Милдронат® Gx

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

МІЛДРОНАТ® GX

(MILDRONATE® GX)

Состав:
действующее вещество: мельдонию фосфат;

1 таблетка содержит мельдонию фосфат(в перечислении на мельдоний) 500 мг;

вспомогательные вещества: маннит(E 421), повидон, крахмал картофельный, кремнию диоксид, целлюлоза микрокристаллическая, магнию стеарат.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: белого цвета двояковыпуклые таблетки, овальной формы с тиснением "GX" с одной стороны и "500" - из другого.

Фармакoтерапевтична группа. Кардиологические препараты.

Код АТХ C01E B22.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Мельдоній является предшественником карнитину, структурным аналогом гамма-бутиробетаину(ГББ), в котором один атом углерода замещен на атом азота. Его действие на организм можно объяснить двояко.

1. Влияние на биосинтез карнитину.

Мельдоній, оборотно ингибуючи гамма-бутиробетаингидроксилазу, уменьшает биосинтез карнитину и потому препятствует транспортировке довголанцюгових жирных кислот через оболочки клеток, таким образом препятствуя накоплению в клетках сильного детергента - активированных форм неокисленных жирных кислот. Таким образом запобигаеться повреждение клеточных мембран.

При уменьшении концентрации карнитину в условиях ишемии задерживается β-оксидация жирных кислот и оптимизируется потребление кислорода в клетках, стимулируется окисление глюкозы и возобновляется транспортировка АТФ от мест его биосинтеза(митохондрии) к местам потребления(цитозоль). Таким образом, клетки обеспечиваются питательными веществами и кислородом, а также оптимизируется использование этих веществ.

В свою очередь, при увеличении биосинтеза предшественника карнитину, то есть ГББ, активизируется NO- синтетаза, в результате чего улучшаются реологични свойства крови и уменьшается периферическое сопротивление сосудов.

При уменьшении концентрации мельдонию биосинтез карнитину опять усиливается и в клетках постепенно увеличивается количество жирных кислот.

Считается, что в основе эффективности действия мельдонию лежит повышение толерантности до клеточной нагрузки(при изменении количества жирных кислот).

2. Функция медиатора в гипотетической ГББ-ергічній системе.

Выдвинута гипотеза о том, что в организме существует система переноса нейрональних сигналов - ГББ-ергічна система, которая обеспечивает перенесение нервного импульса между клетками. Медиатором этой системы является последний предшественник карнитину - ГББ эфир. В результате действия ГББ-естерази медиатор отдает клетке электрон, таким образом перенося электрический импульс, превращается в ГББ. Дальше гидролизованная форма ГББ активно транспортируется в печенку, почки и семенники, где превращается в карнитин. В соматических клетках в ответ на раздражение опять синтезируются новые молекулы ГББ, обеспечивая распространение сигнала.

При уменьшении концентрации карнитину стимулируется синтез ГББ, в результате чего увеличивается концентрация эфира ГББ.

Мельдоній, как отмечено раньше, является структурным аналогом ГББ и может выполнять функции "медиатора". В противовес этому ГББ-гідроксилаза "не узнает" мельдоний, потому концентрация карнитину не увеличивается, а уменьшается. Таким образом, мельдоний, заменяя "медиатор", и способствуя приросту концентрации ГББ, приводит к развитию соответствующей реакции организма. В результате растет общая метаболическая активность и в других системах, например, в центральной нервной системе(ЦНС).

Влияние на сердечно-сосудистую систему.

В исследованиях на животных установлено, что мельдоний положительно влияет на сократительную активность миокарда, ему присущее миокардиопротекторна действие(в т. ч. против катехоламинов и алкоголя), он способен предотвратить нарушением ритма сердца, уменьшать зону инфаркта миокарда.

Ишемическая болезнь сердца.

Анализ клинических данных о курсовом применении мельдонию при лечении стенокардии показал, что препарат уменьшает частоту и интенсивность нападений стенокардии, а также количество применяемого глицерилтринитрату. Препарат проявляет выраженное антиаритмичное действие у больных с коронарной болезнью сердца(ІХС) и желудочковыми экстрасистолами, меньшее действие наблюдается у пациентов с суправентрикулярними экстрасистолами. Особенно важной является способность препарата уменьшать потребление кислорода в состоянии спокойствия, что считают эффективным критерием антиангинальной терапии ІХС.

Mельдоній благоприятно влияет на атеросклеротические процессы в коронарных и периферических сосудах, уменьшая общий уровень холестерину в сыворотке крови и индекс атерогенности.

Хроническая сердечная недостаточность.

В относительно численных клинических исследованиях анализировалась роль мельдонию при лечении хронической сердечной недостаточности в результате ІХС и отмечена его способность увеличивать толерантность к физической нагрузке, а также объем выполненной работы пациентами с сердечной недостаточностью.

В отдельном исследовании в кардиологических институтах Латвии и Томска проверена эффективность мельдонию в случае сердечной недостаточности NYHA I - III функционального класса средней степени тяжести. Под воздействием терапии мельдонием 59-78 % пациенты, в которых в начале была диагностирована сердечная недостаточность II функционального класса, были включены к группе I функционального класса. Установлено, что применение мельдонию улучшает инотропную функцию миокарда и увеличивает толерантность к физической нагрузке, улучшает качество жизни пациентов, не вызывая тяжелых побочных эффектов. Однако отмечено, что мельдоний может повлечь незначительную гипотензию. Другие возможные побочные эффекты мельдонию - аллергические реакции кожи, головные боли, ощущения дискомфорта в эпигастрии.

В случае тяжелой сердечной недостаточности мельдоний следует применять в комбинации с другими традиционными средствами терапии сердечной недостаточности.

Влияние на ЦНС.

В экспериментах на животных установлены антигипоксична действие мельдонию и действие, которое способствует мозговому кровообращению. Препарат оптимизирует перераспределение мозгового кровообращения в пользу ишемических ячеек, повышает прочность нейронов в условиях гипоксии.

Препарату присущее стимулювальна действие на ЦНС - повышение двигательной активности и физической выносливости, стимуляция поведенческих реакций, а также антистрессовое действие - стимуляция симпатоадреналовой системы, накопления катехоламинов в головном мозге и надпочечниках, защита против изменений внутренних органов, вызванных стрессом.

Эффективность при неврологических заболеваниях.

Доказано, что мельдоний является эффективным средством в комплексной терапии острых и хронических нарушений мозгового кровообращения(ишемический инсульт, хроническая недостаточность мозгового кровообращения). Мельдоній нормализует тонус и сопротивляемость капилляров и артериол мозга, возобновляет их реактивность.

Изучено влияние мельдонию на процесс реабилитации у пациентов с нарушениями неврологического характера(после перенесенных заболеваний кровеносных сосудов головного мозга, операций на головном мозге, травм, перенесенного клещевого энцефалита).

Результаты проверки терапевтической активности мельдонию свидетельствуют о его дозозависимую позитивную действию на физическую выносливость и возобновление функциональной независимости в период выздоровления.

При анализе изменений отдельных и суммарных интеллектуальных функций после применения препарата установлено позитивное действие на восстановительный процесс интеллектуальных функций в период выздоровления.

Установлено, что мельдоний улучшает реконвалесцентну качество жизни(главным образом за счет обновления физической функции организма), к тому же, он устраняет психологические нарушения.

Мельдонію присущее позитивное влияние на функцию нервной системы - уменьшение нарушений у пациентов с неврологическим дефицитом в период выздоровления. Улучшается общее неврологическое положение пациентов(уменьшение повреждения нервов головного мозга и патологии рефлексов, регрессия парезов, улучшения координации движений и вегетативных функций).

Фармакокинетика.

Всасывание

После разовой дозы, примененной перорально, максимальная концентрация в плазме крови(Смакс) представляла 0,36-19,08 мкг/мл, в зависимости от примененной дозы, а после применения повторной пероральной дозы - 4,05-5,66 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови(tмакс) представляло 1-6 часы. Площадь под кривой концентрация-время(AUC) после применения разовой пероральной дозы в зависимости от примененной дозы представляла 3,15-106,41 мкг/год/л. Биодоступность при пероральном приложении представляла 78 %. При применении повторных доз равновесная концентрация в плазме крови достигается через 72-96 часы после применения первой дозы. Распределение

Мельдоній из кровотока быстро распределяется в тканях. Объем распределения представляет 84,1-88,73 литра. Связывание с белками плазмы крови увеличивается в зависимости от времени после применения дозы и представляет 61,7 %. Мельдоній и его метаболити частично проходят через плацентный барьер.

Биотрансформация

При исследовании метаболизма на экспериментальных животных установлено, что мельдоний метаболизуеться главным образом в печенке.

Выведение

В выведении мельдонию и его метаболитив из организма имеет значение почечная экскреция. После применения разовой пероральной дозы 500 мг мельдоний фосфата ранний полупериод(t1/2) выведения сравнительно с мельдонием представляет соответственно 1,75-5,28 часы и 4 часы. При применении повторных доз полупериод выведения отличается. Окончательный полупериод выведения мельдоний фосфата сравнительно с мельдонием представляет соответственно 50,2(37) часы и 44,7(50,9) часы.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста с нарушениями деятельности печенки или почек, в которых повышается биодоступность, следует уменьшать дозу мельдонию.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек, в которых повышается биодоступность, следует уменьшать дозу мельдонию. Неклинические исследования показали, что мельдоний, который перорально применяют в дозах 20, 100 и 500 мг/кг, является малотоксичным и не влияет на деятельность почек. Существует взаимодействие почечной реабсорбции мельдонию или его метаболитив(например, 3-гидроксимельдонию) и карнитину, в результате которого увеличивается почечный клиренс карнитину. Отсутствующее прямое влияние мельдонию, ГББ и комбинации мельдоний/ГББ на ренин-ангиотензин-альдостеронову систему.

Нарушение функции печенки

Пациентам с нарушениями функции печенки, в которых повышается биодоступность, следует уменьшать дозу мельдонию. При исследовании токсичности на крысах при применении мельдонию в дозе, свыше 100 мг/кг установленная ​​расцветка печенки в желтый цвет и денатурация жиров. При гистопатологических исследованиях на животных после применения больших доз мельдонию(400 мг/кг и 1600 мг/кг) установлено накопление липидов в клетках печенки. Изменений показателей функции печенки у людей после применения больших доз 400-800 мг не наблюдалось. Нельзя исключить возможную инфильтрацию жиров в клетки печенки.

Деть

Нет данных о безопасности и эффективности применения мельдонию детям и подросткам, потому применение препарата такой категории пациентов противопоказанное.

Клинические характеристики.

Показание.

В комплексной терапии в следующих случаях:

- болезни сердца и кровеносной системы : стабильная стенокардия нагрузки, хроническая сердечная недостаточность(NYHA I - III функциональный класс), кардиомиопатия, функциональные нарушения деятельности сердца и кровеносной системы;

- острые и хронические ишемические нарушения кровоснабжения мозга;

- сниженная работоспособность, физические и психоэмоциональные перегрузки;

- в периоде выздоровления после цереброваскулярных нарушений, травм председателя и энцефалита.

Противопоказание.

- Повышенная чувствительность к мельдонию или к любому из вспомогательных веществ препарата.

- Повышение внутричерепного давления(при нарушении венозного оттока, внутричерепных опухолях).

- Тяжелая печеночная та/або почечная недостаточность(нет достаточных данных относительно безопасности применения).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Мельдоній можно применять вместе с нитратами пролонгированного действия и другими антиангинальними средствами(стабильная стенокардия нагрузки), сердечными гликозидами и диуретическими препаратами(сердечная недостаточность). Также его можно комбинировать с антикоагулянтами, антиагрегантами, антиаритмичными средствами и другими препаратами, которые улучшают микроциркуляцию.

Необходимо иметь в виду, что мельдоний может усиливать действие препаратов, которые содержат глицерилтринитрат, нифедипин, β-адреноблокатори и другие гипотензивные средства и периферические вазодилататори.

В результате одновременного применения комбинированного препарата на основе железа сульфата безводного и аскорбиновой кислоты и мельдонию у пациентов с анемией, вызванной дефицитом железа, улучшался состав жирных кислот в эритроцитах.

Мельдоній помогает устранить патологические изменения сердца, вызванные азидотимидином(АЗТ), и опосредствовано влияет на реакции окислительного стресса, вызванного АЗТ, которые приводят к дисфункции митохондрий. Применение мельдонию в комбинации с азидотимидином или другими препаратами для лечения СПИДА имеет позитивное влияние при лечении приобретенного иммунодефицита.

В опытах на животных, у самцов крыс с повышенным уровнем тироидных гормонов и основным метаболизмом при внутрибрюшном введены мельдонию в дозе 150 мг/кг в течение 20 суток наблюдали нормализацию уровня тироксина и показателей метаболизма липидов.

В тесте потери рефлекса равновесия, вызванного этанолом, мельдоний уменьшал длительность сну. Во время судорог, вызванных пентилентетразолом, установленная выражена противосудорожное действие мельдонию. В свою очередь, при применении перед терапией мельдонием α2 - адреноблокатора йохимбину в дозе 2 мг/кг и ингибитора синтази оксида азота(СОА) N -(G) -нитро- L- аргинина в дозе 10 мг/кг, полностью блокируется противосудорожное действие мельдонию.

Передозировка мельдонию может усилить кардиотоксичность, вызванную циклофосфамидом.

Не следует применять таблетку мельдонию вместе с другими препаратами, которые содержат мельдоний, поскольку может увеличиться риск возникновения побочных реакций.

Особенности применения.

Пациентам с легкими нарушениями или с нарушениями средней тяжести деятельности печенки та/або почек в анамнезе при применении препарата следует быть осторожными(стоит проводить контроль функций печенки та/або почек).

Многолетний опыт лечения острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии в кардиологических отделениях показывает, что мельдоний не является препаратом первого ряда при остром коронарном синдроме.

Через возможное развитие возбуждающего эффекта препарат рекомендуется применять в первой половине дня.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Для оценки влияния мельдонию на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и послеродовое развитие исследований на животных недостаточно. Потенциальный риск для людей неизвестен, потому мельдоний в период беременности противопоказанный.

Кормление груддю

Имеются даны на животных свидетельствуют о проникновении мельдонию в молоко самки. Не выяснено, или проникает мельдоний в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев, потому во время кормления ребенка груддю мельдоний противопоказанный.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований для оценки влияния на способность руководить транспортом и обслуживать механизмы

не проводили.

Способ применения и дозы.

Применять внутренне к или после еды.

Взрослые

Оптимальная доза для взрослых представляет 1 г(2 таблетки) на сутки. Дозу можно применять сразу или распределяя ее на два приема. Максимальная суточная доза представляет 1 г.

Длительность курса лечения - 4-6 недели. Курс лечения можно повторять 2-3 разы на год.

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста с нарушением функций печенки та/або почек возможное уменьшение дозы мельдонию.

Пациенты с нарушениями функции почек

Поскольку препарат выводится из организма через почки, пациентам с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести следует применять меньшую дозу мельдонию.

Пациенты с нарушениями функции печенки

Пациентам с нарушением деятельности печенки легкой и средней степени тяжести стоит применять меньшую дозу мельдонию.

Деть.

Отсутствующие даны о безопасности и эффективности применения мельдонию детям и подросткам, потому мельдоний противопоказанный для применения этой категории пациентов.

Передозировка.

Не сообщалось о случаях передозировки мельдонию. Препарат малотоксичен и не вызывает угрожающих побочных эффектов.

При сниженном артериальном давлении возможны головные боли, головокружения, тахикардия, общая слабость. Лечение симптоматическое.

В случае тяжелой передозировки необходимо контролировать функции печенки и почек. Гемодиализ не имеет существенного значения при передозировке мельдонию в связи с выраженным связыванием с белками крови.

Побочные реакции.

Побочные эффекты классифицированные в соответствии с группами системы органов и частоты возникновения MedDRA : часто(≥1/100 к <1/10), редко(≥1/10000 к <1/1000), очень редко(<1/10000).

Побочные эффекты, которые наблюдались при клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде, :

* Побочные эффекты, которые наблюдались в ранее проведенных неконтролируемых клинических исследованиях.

Срок пригодности.

5 годы.

Не применять после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 6 таблетки в блистере.

По 5 или по 10 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска.

За рецептом.

Производитель.

АО "Гріндекс".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Ул. Крустпілс, 53, Рига, LV - 1057, Латвия.