Мультак®

Инструкция по применению

МУЛЬТАК®

(MULTAQ®)

Состав

действующее вещество: дронедарон;

1 таблетка содержит дронедарону гидрохлориду в перечислении на дронедарон − 400 мг;

вспомогательные вещества: гипромелоза, крахмал кукурузный, кросповидон(тип А), полоксамер, лактозы моногидрат, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат;

оболочка: гипромелоза, титану диоксид(E 171), полиетиленгликоль, воск карнаубский.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белого цвета удлиненные таблетки с пленочным покрытием, с одной стороны - гравирования 4142, из второго - двойная волновая линия.

Фармакотерапевтична группа. Антиаритмичные средства. Код ATХ С01В D07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Дронедарон является мультиканальным блокатором, какой ингибуе калиевые каналы(включая IK(Ach), IKur, IKr, IKs) и таким образом продлевает потенциал действия сердечной мышцы и рефрактерные периоды(класс III). Он также ингибуе натриевые каналы(класс Ib) и кальциевые каналы(класс IV). Он является неконкурентным антагонистом адренергических рецепторов(класс II). У животных дронедарон предупреждал фибрилляцию передсердь или возобновлял нормальный синусовый ритм в зависимости от экспериментальной модели, которая использовалась. Он также предупреждал желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков в нескольких животных моделях. Такое действие, наиболее вероятно, предопределенная его электрофизиологичными свойствами, какие присущие всем IV классам за классификацией Вогана-Вильямса.

Фармакодинамічні свойства. В экспериментальных моделях на животных дронедарон замедляет частоту сердечных сокращений. Он продлевает длину цикла Венкебаха и интервалы AH, PQ, QT; в то же время он не обнаруживает заметного влияния или незначительно продлевает интервалы QTc, HV и QRS. Он увеличивает эффективные рефрактерные периоды(ЕРП) в предсердии, предсердно-желудочковом узле и кое-что продолжает ЕРП в желудочке с минимальной обратной степенью зависимости от частоты применения.

Дронедарон снижает артериальное давление и сократительную способность миокарда(dP/dt max), не изменяя фракцию выбросов левого желудочка и снижая потребление миокардом кислорода.

Дронедарон имеет сосудорасширяющие свойства, которые более выражены относительно коронарных артерий(в связи с активацией сигнального пути оксида азота) сравнительно с периферическими артериями.

Дронедарон делает непрямое антиадренергическое действие; он снижает альфа-адренергичну ответ со стороны артериального давления на эпинефрин, а также бета- 1 и бета- 2 ответы на изопротеренол.

Клиническая эффективность и беспечность.

Снижение риска госпитализации по поводу фибрилляции передсердь(ФП). Эффективность дронедарону в снижении риска госпитализации, предопределенной ФП, была продемонстрирована у пациентов из ФП на момент включения в исследование или в анамнезе, а также с дополнительными факторами риска, которые участвовали в многоцентровом международном двойном-слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании ATHENA. Пациенты должны были иметь по крайней мере один фактор риска(к которым принадлежали возраст, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета, раньше перенесено цереброваскулярное событие, диаметр левого предсердия ≥50 мм или фракция выбросов левого желудочка(ФВЛШ) <0,40) в сочетании с фибрилляцией/трепетанием передсердь и синусовым ритмом, оба из которых были задокументированы по меньшей мере за последние 6 месяцы. Пациенты, которые получали амиодарон в предыдущие 4 недели до момента рандомизации, в исследование не включались. При включении в исследование пациенты должны были иметь фибрилляцию/трепетания передсердь или синусовый ритм, возобновленный после спонтанной конверсии или после любой из медицинских процедур, направленных на конверсию ритма.

В исследовании участвовали 4628 пациенты, которые были рандомизированы и пролечены опытными препаратами в течение периода максимальной длительностью до 30 месяцев(медиана длительности наблюдения за пациентами представляла 22 месяцы), получая при этом или дронедарон 400 мг дважды на сутки(2301 пациент), или плацебо(2327 пациенты), которые назначали в дополнение к стандартному лечению, в котором применяли блокаторы(71 %) беты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента(АПФ) или блокаторы рецепторов к ангиотензину(БРА) II(69 %), препараты наперстянки(14 %), блокаторы кальциевых каналов(14 %), статини(39 %), пероральные антикоагулянты(60 %), средства длительной антитромбоцитарной терапии(6 %) та/або диуретики(54 %).

В качестве первичной конечной точки в этом исследовании рассматривалось время к первой госпитализации по сердечно-сосудистым причинам или случай летального следствия по любой причине.

Пациенты были в возрасте от 23 до 97 лет, и 42 % из них были в возрасте свыше 75 лет. 47 % пациенты были пациентами женского пола, и большинство участников исследования принадлежали к белой расе(89 %).

У большинства пациентов была артериальная гипертензия(86 %) и органическое заболевание сердца(60 %) (в том числе ишемическая болезнь сердца в 30 % − застойная сердечная недостаточность(ЗСН) : 30 %; фракция выбросов левого желудочка(ФВЛШ) <45 % : 12 %). В 25 % участников была ФП на момент включения в исследование.

По результатам исследования применения дронедарону приводило к уменьшению частоты случаев госпитализации по сердечно-сосудистым причинам или летальному следствию по любой причине на 24,2 % сравнительно с плацебо(p<0,0001).

Снижение частоты госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам или летальному следствию по любой причине было подобным во всех подгруппах пациентов, независимо от начальных характеристик пациентов или лекарственных средств, какие они принимали(ингибиторы АПФ или БРА II, блокаторы беты, препараты наперстянки, статини, блокаторы кальциевых каналов, диуретики) (см. Рисунок 1).

Рисунок 1. Оценка относительного риска(дронедарон 400 мг дважды на сутки сравнительно с плацебо) с 95 % доверительными интервалами в соответствии с избранными базовыми характеристиками − первой госпитализации по сердечно-сосудистым причинам или летальному следствию от любых причин.

a Определяется за моделью регрессии Кокса.

b Значение P - взаимодействие между начальными характеристиками и показателями лечения на модели регрессии Кокса.

c Антагонисты кальция с эффектами уменьшения частоты сердечных сокращений ограничиваются дилтиаземом, верапамилом и бепридилом.

Подобные результаты были получены относительно количества случаев госпитализации в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями при уменьшении риску на 25,5 % (p < 0,0001).

В ходе исследования количество летальных случаев по любым причинам в группе, которая принимала дронедарон(116/2 301), и в группе, которая принимала плацебо(139/2 327), была подобной.

Поддержание синусового ритма. В исследованиях EURIDIS и ADONIS в целом участвовали 1237 пациенты из раньше перенесенным эпизодом фибрилляции или трепетания передсердь, которые были рандомизированы в амбулаторных условиях для получения или дронедарону 400 мг дважды на сутки(n =3D 828), или плацебо(n =3D 409), которые назначали дополнительно к стандартным лекарственным средствам(к которым принадлежали пероральные антикоагулянты, блокаторы беты, ингибиторы АПФ или БРА II, средства длительной антитромбоцитарной терапии, диуретики, статини, препараты наперстянки и блокаторы кальциевых каналов). Пациенты перенесли по крайней мере один документируемый на ЭКГ эпизод фибрилляции/трепетания передсердь в течение последних 3 месяцев и имели синусовый ритм в течение по меньшей мере 1 часы; наблюдение за пациентами проводилось в течение 12 месяцев. У пациентов, которые принимали амиодарон, приблизительно через 4 часы после приема первой дозы препарата проводили ЭКГ для подтверждения удовлетворительной переносимости лечения. Другие противоаритмичные препараты отменяли за период времени, равный 5 периодам полувыведения этих препаратов из плазмы крови, к приему первой дозы опытного препарата.

Участники исследования были в возрасте от 20 до 88 лет, большинство из них принадлежали к белой расе(97 %) и были мужского пола(69 %). Среди сопутствующих заболеваний чаще всего встречались артериальная гипертензия(56,8 %) и органические заболевания сердца(41,5 %), в том числе ишемическая болезнь сердца(21,8 %).

По результатам как объединенных данных исследований EURIDIS и ADONIS, так и данных этих отдельно взятых исследований дронедарон последовательно отдалял наступление первого повторного эпизода фибрилляции/трепетания передсердь(первичная конечная точка). Сравнительно с плацебо дронедарон уменьшал риск первого повторного эпизода фибрилляции/трепетания передсердь в течение 12 месяцев опытного периода на 25 % (p =3D 0,00007). Медиана времени с момента рандомизации к первому повторному эпизоду фибрилляции/трепетания передсердь в группе дронедарону представляла 116 дни, что было у 2,2 раза более длительным, чем в группе плацебо(53 дни).

В исследовании DIONYSOS сравнивались эффективность и беспечность дронедарону(400 мг дважды на сутки) сравнительно с амиодароном(600 мг на сутки в течение 28 дней, в дальнейшем по 200 мг на сутки), которые назначались в течение 6 месяцев. Всего в исследовании взяли участие 504 пациенты с документируемой ФП, которые были рандомизированы в две группы, : 249 пациенты получали дронедарон и 255 пациенты получали амиодарон. Частота регистрации событий первичной конечной точки для оценки эффективности препаратов, за которые был принят первый рецидив ФП или преждевременную отмену опытного препарата через его непереносимость или недостаточную эффективность, на протяжении 12 месяцев представляла 75 % в группе дронедарону и 59 % в группе амиодарону(отношение рисков(ВР) =3D 1,59, p- значение по логарифмическому ранговому критерию <0,0001). Риск рецидива ФП представлял 63,5 % сравнительно с 42 % соответственно. Рецидивы ФП(в том числе отсутствие конверсии ритма) чаще встречались в группе дронедарону, в то время как частота преждевременной отмены опытного препарата через его непереносимость была выше в группе амиодарону. Частота регистрации событий главной конечной точки для оценки беспечности препаратов, за которые были приняты случаи развития определенных событий со стороны щитовидной железы, печенки, легких, нервной системы, кожи, органов зрения или желудочно-кишечного тракта, а также преждевременную отмену опытного препарата через любое побочное явление, в группе дронедарону уменьшилась на 20 % сравнительно с группой амиодарону(p=3D0,129). Это уменьшение риску было предопределено статистически значимым снижением частоты событий со стороны щитовидной железы и нервной системы и тенденцией к снижению частоты событий со стороны кожи и органов зрения, а также меньшей частотой преждевременной отмены препарата сравнительно с группой амиодарону.

В группе пациентов, которые принимали дронедарон, была высшая частота возникновения побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, преимущественно за счет диареи(12,9 % сравнительно с 5,1 %).

Пациенты с симптомами сердечной недостаточности в состоянии спокойствия или при минимальной нагрузке в течение предыдущего месяца, или которые были госпитализированы в связи с сердечной недостаточностью в течение предыдущего месяца. В исследовании ANDROMEDA участвовали 627 пациенты с дисфункцией левого желудочка, которые были госпитализированы по поводу впервые диагностированной сердечной недостаточности или ухудшения хода существующей сердечной недостаточности и имели по крайней мере один эпизод одышки при минимальной физической нагрузке или в состоянии спокойствия(III или IV функциональный класс за NYHA) или пароксизмальную ночную одышку в течение месяца перед госпитализацией.

Это исследование было остановлено досрочно в связи с помеченными отличиями в количестве случаев летального следствия пациентов на фоне приема дронедарону(25 в группе дронедарону сравнительно с 12 пациентами в группе плацебо, p =3D 0,027) (см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Пациенты с постоянной фибрилляцией передсердь.

Исследование PALLAS было рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием, в котором изучалась клиническая польза дронедарону 400 мг, что применяется дважды на сутки, в добавление к стандартной терапии, у пациентов с постоянной ФП и дополнительными факторами риска(пациенты с застойной сердечной недостаточностью ~ 9 %, ишемической болезнью сердца ~ 41 %, раньше перенесенным инсультом или ТІА ~ 27 %; ФВ ЛШ ≤ 40 % ~ 20,7 % и пациенты ≥ 75 годы с артериальной гипертензией и сахарным диабетом ~ 18 %). Исследование было преждевременно прекращено после рандомизации 3149 пациенты(плацебо=3D1577; дронедарон=3D1572) в связи со значительным увеличением случаев сердечной недостаточности (плацебо=3D33; дронедарон=3D80; ВР=3D2,49 (1,66-3,74)]; инсульт [плацебо=3D8; дронедарон=3D17; ВР=3D2,14 (0,92-4,96)] и летального следствия через сердечно-сосудистую патологию [плацебо=3D6; дронедарон=3D15; ВР=3D2,53 (0,98-65,3)] (см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Фармакокинетика.

Абсорбция. Дронедарон хорошо всасывается после перорального приема вместе с едой(по крайней мере на 70 %). Однако в связи с пресистемним метаболизмом "первого прохождения" абсолютная биодоступность дронедарону(что принимается во время еды) представляет 15 %. Одновременный прием еды увеличивает биодоступность дронедарону в среднем в 2-4 разы. После перорального приема вместе с едой пиковые плазменные концентрации дронедарону и его основных активных циркулирующих метаболиту(N- дебутиловий метаболит) достигаются на протяжении 3-6 часов. После многократного применения препарата в дозе 400 мг дважды на сутки равновесное состояние достигается на протяжении 4-8 дней лечения, а среднее отношение аккумуляции дронедарону находится в пределах от 2,6 до 4,5. Средняя Cmax для дронедарону в равновесном состоянии представляет 84-147 нг/мл, экспозиция основного N- дебутилового метаболиту подобна экспозиции первичного соединения. Фармакокинетика дронедарону и его метаболиту N- дебутилу изменяется умеренно в зависимости от размера дозы : двукратное увеличение дозы приводит приблизительно 2,5-3 разовые повышение до значения Cmax и AUC.

Распределение. Связывание дронедарону и его N- дебутилового метаболиту с белками плазмы in vitro представляет 99,7 % и 98,5 % соответственно и является ненасыщаемым. Оба соединения связываются преимущественно с альбумином. После внутривенного введения препарата объем распределения в равновесном состоянии(Vss) находится в диапазоне от 1200 до 1400 л.

Биотрансформация. Дронедарон экстенсивно метаболизуеться, преимущественно с участием фермента CYP 3A4(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Главным путем метаболизма препарата является его N- дебутилювання с образованием основного циркулирующего активного метаболиту, с дальнейшим окислением, окислительным дезаминированием с образованием неактивного метаболиту - пропионовой кислоты, с дальнейшим окислением и прямым окислением. В метаболизме активного метаболиту дронедарону частично участвуют моноаминоксидази(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействий"). N- дебутиловий метаболит проявляет фармакодинамичну активность, но есть в 3-10 разы менее мощным, чем дронедарон. Этот метаболит участвует в фармакологическом действии дронедарону у человека.

Выведение. После перорального приема меченого радиоактивным изотопом препарата приблизительно 6 % введенной дозы екскретувалися с мочой, преимущественно в виде метаболитив(в моче не было выявлено неизмененного первичного соединения), и 84 % - с калом, преимущественно в виде метаболитив. После внутривенного приложения скорость выведения дронедарону из плазмы крови представляет от 130 до 150 л/часами Терминальный период полувыведения дронедарону представляет приблизительно 25-30 часы, а его метаболиту N- дебутилу - приблизительно 20-25 часы. По завершению лечения пациентов дронедароном в дозе 400 мг дважды на сутки полная элиминация дронедарону и его метаболиту из плазмы происходила в течение 2 недель после последнего приема препарата.

Особенные категории пациентов. Фармакокинетика дронедарону у пациентов из ФП является подобной такой у здоровых лиц. На фармакокинетику дронедарону влияют такие факторы как пол, возраст и масса тела. Но каждый из этих факторов имеет ограниченное влияние на дронедарон.

Пол. Экспозиция дронедарону и его N- дебутилового метаболиту у женщин была в среднем у 1,3-1,9 раза более высокой сравнительно с такой у мужчин.

Пациенты пожилого возраста. Среди всех участников клинических исследований из изучения дронедарону 73 % были в возрасте от 65 лет, а 34 % - в возрасте от 75 лет. У пациентов в возрасте от 65 лет экспозиция дронедарону была на 23 % более высокой в сравнении с пациентами в возрасте до 65 лет.

Пациенты с нарушением функции печенки. У пациентов с умеренной печеночной дисфункцией экспозиция несвязанного дронедарону растет в 2 разы. Экспозиция активного метаболиту препарата уменьшается на 47 % (см. раздел "Способ применения и дозы").

Влияние тяжелой печеночной дисфункции на фармакокинетику дронедарону не оценивалось(см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с нарушением функции почек. Влияние почечной дисфункции на фармакокинетику дронедарону не оценивалось в специально спланированных для этого исследованиях. Изменения фармакокинетики дронедарону на фоне почечной дисфункции не ожидаются, поскольку неизмененное соединение вообще не выводится с мочой и только приблизительно 6 % дозы введенного препарата выводятся с мочой в виде метаболитив(см. раздел "Способ применения и дозы").

Доклинические данные из безопасности. Дронедарон не обнаруживал ни одного генотоксичного эффекту согласно результатам одного исследования in vivo(микроядерного теста у мышей) и четырех исследований in vitro.

По результатам этих исследований наблюдался рост частоты развития опухолей молочной железы у самок мышей, гистиоцитарной саркомы у мышей и гемангиомы в мезентериальных лимфоузлах у крыс, все - лишь на фоне применения наивысшей из исследуемых доз препарата(что отвечала дозе, которая обеспечивает экспозицию препарата в 5-10 разы больше той, которая предопределяется применением терапевтической дозы препарата у человека). Гемангиомы не являются передраковими состояниями и не трансформируются в злокачественную гемангиосаркому ни у животных, ни у человека. Ни один из этих результатов не был расценен как значимый для человека.

В исследованиях из изучения хронической токсичности препарата наблюдался небольшой и обратный фосфолипидоз(аккумуляция пенистых макрофагов) в мезентериальных лимфатических узлах, преимущественно у крыс. Этот эффект рассматривался как специфический для этого вида опытных животных и незначащий для человека.

При применении дронедарону в высоких дозах у крыс препарат значительным образом влиял на ембриофетальний развитие, предопределяя такие эффекты как увеличения постимплантацийних потерь эмбрионов, снижения массы тела плода и массы плаценты, а также внешние, висцеральни и скелетные изъяны развития у плодов.

Клинические характеристики

Показание. Мультак® показан для поддержания синусового ритма после успешной кардиоверсии у взрослых клинически стабильных пациентов с пароксизмальной или персистуючею фибрилляцией передсердь(ФП). В связи с его профилем беспечности(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения") Мультак® следует назначать только по рассмотрении альтернативных подходов к лечению. Мультак® не следует назначать пациентам с левожелудочковой систолической дисфункцией или пациентам, которые страдают на сердечную недостаточность или имеют эпизоды сердечной недостаточности в анамнезе.

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Атриовентрикулярная блокада ІІ или ІІІ степеней, полная блокада левой ножки пучка Гіса, дистальная блокада, дисфункция синусового узла, нарушения проводимости в передсердях или синдром слабости синусового узла(за исключением случаев применения одновременно с функционирующим водителем ритма).

Брадикардия <50 удары на минуту.

Постоянная фибрилляция передсердь(ФП) с длительностью ФП ≥ 6 месяцы(или с неизвестной длительностью), если врач принял решение прекратить попытки возобновления синусового ритма.

Пациенты с нестабильной гемодинамикой.

Сердечная недостаточность или левожелудочковая систолическая дисфункция в анамнезе или существует на данный момент.

Пациенты с токсичными поражениями печенки или легких, связанными с предыдущим применением амиодарону.

Одновременное приложение с ингибиторами цитохрома 450(CYP) 3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, посаконазол, телитромицин, кларитромицин, нефазодон и ритонавир(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Лекарственные средства, что спричиняюють тахикардию torsades de pointes, например фенотиазини, цизаприд, бепридил, трициклични антидепрессанты, терфенадин и определены оральные макролиды(например эритромицин), антиаритмичные средства класса I и III(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Интервал QTc, определенный с помощью формулы Базетта : ≥ 500 мс.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Тяжелая почечная недостаточность(клиренс креатинина < 30 мл/хв).

Одновременное приложение из дабигатраном.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Дронедарон метаболизуеться преимущественно CYP 3A4(см. раздел "Фармакокинетика"). Поэтому ингибиторы и индукторы CYP 3A4 могут взаимодействовать из дронедароном.

Дронедарон является умеренным ингибитором CYP 3A4, слабым ингибитором CYP 2D6 и мощным ингибитором P- гликопротеинов(P - gР). В связи с этим дронедарон может взаимодействовать с лекарственными средствами, которые являются субстратами P- гликопротеинов, CYP 3A4 или CYP 2D6. Также было продемонстрировано, что дронедарон та/або его метаболити ингибують транспортные белки семей транспортера органических анионов(OAT), транспортного полипептида органических анионов(OATP) и транспортера органических катионов(OCT). Дронедарон не проявляет никакого значимого потенциала из ингибування CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 и CYP 2B6.

Возможны фармакодинамични взаимодействия препарата с блокаторами беты, блокаторами кальциевых каналов и препаратами наперстянки.

Лекарственные средства, которые индуктируют развитие torsades de pointes. Лекарственные средства, которые содействуют развитию torsades de pointes, такие как фенотиазини, цизаприд, бепридил, трициклични антидепрессанты, некоторые пероральные макролиды(такие как эритромицин), терфенадин и антиаритмичные средства I и III классов, противопоказанные через возможный риск проаритмогенной действия(см. раздел "Противопоказания"). Следует соблюдать осторожность также при одновременном применении препарата с блокаторами беты или дигоксином.

Влияние других лекарственных средств на Мультак®.

Мощные ингибиторы фермента CYP 3A4. Многократный прием кетоконазолу в дозе 200 мг на сутки приводил к повышению экспозиции дронедарону в 17 разы. В связи с этим одновременное применение кетоконазолу, а также других мощных ингибиторов фермента CYP 3A4, таких как итраконазол, вориконазол, позаконазол, ритонавир, телитромицин, кларитромицин или нефазодон, противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

Умеренные/слабые ингибиторы фермента CYP 3A4.

Эритромицин. Эритромицин, пероральный макролид, может индуктировать развитие torsades de pointes и из-за этого противопоказанный(см. раздел "Противопоказания"). Применение повторных доз эритромицина(500 мг трижды на сутки в течение 10 суток) приводил к увеличению равновесной экспозиции дронедарону в 3,8 раза.

Блокаторы кальциевых каналов. Блокаторы кальциевых каналов, дилтиазем и верапамил, являются субстратами та/або умеренными ингибиторами фермента CYP 3A4. Кроме того, в связи с их свойствами уменьшать частоту сердечных сокращений верапамил и дилтиазем могут взаимодействовать из дронедароном с точки зрения фармакодинамики.

Применение повторных доз дилтиазему(240 мг дважды на сутки), верапамилу(240 мг 1 раз в сутки) и нифедипину(20 мг дважды на сутки) приводил к увеличению экспозиции дронедарону соответственно в 1,7, 1,4 и 1,2 раза. Дронедарон(400 мг дважды на сутки) также приводил к увеличению экспозиции блокаторов кальциевых каналов(верапамилу в 1,4 раза и низолдипину в 1,5 раза). В ходе клинических испытаний 13 % пациенты принимали блокаторы кальциевых каналов одновременно с дронедароном. При этом не наблюдалось никакого роста риска артериальной гипотензии, брадикардии и сердечной недостаточности.

В целом через фармакокинетичну взаимодействую и возможную фармакодинамичну взаимодействую блокаторы кальциевых каналов, которые подавляют функции синусового и атриовентрикулярного узлов, такие как верапамил и дилтиазем, следует с осторожностью применять вместе с дронедароном. Эти лекарственные средства необходимо начинать применять в низких дозах, которые можно увеличивать путем титрования только после оценки ЭКГ. Пациентам, которые на начало применения дронедарону уже принимают блокаторы кальциевых каналов, следует выполнять ЭКГ и при потребности необходимо корректировать дозу блокатора кальциевых каналов(см. раздел "Особенности применения").

Другие умеренные/слабые ингибиторы фермента CYP 3A4. Другие умеренные ингибиторы фермента CYP 3A4 также могут увеличивать экспозицию дронедарону.

Индукторы фермента CYP 3A4. Рифампіцин(600 мг 1 раз в сутки) уменьшал экспозицию дронедарону на 80 %, не влияя существенно на экспозицию его активного метаболиту. В связи с этим одновременное применение рифампицину и других мощных индукторов фермента CYP 3A4, таких как фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин или зверобой обычен, не рекомендуется, поскольку они уменьшают экспозицию дронедарону.

Ингибиторы моноаминоксидази(МАО). В исследовании in vitro ингибиторы МАО влияли на метаболизм активного метаболиту дронедарону. Клиническая значимость этих данных неизвестна(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Влияние препарата Мультак® на другие лекарственные средства.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которые метаболизуються ферментом CYP 3A4.

Статини. Дронедарон может увеличивать экспозицию статинив, которые являются субстратами фермента CYP 3A4 и/или субстратами P - gР. Дронедарон(400 мг дважды на сутки) предопределял увеличение экспозицию симвастатину и симвастатиновой кислоты соответственно в 4 и в 2 разы. Предусматривается, что дронедарон также может увеличивать экспозицию ловастатину такой же мерой, как и экспозицию симвастатиновой кислоты. Наблюдалось слабое взаимодействие дронедарону из аторвастатином(какая приводила к увеличению экспозиции аторвастатину в среднем в 1,7 раза). Наблюдалось слабое взаимодействие дронедарону из статинами, которые транспортируются OATP, такими как розувастатин(какая приводила к увеличению экспозиции розувастатину в среднем в 1,4 раза).

В клинических исследованиях не было получено доказательных данных относительно опасности одновременного применения дронедарону и статинив, которые метаболизуються ферментом CYP 3A4. Однако были зарегистрированные случаи, о которых приходили спонтанные сообщения, рабдомиолизу при применении дронедарону в комбинации из статинами(в частности симвастатином), потому следует с осторожностью назначать статини одновременно с препаратом.

Поскольку высокие дозы статинив повышают риск миопатии, одновременное применение статинив нужно осуществлять с осторожностью. Рекомендуются более низкие началу и пидтримуючи дозы статинив согласно отмеченным в инструкциях для их приложения, пациентам необходимо осуществлять мониторинг клинических признаков мышечной токсичности(см. раздел "Особенности применения").

Блокаторы кальциевых каналов. Взаимодействие дронедарону с блокаторами кальциевых каналов описано выше(см. раздел "Особенности применения").

Імуносупресанти. Применение дронедарону может приводить к увеличению концентраций имуносупресантив в плазме крови(такролимусу, сиролимусу, еверолимусу и циклоспорину). В случае одновременного приложения из дронедароном рекомендуется осуществлять мониторинг их концентраций в плазме крови и соответствующим образом корректировать дозирование.

Пероральные контрацептивы. У здоровых добровольцев, которые принимали дронедарон(800 мг дважды на сутки) одновременно с пероральными контрацептивами, уменьшения уровней етинилестрадиолу и левоноргестрелу не наблюдалось.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которые метаболизуються ферментом CYP 2D6, : блокаторы беты, антидепрессанты.

Блокаторы Беты. Дронедарон может повышать экспозицию блокаторов беты, которые метаболизуються ферментом CYP 2D6. Кроме того, блокаторы беты могут взаимодействовать из дронедароном с точки зрения фармакодинамики. Дронедарон в дозе 800 мг на сутки повышал экспозицию метопрололу в 1,6 раза, а экспозицию пропранололу − в 1,3 раза(то есть намного меньше от 6-кратной разницы, которая наблюдается в медленных и быстрых метаболизаторив фермента CYP 2D6). В клинических исследованиях при применении дронедарону вместе с блокаторами беты чаще наблюдалась брадикардия.

В целом через фармакокинетичну взаимодействую и возможную фармакодинамичну взаимодействую блокаторы беты нужно с осторожностью применять вместе с дронедароном. Применение этих лекарственных средств следует начинать с низких доз, которые нужно увеличивать путем титрования только после оценки ЭКГ. Пациентам, которые на начало применения дронедарону уже принимают блокаторы беты, необходимо выполнить ЭКГ и при необходимости откорректировать дозу блокатора(см. раздел "Особенности применения") беты.

Антидепрессанты. Поскольку у человека дронедарон выступает в качестве слабого ингибитора фермента CYP 2D6, предусматривается, что его взаимодействие из антидепресантними лекарственными средствами, которые метаболизуються ферментом CYP 2D6, ограниченная.

Взаимодействие с субстратами P - gР.

Дигоксин. Дронедарон(400 мг дважды на сутки) повышал экспозицию дигоксина в 2,5 раза через ингибування транспортера P - gР. Кроме этого препараты наперстянки могут взаимодействовать из дронедароном с точки зрения фармакодинамики. Возможное синергичное действие на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость. В клинических исследованиях на фоне применения дронедарону вместе с препаратами наперстянки наблюдался рост уровней препаратов наперстянки у крови та/або увеличения частоты желудочно-кишечных расстройств, которые свидетельствовали о токсичных эффектах наперстянки.

Дозу дигоксина нужно уменьшать приблизительно на 50 %, следует осуществлять тщательный мониторинг уровней дигоксина в сыворотке крови, а также рекомендуется осуществлять клинический и ЭКГ мониторинг.

Дабігатран. Когда дабигатрану етексилат в дозе 150 мг 1 раз в сутки применяли одновременно с дронедароном в дозе 400 мг дважды на сутки, уровни AUC0 - 24 и Cmax дабигатрану росли соответственно на 100 % и 70 %. Клинические данные относительно одновременного применения этих средств пациентам из ФП нет. Одновременное применение этих средств противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Другие субстраты P - gP.

Дронедарон ингибуе субстраты P - gP и может возникнуть взаимодействие из доксорубицином, фексофенадином и талинололом.

Взаимодействие из варфарином и лозартаном(субстратами фермента CYP 2C9).

Варфарин и другие антагонисты витамина К. Дронедарон(600 мг дважды на сутки) повышал уровень S- варфарину в 1,2 раза, не влияя на уровень R- варфарину, и международное нормализованное отношение(МНВ) повышалось всего в 1,07 раза.

Однако сообщалось о случаях клинически значимого роста МНВ(≥ 5 разы), который наблюдался, как правило, в течение 1 недели от начала применения дронедарону у пациентов, которые принимали пероральные антикоагулянты. В связи с этим значение МНВ нужно тщательным образом контролировать после начала применения дронедарону пациентам, которые принимают антагонисты витамина К, согласно их маркировке.

Лозартан и другие БРА II(блокаторы рецепторов ангиотензина II). Взаимодействия между дронедароном и лозартаном не наблюдалось, а также не предусматривается взаимодействия между дронедароном и другими БРА II.

Взаимодействие с теофиллином(субстратом фермента CYP 1A2). Дронедарон в дозе 400 мг дважды на сутки не увеличивает равновесную экспозицию теофиллина.

Взаимодействие из метформином(субстратом ферментов ОСТ1 и ОСТ2). Взаимодействия между дронедароном и метформином, субстратом ферментов ОСТ1 и ОСТ2, не наблюдалось.

Взаимодействие из омепразолом(субстратом фермента CYP 2С19). Дронедарон не влияет на фармакокинетику омепразолу, субстрату фермента CYP 2С19.

Взаимодействие из клопидогрелем. Дронедарон не влияет на фармакокинетику клопидогрелю и его активного метаболиту.

Другая информация.

Пантопразол(40 мг 1 раз в сутки), лекарственное средство, которое повышает кислотность желудка, не влияя на цитохром P450, не оказывало никакого значимого влияния на фармакокинетику дронедарону.

Грейпфрутовый сок(ингибитор фермента CYP 3A4). Многократный прием грейпфрутового сока по 300 мл трижды на сутки приводил к увеличению экспозиции дронедарону в 3 разы. В связи с этим пациентов следует предостеречь от употребления напитков с грейпфрутовым соком во время приема дронедарону(см. раздел "Особенности применения").

Особенности применения

При применении дронедарону рекомендуется осуществлять тщательный контроль путем регулярной оценки функции сердца, печенки и легких(см. ниже). В случае рецидива ФП следует рассмотреть целесообразность отмены дронедарону. Лечение дронедароном следует прекратить в случае, если у пациента развивается любое из состояний, которые могут привести к противопоказанию(см. раздел "Противопоказания"). Следует осуществлять контроль при одновременном приложении с такими средствами как дигоксин и антикоагулянты.

Пациенты, в которых во время лечения развивается постоянная ФП. Клиническое исследование с участием пациентов с постоянной ФП(при длительности ФП по меньшей мере 6 месяцы) и факторами риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний было досрочно прекращено из-за чрезмерного количества случаев летального следствия по сердечно-сосудистым причинам, инсульту и сердечной недостаточности у пациентов, которые получали Мультак® (см. раздел "Фармакодинамика"). Рекомендуется регулярно, по крайней мере 1 раз на 6 месяцы, выполнять ЭКГ. Если у пациентов, которые получают лечение препаратом Мультак®, развивается постоянная ФП, то Мультак® необходимо отменить.

Пациенты с сердечной недостаточностью или левожелудочковой систолической дисфункцией в анамнезе или на данное время. Мультак® противопоказанный пациентам с нестабильной гемодинамикой, с сердечной недостаточностью или левожелудочковой систолической дисфункцией в анамнезе или на данное время(см. раздел "Противопоказания").

У пациентов необходимо тщательным образом оценивать наличие симптомов застойной сердечной недостаточности. Приходили спонтанные сообщения о случаях первого возникновения или ухудшения существующей сердечной недостаточности при лечении препаратом Мультак®. Пациентам следует рекомендовать обращаться к врачу в случае развития или наличия у них признаков или симптомов сердечной недостаточности, таких как увеличение массы тела, застойные отеки или усиления одышки. В случае развития сердечной недостаточности лечения препаратом Мультак® следует прекратить.

Пациенты должны находиться под наблюдением относительно развития левожелудочковой систолической дисфункции на фоне лечения. В случае развития левожелудочковой систолической дисфункции лечения препаратом Мультак® следует прекратить.

Пациенты с ишемической болезнью сердца. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Пациенты пожилого возраста. Следует с осторожностью применять препарат пациентам пожилого возраста в возрасте от 75 лет с численными сопутствующими заболеваниями(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Фармакодинамічні свойства").

Поражение печенки. В течение постмаркетингового периода сообщалось о случаях гепатоцеллюлярного поражения печенки, включая опасную для жизни острую печеночную недостаточность, у пациентов, которые получали Мультак®. Перед началом лечения дронедароном оценку показателей функции печенки нужно выполнять через 1 неделю и через 1 месяц после начала лечения, а потом повторять ежемесячно на протяжении шести месяцев, на 9-й и на 12-й месяцы и периодически после этого. Если уровни аланинаминотрансферази(АЛТ) в три или больше раз превышают верхний предел нормы(ВМН), то уровни АЛТ нужно повторно определить в течение 48-72 часов. Если по результатам повторного определения подтверждается, что уровни АЛТ в три или больше раз превышают ВМН, то лечение дронедароном следует прекратить. Этим пациентам следует продолжать надлежащие методы обследования и проводить тщательный надзор к нормализации уровней АЛТ.

Пациенты должны немедленно сообщать своему врачу о любых симптомах возможного поражения печенки(стойкая, впервые выявленная боль в животе; потеря аппетита, тошнота, блюет, повышение температуры тела, недомогания, повышенная утомляемость, желтуха, темная расцветка мочи или зуд).

Повышение уровня креатинина в плазме крови. На фоне приема 400 мг дронедарону дважды на сутки у здоровых добровольцев и у больных наблюдалось повышение уровня креатинина в плазме крови(среднее повышение - на 10 мкмоль/л). В большинстве пациентов это повышение возникает вскоре после начала лечения и уровень креатинина достигает плато через 7 дни. Рекомендуется определять уровень креатинина в плазме крови перед назначением дронедарону и через 7 дни после начала его приема. Если наблюдается увеличение креатининемии, то уровень креатинина в сыворотке крови необходимо оценить повторно через 7 дни. Если роста сывороточных уровней креатинина не наблюдается, этот увеличенный показатель должен в дальнейшем использоваться в качестве новый начальный уровень креатинина данного пациента. Если уровень креатинина в сыворотке крови продолжает расти, то следует рассмотреть целесообразность проведения более детального обследования и отмены препарата.

Увеличение уровня креатинина не должно обязательно приводить к прекращению лечения ингибиторами АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II(БРА II).

В течение постмаркетингового периода сообщалось о более выраженном повышении уровня креатинина после начала применения дронедарону. В некоторых случаях также сообщалось о повышении уровня мочевины в крови, возможно, через гипоперфузию, вторичную по отношению к развитию ЗСН(преренальная азотемия). В таких случаях лечения дронедароном необходимо прекратить(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Рекомендуется периодически контролировать функцию почек и рассмотреть необходимость проведения дальнейших исследований в случае необходимости.

Почечная недостаточность. Мультак® противопоказанный к применению пациентам из CrCl <30 мл/хв(см. раздел "Противопоказания").

Нарушение электролитного баланса. Поскольку антиаритмичные лекарственные средства могут быть неэффективными или могут обнаруживать аритмогенну действую у пациентов с гипокалиемией, перед началом применения и во время лечения дронедароном нужно устранить любой дефицит калия или магния.

Удлинение интервала QT. Фармакологическое действие дронедарону может вызывать умеренное удлинение интервала QТc за формулой Базетта(приблизительно на 10 мс), которая связывается с увеличением времени реполяризации. Эти изменения связываются с терапевтическим эффектом дронедарону и не отображают его токсичности. Во время лечения рекомендуется осуществлять надзор за пациентом, в том числе с выполнением ЭКГ(электрокардиографии). Если интервал QTc за Базеттом ≥500 мс, то прием дронедарону следует прекратить(см. раздел "Противопоказания").

Учитывая клинический опыт, дронедарон имеет небольшую проаритмогенну действую, и в рамках исследования ATHENA на фоне приема этого препарата наблюдалось уменьшение количеству летальных последствий через аритмию(см. раздел "Фармакодинамика").

Однако проаритмогенни эффекты могут возникать в некоторых ситуациях, например при одновременном применении препарата с лекарственными средствами, которые способствуют возникновению аритмии та/або нарушению электролитного баланса(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Расстройства со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения. В течение постмаркетингового периода сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, включая пневмонит и легочный фиброз. Возникновение одышки и непродуктивного кашля может быть связано с токсичным действием препарата на легкие, и таким пациентам показана тщательная оценка клинического состояния. При подтверждении токсичного действия препарата на легкие его следует отменить.

Взаимодействия(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Дигоксин. Назначение дронедарону пациентам, которые принимают дигоксин, приводит к повышению концентрации дигоксина в плазме крови и потому усиливает симптомы и признаки, связанные с токсичным действием дигоксина. Рекомендуется осуществлять клинический, ЭКГ и биологический мониторинг, а также уменьшить вдвое дозу дигоксина. Также возможно синергичное действие этих препаратов на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость.

Одновременное применение блокаторов беты или блокаторов кальциевых каналов, которые подавляют функции синусового и атриовентрикулярного узлов, нужно осуществлять с осторожностью. Применение этих лекарственных средств следует начинать с низких доз, которые можно увеличивать путем титрования только после оценки ЭКГ. Пациентам, которые на начало применения дронедарону уже принимают блокаторы кальциевых каналов или блокаторы беты, необходимо выполнить ЭКГ и при необходимости откорректировать дозу.

Антикоагулянты. Согласно клиническим рекомендациям относительно лечения ФП у пациентов нужно осуществлять надлежащую антикоагулянтную терапию. После начала применения дронедарону пациентам, которые принимают антагонисты витамина К, нужно осуществлять тщательный мониторинг международного нормализованного отношения(МНВ), как отмечено в маркировке этих препаратов.

Не рекомендуется применять такие мощные индукторы CYP3А4 как рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин или зверобой.

Ингибиторы моноаминоксидази могут уменьшать клиренс активного метаболиту дронедарону, и потому их следует применять с осторожностью.

С осторожностью нужно применять статини. Рекомендуются низкие началу и пидтримуючи дозы статинив, и пациентам необходимо осуществлять мониторинг клинических признаков мышечной токсичности.

Пациентов нужно предостеречь от употребления напитков с грейпфрутовым соком во время приема дронедарону.

Пациенты с непереносимостью галактозы. В связи с наличием в этом лекарственном средстве лактозы препарат следует принимать пациентам с такими редкими наследственными нарушениями как непереносимость галактозы, дефицит лактазы саамов или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность. Доныне надлежащих доказательных данных относительно применения дронедарону у беременных женщин нет. По результатам экспериментальных исследований на животных была показана токсичность препарата по отношению к репродуктивным функциям(тератогенность у животных). Поэтому дронедарон противопоказанный беременным женщинам.

Женщинам репродуктивного возраста во время лечения дронедароном следует использовать эффективные методы контрацепции.

Период кормления груддю. Неизвестно, или екскретуеться дронедарон и его метаболити в грудное молоко человека. Доступные фармакодинамични/токсикологические данные исследований на животных показали наличие дронедарону и его метаболитив в грудном молоке. Риск для новорожденных/младенцев нельзя исключить. Решение о том, прекращать кормление груддю или прекращать/воздерживаться от лечения препаратом Мультак®, нужно принимать с учетом преимуществ кормление груддю для ребенка и лечения для женщины.

Фертильность. Дронедарон не влиял на фертильность в исследованиях на животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Не было проведено никаких исследований относительно изучения влияния на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами.

Способ применения и дозы. Лечение следует начинать и проводить только под надзором врача(см. раздел "Особенности применения").

Лечение препаратом Мультак® можно начинать в амбулаторных условиях.

Перед началом применения препарата Мультак® следует прекратить лечение антиаритмичными средствами класса I или III(флекаинид, пропафенон, хинидин, дизопирамид, дофетилид, соталол, амиодарон).

Даны об оптимальном времени перехода из амиодарону на Мультак® теперь ограничены. Следует иметь в виду, что действие амиодарону после прекращения его прикладывания может продолжаться длительное время в связи с его длительным периодом полувыведения. Если предусматривается переход на Мультак®, то его нужно осуществлять под надзором врача(см. раздел "Противопоказания" и "Фармакодинамика").

Взрослым рекомендованная доза представляет по 400 мг 2 разы на сутки. Применять по 1 таблетке утром и вечером во время употребления еды.

Не следует запивать таблетку Мультак® грейпфрутовым соком(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

В случае пропуска дозы пациенты должны принимать следующую дозу согласно определенной схеме и не должны удваивать дозу.

Лица пожилого возраста. Эффективность и безопасность применения лекарственного средства для лиц пожилого возраста, которые не страдали от других сердечно-сосудистых заболеваний и младших пациентов были одинаковыми.

Препарат следует с осторожностью назначать пациентам в возрасте от 75 лет при наличии сопутствующих заболеваний(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения" и "Фармакодинамика"). Хотя в рамках исследования фармакокинетики с участием здоровых добровольцев экспозиция препарата в плазме крови у женщин пожилого возраста была повышенной, корректировка дозирования не считается нужной(см. разделы "Фармакодинамика" и "Фармакокинетика").

Печеночная недостаточность. Мультак® противопоказанный пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью из-за отсутствия соответствующих данных. Пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы не нужна(см. раздел "Фармакокинетика").

Почечная недостаточность. Мультак® противопоказанный пациентам с тяжелой формой почечной недостаточности(клиренс креатинина(CrCl) <30 мл/хв) (см. раздел "Противопоказания"). Пациентам с другими формами почечной недостаточности коррекция дозы не нужна(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Деть. Опыта применения детям и подросткам нет, потому препарат Мультак® не рекомендуется применять этой группе пациентов.

Передозировка.

Неизвестно, или может дронедарон та/або его метаболити выводиться путем диализа(гемодиализ, перитонеальный диализ или гемофильтрация).

Специфический антидот отсутствует. В случае передозировки лечение должно быть пидтримуючим и направленным на облегчение симптомов.

Побочные реакции

Профиль безопасности дронедарону в дозе 400 мг дважды на сутки для пациентов с фибрилляцией передсердь(ФП) или трепетанием передсердь(ТП) был установлен в 5 плацебо-контролируемых исследованиях. У них были рандомизированы и получили лечение в целом 6285 пациенты, 3282 из которых лечились дронедароном по 400 мг дважды на сутки, а 2875 − получали плацебо. Средняя длительность лечения в этих исследованиях представляла 13 месяцы. В исследовании ATHENA максимальная длительность периода дальнейшего наблюдения представляла 30 месяцы.

Оценка влияния таких характеристик пациентов, как пол или возраст, на частоту побочных явлений, которые возникали на тлии лечение, показал влияние полу(увеличение риска у женщин) на частоту любых побочных явлений и на частоту серьезных побочных явлений.

Во время клинических исследований преждевременного прекращения лечения через появление побочных реакций требовали 11,8 % пациентов, которые получали дронедарон, и 7,7 % пациентов группы плацебо. Самой частой причиной прекращения терапии препаратом Мультак® были желудочно-кишечные расстройства(3,2 % пациенты против 1,8 % в группе плацебо). Во всех 5 исследованиях во время получения дронедарону по 400 мг дважды на сутки чаще всего наблюдались такие побочные эффекты как диарея, тошнота и блюет, утомляемость и астения.

В таблицы представленные побочные реакции, которые наблюдались у пациентов из ФП или ТП во время приема дронедарону в дозе 400 мг 2 разы на сутки, классифицированные за классом системы органов и за снижением частоты их возникновения.

Частота возникновения определена как: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10); нечасто(≥ 1/1000, < 1/100); редко(≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко(< 1/10000). В пределах каждой группы за частотой возникновения побочные эффекты представлены в порядке снижения степени их тяжести.

* Повышенный уровень креатинина в крови ≥ 10 % через 5 дни после начала лечения.

# Удлинение интервала QTc, рассчитанного за формулой Базетта(> 450 мс у мужчин и > 470 мс у женщин).

Описание отдельных побочных реакций. В 5 плацебо-контролируемых исследованиях в группе пациентов, которые принимали дронедарон, застойная сердечная недостаточность возникала с частотой, подобной такой в группе плацебо(соответственно 11,2 % и 10,9 %). Этот показатель нужно рассматривать в контексте в целом свойственного пациентам из ФП увеличения частоты случаев застойной сердечной недостаточности. О случаях застойной сердечной недостаточности также сообщалось по данным постмаркетингового надзора(частота неизвестна) (см. раздел "Особенности применения").

В постмаркетинговом периоде сообщалось о нескольких случаях возникновения трепотиння передсердь с атриовентрикулярной проводимостью 1: 1.

В ходе 5 плацебо-контролируемых исследований в 0,6 % пациентов группы приема дронедарону наблюдались побочные явления со стороны легких сравнительно с 0,8 % пациенты группы плацебо. О случаях интерстициального заболевания легких, включая пневмонит и легочный фиброз, сообщалось по данным постмаркетингового надзора(частота неизвестна). Часть этих пациентов раньше принимала амиодарон(см. раздел "Особенности применения").

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре ниже 30 ºС.

Упаковка. № 60(10х6) : по 10 таблетки в блистере; по 6 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Санофі Вінтроп Індастріа, Франция.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

1, ру где ля Вірж АМБАРЕ ЕТ ЛАГРАВ 33565 - КАРБОН БЛАН Седекс, Франция.

Заявитель.

ООО "Санофі-Авентіс Украина", Украина.