Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

НЕБІЛЕТ® ПЛЮС 5/12,5

(NEBILET® PLUS 5/12,5)

Состав

действующие вещества: небиволол, гидрохлоротиазид;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит небивололу(в виде небивололу гидрохлорида) 5 мг и гидрохлоротиазиду 12,5 мг;

вспомогательные вещества: полисорбат 80, гипромелоза, лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, натрию кроскармелоза, целлюлоза микрокристаллическая, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат;

оболочка: гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая, макрогол стеарат, титану диоксид(E 171), кислота карминовая(E 120).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: почти розовые, круглые, немного двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением "5/12,5" с одной стороны и черточкой из другого. Черточка для разделения предназначена лишь для разламывания таблетки с целью облегчить глотание, а не для разделения таблетки на уровне дозы.

Фармакотерапевтична группа.

Селективные блокаторы адренорецепторов беты с тиазидними диуретиками.

Код АТХ C07B B12.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Небілет® Плюс 5/12,5 является комбинацией небивололу, селективного антагониста рецепторов беты, и гидрохлоротиазиду, тиазидного диуретика. Комбинация этих ингредиентов имеет адитивний антигипертензивный эффект и снижает кровяное давление к большей степени, чем отдельные компоненты.

Небіволол являет собой рацемат, который состоит из двух энантиомеров, : SRRR- небивололу(D- небиволол) и RSSS- небивололу(L- небиволол). Он сочетает два фармакологических свойства:

- благодаря D- энантиомеру небиволол являются конкурентным и селективным блокатором β1-адренорецепторив;

- благодаря L- энантиомеру он имеет мягкие вазодилатирующие свойства в результате метаболического взаимодействия из L- аргинином/оксидом азота(NO).

При одноразовом и повторном применении небивололу снижается частота сердечных сокращений в состоянии спокойствия и при нагрузке как у пациентов с нормальным артериальным давлением, так и у пациентов с артериальной гипертензию. Антигипертензивный эффект при долговременном лечении хранится.

В терапевтических дозах α-адренергичний антагонизма не наблюдается. В течение кратковременного и длительного лечения небивололом у больных с артериальной гипертензией снижается системное сосудистое сопротивление. Невзирая на снижение частоты сердечных сокращений, уменьшения сердечных выбросов в состоянии спокойствия и при нагрузке ограничено через увеличение ударного объема. Клиническое значение этой гемодинамической разницы сравнительно с другими блокаторами β-адренорецепторив еще недостаточно изучено.

У больных с артериальной гипертензией небиволол повышает реакцию сосудов на ацетилхолин, опосредствованную монооксидом азота; у пациентов с дисфункцией эндотелия эта реакция снижена.

В экспериментах іn vitro и in vivo на животных показано, что небивололу не присущая симпатомиметическая активность.

В экспериментах іn vitro и in vivoна животных показано, что при фармакологических дозах небиволол не имеет мембраностабилизуючеи активности.

У здоровых добровольцев небиволол не обнаруживает существенного влияния на способность переносить максимальные физические нагрузки или на выносливость.

Гідрохлоротіазид является тиазидним диуретиком. Тіазиди влияют на нырку тубулярни механизмы реабсорбции электролитов, непосредственно повышая выведение натрия и хлорида в приблизительно ровных количествах. Диуретическое действие гидрохлоротиазиду уменьшает объем плазмы, повышает активность ренину плазмы и секрецию альдостерону с дальнейшим ростом потерь калия и бикарбоната с мочой и снижением уровня калия в сыворотке. При применении гидрохлоротиазиду диурез наступает приблизительно через 2 часы, а пик эффекта достигается через приблизительно 4 часы после приема препарата, тогда как действие длится в течение приблизительно 6-12 часов.

Фармакокинетика.

Совместимое введение небивололу и гидрохлоротиазиду не влияет на биодоступность каждой из активных субстанций. Комбинированная таблетка биоэквивалентна совместимому применению отдельных компонентов.

Небіволол

Всасывание.

После перорального приема происходит быстрое всасывание обоих энантиомеров небивололу. На всасывание небивололу еда не влияет, потому его можно принимать независимо от приема еды.

Биодоступность перорально введенного небивололу представляет в среднем 12 % у пациентов с быстрым метаболизмом и является почти полной у пациентов с медленным метаболизмом. В равновесном состоянии и при одинаковом уровне доз пиковая концентрация в плазме неизмененного небивололу приблизительно в 23 разы более высокая у пациентов с медленным метаболизмом, чем у пациентов с быстрым метаболизмом. Если же учитывать неизмененный препарат и активные метаболити, разница пиковых концентраций в плазме представляет 1,3-1,4 раза. Исходя из разницы скорости метаболизации, дозирования препарата нужно устанавливать в зависимости от индивидуальных потребностей пациента; пациенты с медленной метаболизациею нуждаются низших доз.

Концентрация в плазме, которая представляет от 1 до 30 мг небивололу, пропорциональна дозе. Возраст человека на фармакокинетику небивололу не влияет.

Распределение.

В плазме оба энантиомера небивололу связываются преимущественно с альбумином. Связывание с белком представляет 98,1 % для SRRR- небивололу и 97,9 % для RSSS- небивололу.

Биотрансформация.

Небіволол метаболизуеться в значительной степени, частично - к активным гидроксиметаболитив. Небіволол метаболизуе путем алициклического и ароматического гидроксилирования, N- деалкилирования и глюкуронидации; кроме того, образуются глюкурониди гидроксиметаболитив. Метаболизм небивололу путем ароматического гидроксилирования зависит от генетического окислительного полиморфизма CYP2D6.

Выведение.

У пациентов с быстрым метаболизмом период полувыведения энантиомеров небивололу представляет приблизительно 10 часы. У пациентов с медленным метаболизмом он в 3-5 разы более длительный. У пациентов с быстрым метаболизмом уровни в плазме RSSS- энантиомера несколько более высоки, чем для SRRR- энантиомера. У пациентов с медленным метаболизмом эта разница увеличивается. У пациентов с быстрым метаболизмом период полувыведения гидроксиметаболитив обоих энантиомеров представляет в среднем 24 часы, а у пациентов с медленным метаболизмом - пролонгируется почти вдвое.

Равновесные уровни в плазме у пациентов с быстрым метаболизмом достигаются через 24 часы для небивололу и через несколько дней - для гидроксиметаболитив.

Через неделю после введения 38 % дозы выводится с мочой и 48 % - с калом. Выведение неизмененного небивололу с мочой представляет менее 0,5 % от дозы.

Гідрохлоротіазид

Всасывание.

Гідрохлоротіазид хорошо всасывается после перорального введения(из 65 дo 75 %). Концентрации в плазме линейно зависят от введенной дозы. Всасывание гидрохлоротиазиду зависит от времени прохождения через кишечник: растет, когда время кишечного транзита медленно, например, при применении с едой. При отслеживании уровня в плазме в течение не меньше чем 24 часов, период полувыведения из плазмы варьировал от 5,6 до 14,8 часов, а пиковые концентрации в плазме достигались в течение 1-5 часов после приема препарата.

Распределение.

Гідрохлоротіазид связывается с белком в плазме на 68 %, и его действительный объем распределения представляет 0,83-1,14 л/кг. Гідрохлоротіазид проходит сквозь плаценту, но не сквозь гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация.

Метаболизм гидрохлоротиазиду очень низкий. Практически весь гидрохлоротиазид выводится с мочой в неизмененном состоянии.

Выведение.

Гідрохлоротіазид выводится преимущественно почками. Через 3-6 часы после перорального применения больше 95 % гидрохлоротиазиду оказывается в моче в неизмененном состоянии. У пациентов с почечной недостаточностью концентрация гидрохлоротиазиду повышена, а период полувыведения продлевается.

Клинические характеристики

Показание

Лечение артериальной гипертензии.

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к действующим веществам или к другим компонентам препарата;

• повышенная чувствительность к другим субстанциям - производным сульфонамида(поскольку гидрохлоротиазид есть производным сульфонамида);
• печеночная недостаточность или нарушение функции печенки;
• анурия, тяжелая почечная недостаточность(клиренс креатинина менее 30 мл/хв);
• острая сердечная недостаточность, кардиогенный шок или эпизоды декомпенсированной сердечной недостаточности, которые требуют внутривенного введения препаратов с позитивным инотропным эффектом;
• синдром слабости синусового узла, в том числе синоатриальна блокада;
• атриовентрикулярная блокада второй и третьей степени(без имплантированного водителя ритма);
• брадикардия(к началу лечения частота сердечных сокращений менее 60 ударов/хв);
• артериальная гипотензия(систолическое артериальное давление менее 90 мм рт. ст.);
• тяжелые нарушения периферического кровообращения;
• бронхоспазм и бронхиальная астма в анамнезе;
• нелеченая феохромоцитома;
• метаболический ацидоз;
• резистентная гипокалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия и симптоматическая гиперурикемия.

Особенные меры безопасности

Небіволол

Нижеозначенные предостережения касаются в целом бета-адреноблокаторив.

Анестезия. Продолжение блокады беты снижает риск аритмии при вступительном наркозе и интубации. Если при подготовке к операции блокаду беты прекращают, применение бета-адреноблокатора следует отменить по меньшей мере за 24 часы до этого.

Следует соблюдать осторожность для некоторых анестетикив, которые вызывают депрессию миокарда.

Пациента можно защитить от вагусных реакций путем внутривенного введения атропина.

Cерцево- сосудистые нарушения.В целом бета-адреноблокатори не следует применять пациентам с нелеченой застойной сердечной недостаточностью, если только их состояние не было стабилизировано.

Пациентам с сердечной ишемией лечения бета-адреноблокаторами следует прекращать постепенно, то есть в течение 1-2 недель. При необходимости одновременно нужно начать заместительную терапию для предупреждения обострения стенокардии.

Антагонисты бета-адренергичних рецепторов могут вызывать брадикардию: если частота пульса падает ниже 50-55 уд/хв в покое та/або у пациента присутствующие симптомы, которые указывают на брадикардию, дозирование следует уменьшить.

Антагонисты бета-адренергичних рецепторов необходимо применять с осторожностью:

• пациентам с нарушениями периферического кровообращения(болезнь Рейно или синдром перемежающейся хромоты), поскольку может возникать обострение этих нарушений;
• пациентам с атриовентрикулярной блокадой первой степени через негативное влияние блокаторов беты на время AV- проводимости;
• пациентам со стенокардией Принцметала, через спазм коронарных артерий, который предопределен активизацию альфовых рецепторов на фоне блокады рецепторов беты, : бета-адреноблокатори могут повышать количество и длительность нападений стенокардии.

В целом не рекомендуется комбинация небивололу с блокаторами кальциевых каналов типа верапамилу и дилтиазему с антиаритмичными препаратами И классу и с антигипертензивными средствами центрального действия.

Mетаболічні/эндокринные нарушения. Небіволол не влияет на уровне глюкозы у диабетиков. Однако для пациентов с диабетом необходимая осторожность, поскольку небиволол может маскировать симптомы гипогликемии(тахикардия, частое сердцебиение).

Бета-адренергічні блокаторы могут маскировать симптомы тахикардии при гипертиреоидизми. Внезапная отмена может усиливать симптомы.

Респираторные нарушения. Пациентам с хроническими обструктивными легочными нарушениями антагонисты бета-адренергичних рецепторов следует назначать с осторожностью, поскольку обструкция дыхательных путей может заостриться.

Другие. Пациенты с псориазом в анамнезе должны применять антагонисты бета-адренергичних рецепторов только после тщательной оценки целесообразности.

Антагонисты бета-адренергичних рецепторов могут усиливать чувствительность к аллергенам и серьезность анафилактических реакций.

Гідрохлоротіазид

Почечные нарушения. Максимального эффекта от применения тиазидних диуретиков можно ожидать лишь при отсутствии нарушений функции почек. У пациентов с почечной дисфункцией тиазиди могут усиливать азотемию. У пациентов с нарушениями функции почек могут развиться кумулятивные эффекты активной субстанции. При очевидном прогрессе нарушений функции почек, которые проявятся в росте небелкового азота, необходима тщательная переоценка терапии относительно вопроса отмены диуретика.

Meтаболічні и эндокринные эффекты. Tерапія тиазидами может нарушать толерантность к глюкозе. Может быть нужное регулирование дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов. В течение терапии тиазидом может проявиться латентный сахарный диабет.

С применением терапии тиазидними диуретиками связанное повышение уровней холестерина и триглицеридов. Терапия тиазидами у некоторых пациентов может убыстрять гиперурикемию та/або подагру.

Нарушение баланса электролитов. Как и для любого пациента, который получает терапию диуретиками, следует с соответствующей периодичностью проводить определение электролитов сыворотки.

Тіазиди, включительно из гидрохлоротиазидом, могут вызывать нарушение баланса жидкости или электролитов(гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремичний алкалоз). Признаками нарушения баланса жидкости или электролитов является сухость в рту, жажда, слабость, летаргия, головокружение, возбуждение, боль или судороги мышц, мышечная усталость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и желудочно-кишечные нарушения, такие как тошнота или блюет.

Риск гипокалиемии наивысший у пациентов с циррозом печенки, у пациентов с быстрым диурезом, у пациентов с неадекватным пероральным поступлением электролитов и у пациентов, которые получают одновременную терапию кортикостероидами или AКТГ. Особенно высокий риск гипокалиемии существует у пациентов с синдромом пролонгации QT, урожденным или ятрогенным. Гипокалиемия повышает кардиотоксичность гликозидов дигиталиса и риск сердечной аритмии. Для пациентов с риском гипокалиемии показан более частый мониторинг калия плазмы, начиная из недели после начала терапии.

При знойной погоде у пациентов, склонных к отекам, может возникать слабая гипонатриемия. Дефицит хлора обычно является слабым и не нуждается лечения.

Тіазиди могут уменьшать выведение кальция с мочой и могут вызывать периодическое и слабое повышение кальция сыворотки при отсутствии установленных нарушений метаболизма кальция. Значительная гиперкальциемия может быть проявлением скрытого гиперпаратиреоидизму. Перед проведением анализа на паратиреоидную функцию применения тиазидив следует прекратить.

Показано, что тиазиди повышают выведение магния с мочой, которая может привести к гипомагниемии.

Красная волчанка.Сообщалось, что при применении тиазидив происходит обострение или активация системного красного вовчака.

Aнтидопінговий тест. Гідрохлоротіазид, что содержится в этом препарате, может приводить к позитивному результату антидопингового теста.

Другое. У пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе или без такого могут возникать реакции чувствительности.

Изредка для тиазидних диуретиков сообщали о реакциях фоточувствительности. Если при лечении возникают реакции фоточувствительности, рекомендуется прекратить терапию. Если признано необходимым обновить лечение, рекомендуется защищать соответствующие поверхности от солнечного или искусственного УФ-світла.

Йод, связанный с белком. Тіазиди могут уменьшать уровни связанного с белком йода без признаков нарушения со стороны щитообразной железы.

Комбинация небиволол/гидрохлоротиазид

Кроме предупреждений, которые касаются монокомпонентов, нижеозначенное утверждение касается непосредственно препарата Небілет® Плюс.

Непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа, синдром сниженного всасывания глюкозы-галактозы. Этот медицинский препарат содержит лактозу. Пациенты с жидкими урожденными проблемами непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или синдромом сниженного всасывания глюкозы-галактозы не должны применять этот медицинский препарат.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамічні ваемодии

Небіволол

Нижеозначенные взаимодействия касаются в целом антагонистов бета-адренергичних рецепторов.

Комбинации, которые не рекомендуются

Антиаритмичные препараты I класса(гуинидин, гидрогуинидин, сибензолин, флекаинидин, дизопирамид, лидокаин, мексилетин, пропафенон). Может усиливаться влияние на время атриовентрикулярной проводимости и расти негативный инотропный эффект.

Блокаторы кальциевых каналов типа верапамилу/дилтиазему. Негативное влияние на скорочуванисть и атриовентрикулярную проводимость. Внутривенное введение верапамилу пациентам, которые лечатся ß- блокаторами, может приводить к тяжелой гипотензии и атриовентрикулярной блокаде.

Антигипертензивные средства центрального действия(клонидин, гуанфацин, моксонидин, метилдопа, рилменидин). Одновременное применение антигипертензивных средств центрального действия может ухудшить сердечную недостаточность через снижение центрального симпатичного тонуса(уменьшение частоты сердечных сокращений и сердечных выбросов, вазодилатация). Внезапная отмена, особенно перед прекращением применения блокаторов беты, может повышать риск "рикошетной" гипертензии.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Антиаритмичные препараты III класса(амиодарон). Может потенцироваться влияние на время атриовентрикулярной проводимости.

Aнестетики - летучие галогены. Одновременное применение блокаторов беты и анестетикив может ослаблять рефлекторную тахикардию и повышать риск артериальной гипотензии. Как общее правило, следует избегать внезапной отмены лечения блокаторами беты. Необходимо поинформировать анестезиолога, если пациент получает Небілет® Плюс.

Инсулин и пероральные антидиабетические препараты. Хотя небиволол не влияет на уровень глюкозы, одновременное приложение может маскировать определенные симптомы гипогликемии(частое сердцебиение, тахикардия).

Комбинации, которые следует учитывать

Гликозиды дигиталиса. Одновременное приложение может повышать время атриовентрикулярной проводимости. В клинических испытаниях небивололу не установлено любых проявлений взаимодействия. Небіволол не влияет на кинетику дигоксина.

Антагонисты кальция дигидропиридинового типа(амлодипин, фелодипин, лацидипин, нифедипин, никардипин, нимодипин, нитрендипин). Одновременное приложение может повышать риск артериальной гипотензии; нельзя исключить усиление риска дальнейшего ухудшения насосной функции желудочков у пациентов с сердечной недостаточностью.

Антипсихотические средства, антидепрессанты(трициклични агенты, барбитураты и фенотиазини). Одновременное приложение может повышать гипотензивный эффект блокаторов(адитивний эффект) беты.

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗЗ). Не влияют на эффект снижения небивололом давления крови.

Симпатомиметические агенты. Одновременное приложение может противодействовать эффекту блокаторов беты. Бета-адренергічні агенты могут приводить к нерезистентной альфа-адренергичной активности симпатомиметических агентов как из альфа-, так и с бета-адренергичними эффектами(риск артериальной гипертензии, серьезная брадикардия и сердечная блокада).

Гідрохлоротіазид

Потенциальные взаимодействия, которые касаются гидрохлоротиазиду.

Одновременное приложение не рекомендуется

Литий. Тіазиди уменьшают ренальний клиренс литию, соответственно, при одновременном приложении из гидрохлоротиазидом риск токсичности лития может расти. Поэтому применение препарата Небілет® Плюс в комбинации с литием не рекомендуется. Если же применение такой комбинации признано необходимым, рекомендуется тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке.

Медицинские препараты, которые влияют на уровень калия. Свойственный гидрохлоротиазиду эффект снижения содержимого калия может усилиться при совместимом применении других медицинских лекарственных средств, с которыми связанная потеря калия и гипокалиемия(например другие калийуретични диуретики, слабительные средства, кортикостероиды, AКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G натрия или производные салициловой кислоты). Поэтому такое совместимое приложение не рекомендуется.

Совместимое приложение, которое нуждается осторожности

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗЗ). НПЗЗ(например ацетилсалициловая кислота(> 3 г/день), ингибиторы ЦОГ- 2 и неселективные НПЗЗ) могут снижать антигипертензивный эффект тиазидних диуретиков.

Cолі кальция. Tіазидні диуретики могут повышать уровни кальция сыворотки через снижение экскреции. Если необходимо назначить кальциевые добавки, следует контролировать уровни кальция в сыворотке и корректировать их соответствующим образом.

Гликозиды дигиталиса. Гипокалиемия или гипомагниемия, обусловленные тиазидами, могут способствовать появлению сердечной аритмии, вызванной дигиталисом.

Meдичні препараты, на которые влияют изменения содержимого калия сыворотки. Рекомендуется периодический мониторинг сывороточного калия и ЭКГ, когда Небілет® Плюс 5/12,5 применяют с мeдичними препаратами, на которые влияют изменения содержимого калия сыворотки(например гликозиды дигиталиса и антиаритмичные препараты), и с медицинскими препаратами, которые вызывают torsades de pointes(желудочковая тахикардия) (включительно с некоторыми антиаритмичными препаратами), поскольку гипокалиемия является благоприятным фактором для torsades de pointes(желудочковая тахикардия) :

• антиаритмичные препараты Ia класса(например гуинидин, гидрогуинидин, дизопирамид);
• антиаритмичные препараты III класса(например амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• некоторые антипсихотические агенты(например тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимоид, галоперидол, дроперидол);
• другие(например бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенно, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин внутривенно).

Недеполяризующие релаксанты скелетных мышц(например тубокурарин). Гідрохлоротіазид может потенцировать эффект недеполяризующих релаксантов скелетных мышц.

Антидиабетические медицинские препараты(пероральные препараты и инсулин). Лечение тиазидом может влиять на толерантность к глюкозе. Может быть нужная коррекция дозирования антидиабетического препарата.

Meтформін. Mетформін следует применять с осторожностью через риск лактоацидозу, вызванного возможным поражением функции почек, что связано с применением гидрохлоротиазиду.

Блокаторы Беты и диазоксид. Тіазиди могут усиливать гипергликемичний эффект блокаторов беты, отличающихся от небивололу, и диазоксиду.

Пресорні амины(например норадреналин). Эффект пресорних аминов может снижаться.

Лекарственные средства, которые применяются для лечения подагры(пробеницид, сульфинпиразон, аллопуринол). Может быть необходимая коррекция дозирований медицинских препаратов, которые уменьшают уровень мочевой кислоты, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке. Может быть необходимое повышение дозы пробенициду или сульфинпиразону. Совместимое применение тиазиду может усиливать реакции повышенной чувствительности к аллопуринолу.

Aмантадин. Тіазиди могут повышать риск побочных эффектов, которые вызваны амантадином.

Салицилаты. В случае применения высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсичное влияние на центральную нервную систему.

Циклоспорин. Совместимое лечение с циклоспорином может повышать риск гиперурикемии и осложнений типа подагры.

Йодосодержащие контрастные вещества. В случае дегидратации, вызванной диуретиком, существует повышенный риск острой почечной недостаточности, особенно при высоких дозах препаратов йода. Перед применением необходимо провести регидратацию пациента.

Потенциальные взаимодействия, которые обусловлены как небивололом, так и гидрохлоротиазидом

Совместимое приложение, которое необходимо принимать во внимание

Другие антигипертензивные препараты. При совместимом приложении с другими антигипертензивными препаратами могут возникать адитивни гипотензивные эффекты или потенцирования их действия.

Aнтипсихотичні средства, трициклични антидепрессанты, барбитураты, наркотические препараты и алкоголь. Совместимое применение препарата Небілет® Плюс 5/12,5 с этими лекарственными средствами может усиливать гипотензивный эффект та/або приводить к постуральной гипотензии.

Фармакокінетичні взаимодействия.

Небіволол

Поскольку к метаболизму небивололу привлеченный изофермент CYP2D6, совместимое приложение с субстанциями, что ингибують этот фермент, в частности из пароксетином, флуоксетином, тиоридазином и хинидином, может приводить к повышению уровней небивололу в плазме при повышенном риске чрезмерной брадикардии и побочных эффектов.

Одновременное применение циметидину повышает уровни небивололу в плазме без изменения клинического эффекта. Совместимое применение ранитидину не влияет на фармакокинетику небивололу. Если Небілет® Плюс 5/12,5 принимают с едой, а антацид - между приемами еды, можно назначать оба препарата.

Комбинирование небивололу из никардипином кое-что повышает уровни обоих препаратов в плазме без изменения клинического эффекта. Совместимое применение алкоголя, фуросемида или гидрохлоротиазиду не влияет на фармакокинетику небивололу. Небіволол не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику варфарину.

Гідрохлоротіазид

Всасывание гидрохлоротиазиду нарушается в присутствии анионных ионообменных смол(например смолы холестирамина и колестиполу).

Цитотоксические агенты. При совместимом применении гидрохлоротиазиду и цитотоксических агентов(например циклофосфамиду, фторурацилу, метотрексату) следует ожидать повышение токсичности относительно костного мозга(в частности развитию гранулоцитопении).

Особенности применения

Применение в период беременности или кормления груддю.

Применение при беременности

Отсутствующие достаточные данные относительно применения препарата Небілет® Плюс 5/12,5 беременными женщинами. Исследование на животных двух отдельных компонентов недостаточные для установления влияния комбинации небивололу и гидрохлоротиазиду на репродуктивную функцию.

Небіволол

Для выявления потенциальной опасности небивололу существует недостаточно данных о его приложении беременными женщинами. Однако небиволол имеет такие фармакологические эффекты, которые могут обнаруживать опасное влияние на беременность та/або плод/новорожденного. В целом блокаторы беты уменьшают плацентную перфузию, с чем связаны задержка роста, внутриутробная смерть, выкидыш или преждевременные роды. В плода/новорожденного могут возникать побочные эффекты(например гипогликемия и брадикардия). Если лечение блокаторами беты необходимо, желательно применять бета1-селективні блокаторы адренорецепторов.

Небіволол не следует применять беременным без неотложной надобности. Если лечение небивололом признано необходимым, следует контролировать маточно-плацентарный кровоток и рост плода. В случае угрожающих влияний на ход беременности или плод необходимо применять альтернативное лечение. Следует проводить тщательный мониторинг новорожденного. Симптомы гипогликемии и брадикардии в целом следует ожидать в первые 3 дни.

Гідрохлоротіазид

Опыт применения гидрохлоротиазиду беременными ограничен, особенно относительно применения в первом триместре. Исследования на животных являются недостаточными.

Гідрохлоротіазид проходит сквозь плаценту. Выходя из механизма фармакологического действия, его приложения во втором и третьем триместрах может ухудшать фето-плацентарну перфузию и вызывать в плода и младенца такие эффекты, как желтуха, нарушение баланса электролитов и тромбоцитопения.

Гідрохлоротіазид не следует применять при гестационном отеке, гестационной гипертензии или позднем токсикозе беременной через риск уменьшения объему плазмы и плацентной гипоперфузии без полезного влияния на течение болезни.

Гідрохлоротіазид не следует применять при эссенциальной гипертензии у беременных, за исключением редких ситуаций, когда нельзя применять другое лечение.

Применение при лактации

Неизвестно, или выводится небиволол в грудное молоко человека. Исследования у животных показали, что небиволол выводится в грудное молоко. Большинство блокаторов беты, соединения особенно липофилов типа небивололу, проникают в грудное молоко, хотя и в разной мере.

Гідрохлоротіазид выводится в грудное молоко человека в небольших количествах. Большие дозирования тиазидив, что вызывают интенсивный диурез, могут подавлять выработку молока.

Применение препарата Небілет® Плюс 5/12,5 в течение кормления груддю не рекомендуется. Если Небілет® Плюс 5/12,5 применяют женщины, которые кормят груддю, доза должна быть самой малой.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния на способность руководить автотранспортом и работать с другими техническими средствами не проводились. Однако при управлении автотранспортом и работе с техническими средствами следует принять во внимание, что при антигипертензивной терапии могут иногда возникать головокружение и усталость.

Способ применения и дозы

Взрослые.Небілет® Плюс 5/12,5 предназначен для пациентов, в которых артериальное давление адекватно контролируется совместимым приложением 5 мг небивололу и 12,5 мг гидрохлоротиазиду.

Дозирование представляет одну таблетку(5 мг/12,5 мг) на сутки, желательно - в одно и то же время. Препарат можно принимать во время еды.

Больные с почечной недостаточностью. Небілет® Плюс 5/12,5 не должны применять пациенты с тяжелой почечной недостаточностью.

Больные с печеночной недостаточностью. Опыт применения препарата таким пациентам ограничен, потому применение для таких пациентов противопоказано.

Больные пожилого возраста. Через недостаточный опыт применения препарата больным в возрасте от 75 лет его приложения требует осторожности и тщательного контроля.

Деть. Исследования относительно применения препарата детям и подросткам не проводились, потому для этой возрастной группы препарат не рекомендуется.

Передозировка

Симптомы.

Отсутствующие даны относительно передозировки небивололом. Симптомы передозировки блокаторами беты : брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм и острая сердечная недостаточность.

С передозировкой гидрохлоротиазидом связано электролитное истощение(гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратация в результате избыточного диуреза. Самыми распространенными симптомами передозировки гидрохлоротиазидом являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может приводить к мышечным спазмам та/або сердечной аритмии, которая связана с одновременным применением гликозидов дигиталиса или соответствующих антиаритмичных препаратов.

Лечение.

В случае передозировки или повышенной чувствительности за пациентом следует вести суровый надзор в условиях интенсивной терапии. Необходимо контролировать уровень глюкозы. Следует часто проводить мониторинг сывороточных электролитов и креатинина. Всасывание остатков препарата, что все еще остаются в желудочно-кишечном тракте, можно предупредить путем промывания желудка и применения активированного угля и слабительного средства. Может быть нужно искусственное дыхание. Брадикардию или массивные вагусные реакции следует лечить введением атропина или метилатропина.

Артериальную гипотензию и шок следует лечить введением плазмы/плазмозаменителей, а при необходимости - катехоламинах. Необходимо корректировать нарушение баланса электролитов. Влиянию блокаторов беты можно противодействовать путем медленного внутривенного введения изопреналину гидрохлорида, начиная из дозирования 5 мкг/хв, или добутамину, начиная из дозирования 2,5 мкг/хв, к достижению желательного эффекта. В тяжелых случаях, которые трудно поддаются лечению, изопреналин следует сочетать с допамином. Если и это не дает желательного эффекта, следует рассмотреть внутривенное введение 50-100 мкг/кг глюкагону. В случае необходимости инъекцию следует повторить на протяжении часа, а потом(при необходимости) провести внутривенную инфузию 70 мкг/кг/год глюкагону. В крайне тяжелых случаях брадикардии, которые являются резистентными к лечению, можно установить искусственный водитель ритма.

Побочные реакции

Побочные реакции приведены отдельно для каждой активной субстанции.

Небіволол

Побочные реакции после монотерапии небивололом, о которых сообщалось, в большинстве случаев были от слабого к средней степени выраженности и приведены в таблице ниже и классифицированы за системами органов и частотой возникновения.

Кроме этого сообщалось о таких побочных реакциях, вызванных некоторыми β-адреноблокаторами, : галлюцинации, психозы, дезориентация, похолодниння/цианоз конечностей, синдром Рейно, сухость глаз и токсичность по типу пропранололу.

Гідрохлоротіазид

При применении гидрохлоротиазиду как монотерапии сообщали о нижеозначенных побочных реакциях.

Нарушение со стороны крови и лимфатической системы : лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластична анемия, гемолитическая анемия, притеснение костного мозга.

Нарушение иммунной системы : анафилактическая реакция.

Нарушение метаболизма и пищеварение : анорексия, дегидратация, подагра, сахарный диабет, метаболический алкалоз, гиперурикемия, нарушение баланса электролитов(включительно с гипокалиемией, гипонатриемиею, гипомагниемиею, гипохлоремией, гиперкальциемиею), гипергликемия, гиперамилаземия.

Психические нарушения: апатия, состояние дезориентации, депрессия, нервозность, возбужденность, нарушение сна.

Нарушение нервной системы : судороги, снижения уровня сознания, запятая, головная боль, головокружение, парестезия, парез.

Нарушение со стороны органов зрения : ксантопсия, нечеткость зрения, миопия(обострение), знменшення слезовиделение.

Нарушение со стороны органов слуха и лабиринта : шум в ушах.

Сердечные нарушения: сердечная аритмия, частое сердцебиение.

Сосудистые нарушения: ортостатическая гипотензия, тромбоз, емболизм, шок.

Респираторные, торакальни и медиастинальные нарушения: респираторный дистрес-синдром, пневмония, интерстициальная легочная болезнь, отек легких.

Желудочно-кишечные нарушения: сухость в рту, тошнота, блюет, дискомфорт в желудке, диарея, запор, боль в животе, паралитическая непроходимость кишечнику, метеоризм, сиаладенит, панкреатит.

Гепатобіліарні нарушения : холестатическая желтуха, холецистит.

Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей : зуд, пурпура, крапивница, реакция фоточувствительности, сыпь, кожная красная волчанка, некротизированный васкулит, токсичный эпидермальный некролиз.

Мышечно-скелетные нарушения, нарушения со стороны соединительной ткани и костей : мышечные спазмы, миалгия.

Нарушение со стороны почек и сечевидильной системы : почечные нарушения, острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, гликозурия.

Нарушение со стороны репродуктивной системы и молочных желез : нарушение эректильной функции.

Общие нарушения: астения, пирексия, утомляемость, жажда.

Лабораторные показатели: изменения в кардиограмме, повышение холестерина крови, повышения триглицеридов крови.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Специальные условия хранения не нужны. Не применять препарат после окончания срока пригодности. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Блистеры по 14 таблетки, покрытых пленочной оболочкой; 1 или 2 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

БЕРЛІН-ХЕМІ АГ

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Глінікер Вег 125, 12489 Берлин, Германия.

Производитель

Менаріні-фон Хейден ГмбХ

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Лейпцігер штрасе 7-13, 01097 Дрезден, Германия.

Заявитель

Менаріні Інтернешонал Оперейшонс Люксембург С.А.

Местонахождение заявителя и его адрес места осуществления деятельности

1, Авеню где ла Гарь, Л- 1611 Люксембург, Люксембург.