалежно від вживання їжі, їх ковтають цілими, запиваючи водою. Таблетки не потрібно розжовувати або подрібнювати.

Діти

Рішення про застосування таблеток невірапіну дітям приймає лікар.

Передозування

Антидот при передозуванні невірапіну невідомий. Повідомлялося про випадки передозування невірапіну у межах від 800 до 6 000 мг/добу протягом 15 діб прийому. У пацієнтів спостерігалися набряки, вузликова еритема, підвищена втомлюваність, гарячка, головний біль, безсоння, нудота, інфільтрати у легенях, короткотривале запаморочення, блювання, підвищення рівня трансаміназ і зменшення маси тіла. Після припинення прийому Невірапіну всі явища зникали.

Діти. Повідомляли про один випадок значного випадкового передозування у новонародженої дитини. Введена доза у 40 разів перевищувала рекомендовану дозу 2 мг/кг на добу. При цьому спостерігалася слабко виражена нейтропенія і гіперлактатемія, які спонтанно зникли у межах одного тижня без будь-яких клінічних ускладнень. Через 1 рік розвиток цієї дитини залишався нормальним.

Побічні реакції

Крім висипань та порушень функції печінки, найбільш поширеними побічними реакціями, пов'язаними з терапією невірапіном, були нудота, підвищена втомлюваність, гарячка, головний біль, блювання, діарея, біль у животі та міалгія.

Зрідка терапія Невірапіном може спричинити анемію або нейтропенію. У поодиноких випадках повідомлялося про артралгію як про автономне захворювання у пацієнтів, які отримували терапію, до схеми якої входить Невірапін.

Найбільшими серйозними побічними реакціями були: синдром Стівенса-Джонсона; токсичний епідермальний некроліз; тяжка форма гепатиту; серйозна дисфункція печінки; синдром гіперчутливості, що супроводжувався висипаннями з підвищенням температури тіла, артралгією, міалгією, збільшенням лімфатичних вузлів; вісцеральні ураження, такі як гепатит; еозинофілія, гранулоцитопенія і ниркова дисфункція. Перші 18 тижнів лікування є критичним періодом, який потребує пильного нагляду.

Повідомлялось про нижчезазначені побічні реакції, що, можливо, пов'язані із застосуванням Невірапіну. Зазначена частота ґрунтується на даних клінічних випробувань.

Критерії оцінки частоти розвитку побічних реакцій лікарського засобу:

понад 10 % - дуже часто;

1-10 % - часто;

0,1-1 % - нечасто;

0,01-0,1 % - поодинокі;

менше 0,01 % - рідкісні.

З боку системи крові та лімфатичної системи

часто: гранулоцитопенія;

нечасто: анемія.

З боку імунної системи

Часто: реакції гіперчутливості (включаючи анафілактичні реакції, ангіоневричний набряк, кропив'янку);

нечасто: анафілактичні реакції;

рідкісні: лікарська реакція з еозинофілією та системними симптомами.

Неврологічні розлади

Часто: головний біль.

Шлунково-кишкові розлади

Часто: нудота, блювання, біль у животі, діарея.

Розлади гепатобіліарної системи

Часто: гепатит (1,9 %) (включаючи загрозливу та небезпечну для життя гепатотоксичність);

нечасто: жовтяниця;

рідкісні: печінкова недостатність/фульмінантний гепатит (див. інформацію нижче).

З боку шкіри і підшкірної клітковини

Часто: висипання (12,5 %);

нечасто: синдром Стівенса-Джонсона / токсичний епідермальний некроліз (який може бути летальним) (0,2 %), ангіоневротичний набряк, кропив'янка.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Нечасто: біль у суглобах (артралгія), біль у м'язах (міалгія).

Загальні розлади і порушення у місці введення

Нечасто: підвищена втомлюваність, пропасниця.

Лабораторні показники

Часто: зміни показників загального тесту функції печінки (збільшення аланін-амінотрансферази (АЛТ), збільшені трансамінази, збільшення аспартат-амінотрансферази (АСТ), збільшення гамма-глютамілтрансферази, підвищення рівня печінкових ферментів, гіпертранзиміназемія);

нечасто: зниження рівня фосфору у крові, підвищення артеріального тиску.

Опис побічних реакцій з боку лабораторних показників

У дослідженні 1100.1090, в результаті якого було отримано більшість інформації про побічні реакції (n =3D 28), пацієнти, які приймали плацебо, мали більш високу частоту гранулоцитопенії (3,3%), ніж пацієнти, які приймали невірапін (2,5%).

Анафілактична побічна реакція була виявлена у постмаркетингових спостереженнях, але не спостерігалася в рандомізованих, контрольованих клінічних дослідженнях. Частота оцінювалася статистичним обчисленням, на основі загальної кількості пацієнтів, які отримували невірапін в рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях (n =3D 2718). Зниження фосфору в крові і підвищення артеріального тиску спостерігалися у клінічних дослідженнях при одночасному застосуванні тенофовіру/емтріцітабіну.

Метаболічні показники.

Під час антиретровірусної терапії маса тіла та рівні ліпідів крові та глюкози можуть збільшуватися (див. розділ «Особливості застосування»).

Зафіксовані такі побічні реакції, якщо невірапін застосовують у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами: панкреатит, периферична нейропатія, тромбоцитопенія. Ці побічні реакції зазвичай пов'язані із застосуванням інших антиретровірусних препаратів. Малоймовірно, що ці побічні реакції можуть бути пов'язані із застосуванням невірапіну. Про синдроми печінкової або ниркової недостатності повідомлялося рідко.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою стадією ВІЛ на початку комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція та безсимптомні опортуністичні інфекції. Зафіксовано аутоімунні порушення (такі як захворювання Грейвса). Однак, повідомлений час початку цієї побічної реакції дуже варіабельний, Такі порушення можуть з'явитися через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Зафіксовані випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, із розвиненою хворобою ВІЛ або тривалою експозицією комбінованої антиретровірусної терапії. Частота виникнення побічних реакцій невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Шкіра і підшкірні тканини.

Найтиповішим клінічним проявом токсичності Невірапіну є висипання. Тяжкі шкірні реакції або такі, що загрожують життю, виникають з частотою приблизно 2 %. До них належать синдром Стівенса-Джонсона (приблизно 0,3 %) або рідше - токсичний епідермальний некроліз, який виникає тільки протягом перших 6 тижнів терапії. Висипання бувають або самостійними, або складовими синдрому гіперчутливості, що характеризується як висипаннями та загальними симптомами, такими як гарячка, артралгія, міалгія і лімфаденопатія, так і вісцеральними ушкодженнями, такими як гепатит, еозинофілія, гранулоцитопенія і ниркова дисфункція. Повідомлялося про летальні наслідки синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу та синдрому гіперчутливості.

Висипання зазвичай незначні або помірні, у вигляді плямисто-папульозних еритематозних елементів, зі свербежем або без нього, на тулубі, обличчі і кінцівках. Зафіксовано про алергічні реакції, включаючи анафілаксію, ангіоневротичний набряк і кропив'янку. Переважна більшість випадків висипань будь-якої тяжкості спостерігаються протягом перших 6 тижнів терапії.

Гепатобіліарні явища. Найчастіше в лабораторних аналізах спостерігаються такі відхилення від норми: підвищення рівня лабораторних показників функції печінки, включаючи АЛТ, АСТ, гамма-глютамілтрансферазу, загальний білірубін і лужну фосфатазу. Найчастіше трапляються безсимптомні підвищення рівня гамма-глютамілтрансферази. Є повідомлення про жовтяницю. У пацієнтів, які приймали невірапін, спостерігалися випадки гепатиту, серйозної і життєво небезпечної гепатотоксичності та летального фульмінантного гепатиту. Ризик розвитку гепатиту серед пацієнтів, які приймали Невірапін протягом року, був у два рази вищим порівняно з плацебо. Ризик розвитку печінкових побічних явищ протягом 1 року терапії Невірапіном був менше 2 % у пацієнтів із негативною пробою на гепатит В і/або С. Перші 18 тижнів є критичним періодом, який потребує пильного нагляду. Ризик розвитку побічних явищ з боку печінки є найбільшим протягом перших 6 тижнів терапії. Ризик залишається і після цього періоду, тому протягом усього лікування слід продовжувати часто контролювати стан пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»). Клінічні прояви гепатиту можуть бути самостійними або поєднуватися з висипанням та/або іншими загальними симптомами. Щодо нагляду за результатами лабораторних показників функції печінки див. розділ «Особливості застосування».

Діти. Побічні реакції, пов'язані з невірапіном, які найчастіше спостерігаються у дітей, подібні до тих, що й у дорослих, за винятком гранулоцитопенії, яка найчастіше спостерігається у дітей. У постмаркетингових спостереженнях анемія частіше виникала у дітей.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці.

Упаковка

По 60 таблеток у контейнері з кришечкою та з контролем першого розкриття, по 1 контейнеру в пачці з картону.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Ауробіндо Фарма Лімітед - Юніт III / Aurobindo Pharma Limited - Unit III

Адреса місця провадження діяльності. Capвей № 313, 314 - Блоки I, II, III, IV, Бачупалі Віладж, Кутубуллапур Мандал, Mедчал Дістрікт, Телангана, 500090, Iндія / Survey no: 313, 314 - Block I, II, III, IV, Bachupally Village, Quаthubullapur Mandal, Medchal District, Telangana, 500090, India