Микардисплюс®

Инструкция по применению

МікардисПлюс®

(MicardisPlus®)

Состав

действующие вещества: телмисартан, гидрохлортиазид;

1 таблетка содержит телміcартану 40 мг или 80 мг и гидрохлортиазиду 12,5 мг;

вспомогательные вещества: повидон(Е 1201); меглюмин; натрию гидроксид; сорбит(Е 420); магнию стеарат(Е 470b); целлюлоза микрокристаллическая; железа оксид красен(E 172); натрию крохмальгликолят; лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 40 мг/12,5 мг: овальные бело-красные двояковыпуклые двухслойные таблетки с возможными красными вкраплениями в белом слое. Белая сторона имеет оттиск "Н4" и логотип компании Берінгер Інгельхайм;

таблетки по 80 мг/12,5 мг: овальные бело-красные двояковыпуклые двухслойные таблетки с возможными красными вкраплениями в белом слое. Белая сторона имеет оттиск "Н8" и логотип компании Берінгер Інгельхайм.

Фармакотерапевтична группа. Антагонисты ангиотензина II и диуретики. Код АТХ С09D А07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

МІКАРДИСПЛЮС - это комбинация антагониста рецепторов ангиотензина II(телміcартану) и тиазидного диуретика(гидрохлортиазиду). Комбинация этих компонентов обнаруживает дополнительный антигипертензивный эффект, уменьшая артериальное давление в большей степени, чем каждый из компонентов отдельно. При применении препарата МІКАРДИСПЛЮС, таблетки, один раз на сутки в пределах терапевтических доз наблюдается эффективное и медленное снижение артериального давления.

Механизм действия.

Телміcартан эффективный при пероральном приложении; он является специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II(субтип АТ1). Имея очень высокое родство с данным субтипом рецепторов, телміcартан замищуе ангиотензин ІІ в его связках из АТ1-рецепторами. Не обнаруживает никакого частичного агонистического влияния на АТ1-рецептори. Телмісартан избирательно связывается из АТ1-рецепторами. Связывание является долговременным. Телміcартан не обнаруживает родства с другими рецепторами, включая АТ2 и другие менее характеризующие АО-рецепторы. Телмісартан не ингибуе ренин плазмы крови человека и не блокирует ионные каналы. Телміcартан не ингибуе ангиотензинперетворюючий фермент(киназу II), фермент, который также разрушает брадикинин. Поэтому не следует ожидать потенцирования брадикининсупроводжуючих побочных эффектов.

Препарат в дозе 80 мг почти полностью подавляет гипертензивное действие ангиотензина ІІ у человека. Действие препарата длится свыше 24 год и отмечается до 48 часа

Гидрохлортиазид - это тиазидний диуретик. Механизм антигипертензивного действия тиазидних диуретиков до сих пор не до конца выяснен. Тіазидні диуретики влияют на механизмы реабсорбции электролитов в почечных канальцях, тем же непосредственно повышают экскрецию натрия и хлора в приблизительно эквивалентных объемах. Благодаря диуретическому влиянию гидрохлортиазиду уменьшается объем плазмы, повышается активность ренину в плазме, повышается секреция альдостерону с соответствующим увеличением выведения калия и бикарбонатов с мочой и снижением уровня калия в сыворотке. Возможно, через блокаду ренин-ангиотензин-альдостероновой системы совместимое назначение телміcартану способствует оборотному процессу потери калию, связанному с этими диуретиками. При применении гидрохлортиазиду начало диуреза наступает через 2 часы, максимальный эффект достигается приблизительно через 4 часы, тогда как действие длится приблизительно 6-12 часы.

Клиническая эффективность и безопасность.

После первой дозы телміcартану антигипертензивная активность постепенно проявляется в течение 3-х часов. Максимальное снижение артериального давления оказывается через 4-8 недели после начала лечения и поддерживается при долговременной терапии. Гипотензивный эффект удерживается постоянно в течение 24 год после приема препарата, включая последние 4 год перед приемом следующей дозы. Это подтверждается измерениями артериального давления в точке максимального эффекта и непосредственно перед приемом следующей дозы(отношение наименьших и максимальных показателей выше 80 % после приема доз 40 и 80 мг телмисартану в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований).

У пациентов с артериальной гипертензией телміcартан снижает как систолический, так и диастоличний давление без влияния на частоту пульса. Антигипертензивная эффективность телміcартану сравнима с такой других классов антигипертензивных препаратов(продемонстрировано в ходе клинических исследований при сравнении телміcартану из амлодипином, атенололом, еналаприлом, гидрохлортиазидом, лозартаном и лизиноприлом).

При внезапном прекращении лечения телміcартаном артериальное давление постепенно в течение нескольких дней возвращается к параметрам, которые предшествовали лечению, без вероятности синдрома отмены.

В ходе клинических исследований сравнения двух схем антигипертензивной терапии случаи сухого кашля были значительно меньшими у пациентов, которые применяли телміcартан, чем в тех, кто принимал ингибиторы ангиотензинперетворюючего фермента.

В ходе исследования "Превентивное лечение с целью эффективного предотвращения повторного инсульта"(PRoFESS) у пациентов в возрасте от 50 лет, которые недавно перенесли инсульт, чаще развитие сепсиса отмечали при применении телмисартану(0,70 %) сравнительно с плацебо(0,49 %) [RR 1,43(доверительный интервал 95 % 1,00-2,06)]; частота сепсиса с летальным следствием была выше у пациентов, которые принимали телмисартан(0,33 %), сравнительно с пациентами, которые принимали плацебо(0,16 %) [RR 2,07(95 % доверительный интервал 1,14-3,76)].

Установленный повышенный уровень частоты проявлений сепсиса на фоне приема телмисартану может иметь случайный характер или зависеть от до сих пор не установленного механизма.

Эпидемиологические испытания выявили, что долговременное лечение гидрохлортиазидом уменьшает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Влияние фиксированной комбинации телмисартан/гидрохлортиазид на смертность и сердечно-сосудистые заболевания неизвестен.

Фармакокинетика.

Совместимое применение гидрохлортиазиду и телміcартану не влияет на фармакокинетику этих препаратов у здоровых добровольцев.

Всасывание.

Телміcартан. После перорального применения пик концентрации телміcартану достигается через 0,5-1,5 часы Абсолютная биодоступность телміcартану в дозах 40 мг и 160 мг представляет 42 % и 58 % соответственно. Еда незначительно снижает биодоступность телміcартану, снижение площади под кривой "концентрация-время"(AUC) для телміcартану варьируется от приблизительно 6 % (доза 40 мг) до приблизительно 19 % (доза 160 мг). Через 3 часы после применения концентрация в плазме одинакова и не зависит от того, как принимают телміcартан - натощак или с едой. Считают, что небольшое снижение AUC не вызывает уменьшения терапевтической эффективности. Телміcартан не накапливается в плазме в значительной степени при повторных приложениях.

Гидрохлортиазид. После перорального применения препарата МІКАРДИСПЛЮС пек концентрации гидрохлортиазиду достигается через 1-3 часы Через совокупную ренальну экскрецию гидрохлортиазиду абсолютная биодоступность представляет приблизительно 60 %.

Распределение.

Телміcартан. Телміcартан сильно связывается с протеинами плазмы(> 99,5 %), главным образом с альбумином и альфа-1-кислим гликопротеином. Объем распределения представляет приблизительно 500 л, что указывает на повышенное связывание с тканями.

Гидрохлортиазид. Гидрохлортиазид связывается с протеинами плазмы на 68 %, объем распределения представляет 0,83-1,14 л/кг.

Биотрансформация.

Телміcартан метаболизуеться путем конъюгации до формирования фармакологически неактивного ацилглюкурониду. Глюкуронід исходного соединения есть единственным метаболитом, что был идентифицирован у человека. После применения одной дозы 14С-міченого телміcартану глюкуронид демонстрирует приблизительно 11 % измеренной радиоактивности в плазме. Цитохром Р450 изоензимив не привлекается к метаболизму телміcартану.

Гидрохлортиазид не метаболизуеться у человека.

Выведение.

Телміcартан. После внутривенного или перорального применения 14С-міченого телміcартану большая часть дозы(> 97 %) выводится с калом путем билиарной экскреции. Только незначительный объем был выявлен в моче. Общий плазменный клиренс телміcартану после перорального назначения представляет > 1500 мл/минуту. Конечный период полувыведения представляет больше 20 часов.

Гидрохлортиазид выделяется почти полностью в неизмененной форме с мочой. Приблизительно 60 % пероральной дозы выводится в неизмененном виде в течение 48 часа Ренальний клиренс представляет приблизительно 250-300 мл/мин. Конечный период полувыведения - 10-15 часы

Линейность/нелинейность.

Телміcартан. Фармакокинетика телмисартану, что применялся перорально, нелинейная в дозах от 20 до 160 мг с больше чем пропорциональным повышением концентрации в плазме(Cmax и AUC) с увеличением доз.

Гидрохлортиазид демонстрирует линейную фармакокинетику.

Особенные категории больных.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика телміcартану не отличается у пациентов пожилого возраста и пациентов в возрасте до 65 лет.

Пол. Концентрация телміcартану в плазме у женщин в целом в 2-3 разы выше, чем у мужчин. Однако, по данным клинических исследований, уровень уменьшения артериального давления, у женщин существенно не растет, а также и количество случаев ортостатической гипотензии. Необходимости в корректировке дозы нет. У женщин наблюдается тенденция к больше, чем у мужчин, концентрации гидрохлортиазиду, но клинического значения это не имеет.

Пациенты с нарушениями функций почек. Почечная экскреция не влияет на выведение телмисартану. Учитывая небольшой опыт применения пациентам со слабыми к умеренным нарушениями функции почек(клиренс креатинина - 30-60 мл/хв, в среднем почти 50 мл/хв), необходимости в корректировке дозы для этих пациентов нет. Телміcартан не выводится во время гемодиализа. У пациентов с почечной недостаточностью скорость элиминации гидрохлортиазиду уменьшается. В типичных исследованиях у пациентов со средним клиренсом креатинина 90 мл/хв период полувыведения гидрохлортиазиду растет. У пациентов с удаленной или отсутствующей почкой период полувыведения представляет приблизительно 34 часы

Пациенты с нарушениями функции печенки. Фармакокінетичні исследования у пациентов с нарушениями печенки выявили рост абсолютной биодоступности почти до 100 %. Период полувыведения у этих пациентов не изменяется.

Клинические характеристики

Показание

Артериальная гипертензия.

МІКАРДИСПЛЮС, таблетки, в фиксированной дозовой комбинации(40 мг или 80 мг телмисартану/ 12,5 мг гидрохлортиазиду) показан для применения взрослым пациентам, если прием телмисартану как монотерапию не обеспечивает надлежащего контроля артериального давления. Противопоказание.

· Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из компонентов препарата.

· Гиперчувствительность к другим производным сульфонамида(гидрохлортиазид - производная сульфонамида).

· Беременность или планирование беременности(см. разделы "Особенности применения" и "Применения в период беременности или кормления груддю").

· Холестатические и билиарные обструктивные нарушения.

· Тяжелые нарушения функции печенки.

· Анурия, тяжелые нарушения функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв).

· Рефрактерная гипокалиемия/гипонатриемия, гиперкальциемия.

· Кормление груддю.

· Симптомна гиперурикемия(подагра).

· Детский возраст(до 18 лет).

Одновременное применение препарата МІКАРДИСПЛЮС и алискиренвмисних препаратов противопоказано больным сахарным диабетом или с почечной недостаточностью(ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2) (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакологические свойства").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Литий. При одновременном применении лития с ингибиторами ангиотензинперетворюючего фактора зарегистрировано оборотное повышение концентрации лития в сыворотке и повышения его токсичности. Об одиночных случаях взаимодействия сообщалось при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II(включая МІКАРДИСПЛЮС). Одновременное применение лития и препарата МІКАРДИСПЛЮС не рекомендуется(см. раздел "Противопоказания"). Если доказана необходимость данной комбинации, рекомендованный тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови при одновременном приложении.

Лекарственные средства, ассоциируемые с потерей калия и гипокалиемией(например другие диуретики, которые выводят калий, слабительные средства, кортикостероиды, АКТГ, амфотерицини, карбеноксолони, пенициллин G натрия, салициловая кислота и производные). При применении этих лекарственных средств вместе с комбинацией гидрохлортиазид-телмисартан рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в плазме крови. Отмеченные лекарственные средства могут усиливать влияние гидрохлортиазиду на уровень калия в плазме крови(см. раздел "Особенные меры безопасности при применении").

Лекарственные средства, которые могут повышать уровень калия и повлечь гиперкалиемию(например лекарственные средства, которые подавляют ренин-ангиотензинову систему, калийзберигаючи диуретики, калиевые добавки, заменители соли, которые содержат калий, циклоспорин или другие лекарственные средства, такие как гепарин натрия). При применении этих лекарственных средств вместе с комбинацией гидрохлортиазид-телмисартан рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в плазме. Учитывая опыт применения других лекарственных средств, которые подавляют ренин-ангиотензинову систему, одновременное применение отмеченных лекарственных средств может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови и потому не рекомендуется(см. раздел "Особенности применения").

Лекарственные средства, которые вызывают нарушение уровня калия в сыворотке. Рекомендуется проводить периодический мониторинг уровня калия в сыворотке крови и снимать ЭКГ при применении препарата МІКАРДИСПЛЮС с нижеозначенными препаратами, которые вызывают нарушение уровня калия в сыворотке крови(например с гликозидами дигиталиса, антиаритмичными препаратами) и лекарственными средствами, которые стимулируют мерцание желудочков сердца(включая некоторые антиаритмичные препараты), гипокалиемию, которая является провоцирующим фактором мерцания желудочков, :

- антиаритмичные лекарственные средства Іа класса(например хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

- антиаритмичные лекарственные средства ІІІ класса(например амиодарон, соталол, дофетилид, ибутелид);

- некоторые антипсихотики(например тиоридазин, хлорпромазин, левопромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);

- другие(например бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин ІV, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин ІV).

Гликозиды дигиталиса. Гипокалиемия или гипомагниемия, вызванные тиазидами, способствуют возникновению сердечной аритмии, вызванной дигиталисом(см. раздел "Особенности применения").

Дигоксин. При одновременном применении телмисартану с дигоксином отмечали повышение средних значений пиковой(49 %) и минимальной(20 %) концентрации дигоксина в плазме крови. В начале терапии, во время корегування дозы и при отмене терапии телмисартаном необходимо контролировать уровни дигоксина, для того, чтобы поддерживать уровень в терапевтических пределах.

Другие антигипертензивные препараты. Телміcартан может повышать гипотензивный эффект других антигипертензивных препаратов.

Клинические данные показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС) с помощью комбинированного использования ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирену связана с высшей частотой таких побочных эффектов, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение почечной функции(в том числе острая почечная недостаточность) в сравнении с применением одного РААС-діючого агента(чудес разделы "Особенности применения", "Противопоказания" и "Фармакологические свойства").

Антидиабетические лекарственные средства(пероральные препараты и инсулин). Может возникнуть потребность в коррекции дозы антидиабетического средства(см. раздел "Особенности применения").

Метформин. Метформин следует применять с осторожностью через риск возникновения лактоацидозу при одновременном приложении из гидрохлортиазидом.

Холестирамінова и холестиполова смолы. Абсорбция гидрохлортиазиду ослабляется в присутствии анионообменных смол.

Нестероидные противовоспалительные препараты. НПЗП(а именно: ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы ЦОГ- 2, неселективные НПЗП) могут уменьшить диуретическую, натрийуретичну и антигипертензивное действие тиазидних диуретиков и антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II. У некоторых пациентов с нарушением функции почек(у пациентов с обезвоживанием или пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек) одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и агентов, которые подавляют циклооксигеназу, может повлечь ухудшение почечной функции, включая возможную острую почечную недостаточность, которая обычно является оборотной. Поэтому комбинацию следует применять с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. После начала терапии комбинацией лекарственных средств и периодически в течение лечения пациентам необходимо обеспечить адекватную гидратацию и проводить тщательный контроль функции почек.

В ходе одного из исследований одновременное применение телмисартану и рамиприлу привело к увеличению в 2,5 раза площади под кривой "концентрация-время"(AUC0 - 24) и максимальной концентрации в плазме крови(Cmax) рамиприлу и рамиприлату. Клиническая значимость этого наблюдения остается неизвестной.

Вазопрессорные амины(например норадреналин). Действие вазопрессорных аминов может быть уменьшено.

Недеполяризующие миорелаксанты скелетных мышц(например тубокурарин). Действие недеполяризующих миорелаксантов скелетных мышц может быть усилено гидрохлортиазидом.

Лекарственные средства, которые применяются для лечения подагры(например пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может возникнуть необходимость в коррекции дозы медикаментов, которые способствуют выведению мочевой кислоты, поскольку гидрохлортиазид может повысить уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может быть необходимым увеличения дозы пробенециду или сульфинпиразону. Одновременное применение тиазиду может увеличить частоту возникновения реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Соле кальция. Тіазидні диуретики могут повысить уровень кальция в сыворотке крови в результате снижения экскреции. В случае необходимости назначения добавок кальция или лекарственных средств, которые хранят кальций(например, терапия витамином D), следует проводить мониторинг уровня кальция в сыворотке крови и соответственно корректировать дозу.

Блокаторы Беты и диазоксид. Гіперглікемічна действие блокаторов беты и диазоксиду может быть усилена тиазидами.

Антихолінергічні лекарственные средства(например атропин, бипериден) могут увеличить биодоступность тиазидних диуретиков путем повышения гастроинтестинальной моторики и степени опорожнения желудка.

Амантадин. Тіазиди могут увеличить риск косвенного действия, вызванной амантадином.

Цитотоксические лекарственные средства(например циклофосфамид, метотрексат). Тіазиди могут уменьшить ренальну экскрецию цитотоксических препаратов и усиливать их миелосупрессивный эффект.

Учитывая фармакологические свойства ожидается, что баклофен и амифостин могут усиливать гипотензивное действие всех антигипертензивных лекарственных средств, включая телмисартан. Кроме того, ортостатическая гипотензия может усиливаться применением алкоголя, барбитуратов, наркотических средств или антидепрессантов.

Салицилаты. При применении высоких доз салицилатов гидрохлортиазид может усиливать их токсичное влияние на центральную нервную систему.

Метилдопа. Сообщалось об отдельных случаях возникновения гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлортиазиду и метилдопи.

Циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия и расти риск осложнений наподобие подагры.

Влияние лекарственных средств на результаты лабораторных анализов. Через влияние на обмен кальция тиазиди могут влиять на результаты оценки функции паращитовидних желез(см. раздел "Особенности применения").

Карбамазепин. Учитывая риск симптомной гипонатриемии необходимо осуществлять клинический и биологический мониторинг.

Йодосодержащие контрастные средства. В случае индуктируемой диуретиками дегидратации повышается риск развития острой почечной недостаточности, преимущественно при применении высоких доз йодосодержащих контрастных средств. Пациенты нуждаются регидратации к введению йодосодержащих препаратов.

Амфотерицин В(для парентерального введения), кортикостероиды, АКТГ и стимулирующие слабительные средства. Гидрохлортиазид усиливает нарушение электролитного баланса, преимущественно гипокалиемию.

Особенности применения.

Беременность. Не следует начинать терапию антагонистами рецепторов ангиотензина II во время беременности. Пока не будет считаться целесообразной терапия антагонистами рецепторов ангиотензина II, пациенток, которые планируют беременность, следует перевести на прием альтернативных антигипертензивных препаратов с установленным профилем безопасности относительно применения во время беременности. При установлении беременности прием антагонистов рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и в случае необходимости начать альтернативную терапию(см. разделы "Противопоказания" и "Применения в период беременности или кормления груддю").

Нарушение функций печенки. МІКАРДИСПЛЮС не следует назначать пациентам с холестазом, билиарными обструктивными нарушениями или тяжелой печеночной недостаточностью(см. раздел "Противопоказания"), потому что телміcартан выводится главным образом с желчью. У этих пациентов ожидается снижение клиренса телміcартану в печенке.

МІКАРДИСПЛЮС следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции печенки или с прогрессирующим заболеванием печенки, поскольку даже незначительные изменения водно-солевого баланса могут привести к печеночной запятой. Клинический опыт применения препарата МІКАРДИСПЛЮС пациентам с печеночной недостаточностью отсутствует.

Почечная гипертензия. Существует повышенный риск тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности, если пациентам с билатеральным стенозом ренальной артерии или стенозом артерии единственной почки, которая функционирует, применяют медицинские препараты, которые влияют на ренин-ангиотензин-альдостеронову систему.

Почечная недостаточность и трансплантация почки. МІКАРДИСПЛЮС нельзя назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв) (см. раздел "Противопоказания"). Отсутствующий опыт относительно назначения препарата МІКАРДИСПЛЮС пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или с недавно трансплантированной почкой. Существует небольшой опыт применения препарата пациентам со слабой и умеренной почечной недостаточностью, потому рекомендуется периодический мониторинг уровней калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке. У пациентов с нарушениями функций почек может возникнуть азотемия, связанная с тиазидними диуретиками.

Снижение внутрисосудистого объема жидкости. Симптоматическая гипотензия, особенно после первой дозы, может возникать у пациентов со сниженным объемом жидкости та/або натрия в результате диуретической терапии, солевых ограничений в диете, диареи или блюет. Перед применением препарата МІКАРДИСплюс такие состояния необходимо корректировать.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС).

Существуют доказательства, что сопутствующее применение ингибиторов ангиотензинперетворюючего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина ІІ или алискирену повышает риск гипотензии, гиперкалиемии и снижает почечную функцию(в том числе острой почечной недостаточности).

Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирену не рекомендуется(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакологические свойства").

Если двойная блокада считается абсолютно необходимой, она должна происходить только под надзором специалиста и при условии постоянного тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и артериального давления.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Другие состояния, которые нуждаются стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. У пациентов, сосудистый тонус которых и функция почек зависят главным образом от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(например у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или выраженной болезнью почек, включая стеноз почечной артерии), лечения другими лекарственными средствами, которые влияют на ренин-ангиотензин-альдостеронову систему, может быть связано с острой артериальной гипотензией, гиперазотемией, олигурией или изредка - острой почечной недостаточностью(см. раздел "Побочные реакции").

Первичный альдостеронизм. Пациенты с первичным альдостеронизмом в целом не реагируют на антигипертензивные препараты, которые действуют путем блокады ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому применение препарата МІКАРДИСплюс не рекомендуется.

Стеноз аорты и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Как и относительно других вазодилататорив, необходима особенная осторожность при лечении пациентов со стенозом аорты и митрального клапана или с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Метаболическое и эндокринное действие. Терапия тиазидом может уменьшить толерантность к глюкозе, тогда как у пациентов с диабетом, которые принимают инсулин или антидиабетическую терапию и лечение телмисартаном, может развиться гипогликемия. Поэтому у этих пациентов следует контролировать уровень глюкозы в крови; может возникнуть необходимость в коррекции дозы инсулина или гипогликемических препаратов. Во время терапии тиазидами может оказаться латентный сахарный диабет.

Повышения уровня холестерина и триглицеридов связывают с диуретической терапией тиазидами; однако при применении препарата, который содержит 12,5 мг гидрохлортиазиду, наблюдали минимальное повышение уровня холестерина и триглицеридов или не наблюдали такого совсем. У некоторых пациентов, которые получают тиазидну терапию, может возникнуть гиперурикемия или явная подагра.

Нарушение электролитного баланса. Всем пациентам, которые получают терапию диуретиками, следует периодически определять уровень электролитов в сыворотке. Тіазиди, включая гидрохлортиазид, могут повлечь нарушение водно-солевого баланса(гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремичний алкалоз). Признаками нарушения водно-солевого баланса является сухость в рту, жажда, слабость, вялость, сонливость, беспокойство, боль в мышцах или судороги, мышечная утомляемость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и гастроинтестинальни нарушение, такие как тошнота и блюет(см. раздел "Побочные реакции").

- Гипокалиемия. Невзирая на то, что в результате применения тиазидних диуретиков может развиться гипокалиемия, сопутствующая терапия телміcартаном может снизить гипокалиемию, вызванную диуретиками. Риск гипокалиемии наивысший у больных циррозом печенки, у пациентов со значительным диурезом, у пациентов, которые применяют неадекватные пероральные дозы электролитов, и у пациентов, которые получают сопутствующую терапию кортикостероидами или АКТГ(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- Гиперкалиемия. Напротив, через антагонизм рецепторов ангиотензина II(АТ1), вызванный телміcартаном - компонентом препарата МІКАРДИСПЛЮС, может возникнуть гиперкалиемия. Однако клинически значимая гиперкалиемия в результате приема препарата МІКАРДИСПЛЮС не была подтверждена документально, факторы риска развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность та/або сердечную недостаточность и сахарный диабет. Калійзберігаючі диуретики, калиевые добавки или заменители соли, которые содержат калий, следует с осторожностью назначать одновременно с препаратом МІКАРДИСПЛЮС(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- Гіпонатріємія и гипохлоремичний алкалоз. Нет доказательств, что МІКАРДИСПЛЮС будет снижать или предотвращать гипонатриемии, вызванной диуретиками. Дефицит хлора в основном является слабым и обычно не нуждается лечения.

- Гіперкальціємія. Тіазиди могут снизить мочеотделение кальция и повлечь скачкообразное и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений обмена кальция. Значительная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. Следует прекратить применение тиазидив перед проведением анализов функции паращитовидной железы.

- Гіпомагніємія. Тіазиди продемонстрировали повышение выведения с мочой магния, который может приводить к гипомагниемии(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Сорбит и лактозы моногидрат. Лекарственное средство содержит лактозы моногидрат и сорбит. Поэтому пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы та/або наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство.

Расовая принадлежность. Как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II, телмисартан менее эффективный для снижения артериального давления у пациентов с темным цветом кожи, очевидно, через распространенное низкое рениновий состояние у этой популяции больных с артериальной гипертензией.

Другие. Как и при применении любого другого антигипертензивного препарата, значительное снижение артериального давления у больных с ишемической кардиопатией или у пациентов с ишемией миокарда может привести к инфаркту миокарда или инсульта.

Общие сведения. Большая вероятность возникновения реакций гиперчувствительности к гидрохлортиазиду возможна у пациентов с наличием аллергии или бронхиальной астмы, но более это достоверно у пациентов с такими заболеваниями в анамнезе. Обострение или активация системного красного вовчака наблюдалась при применении тиазидних диуретиков, включая гидрохлортиазид.

При применении тиазидних диуретиков наблюдались случаи реакций фоточувствительности(см. раздел "Побочные реакции"). Если реакции фоточувствительности возникают во время лечения, рекомендуется прекратить применение препарата. Если считается необходимым повторное применение диуретиков, рекомендуется защищать открытые участки от действия солнца или искусственного ультрафиолетового излучения.

Острая миопия и вторичная закритокутова глаукома. Гидрохлортиазид, сульфонамид могут вызывать реакцию повышенной чувствительности и, как следствие, острую переходную миопию и острую закритокутову глаукому.

Симптомы включают резкое начало падения остроты зрения или глазную боль и, как правило, наблюдаются от нескольких часов до недель после начала лечения. Нелеченая острая закритокутова глаукома может привести к необоротной потере зрения. Необходимо отменить лечение гидрохлортиазидом как можно быстрее. Может возникнуть необходимость неотложного медицинского или хирургического лечения в случае, если внутриглазное давление остается неконтролируемым. Факторы риска развития острой закритокутовой глаукомы могут включать аллергию на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Препарат может влиять на результаты таких лабораторных анализов :

− препарат может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови;

− лечение препаратом следует прекратить перед проведением лабораторного обследования с целью оценки функции паращитовидних желез;

− препарат способен повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Лекарственное средство противопоказано применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его приложение необходимо прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Нет данных относительно применения препарата МІКАРДИСПЛЮС беременным.

Эпидемиологические доказательства риска тератогенности после применения ингибиторов под время И триместру беременности не окончательные; однако небольшое увеличение риска нельзя исключать. Хотя нет контролируемых эпидемиологических данных о риске применения антагонистов рецепторов ангиотензина II, подобных рисках возможны для этого класса лекарственных средств.

Пока не будет считаться целесообразной терапия антагонистами рецепторов ангиотензина II, пациенток, которые планируют беременность, следует перевести на прием альтернативных антигипертензивных препаратов, которые имеют установленный профиль безопасности относительно применения во время беременности. При установлении беременности прием антагонистов рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и в случае необходимости начать альтернативную терапию.

Лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II во время ІІ и ІІІ триместру беременности вызывает фетотоксичнисть в людей(послабление почечной функции, олигогидрамнион, задержка окостенения черепа) и неонатальную токсичность(почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если применение антагонистов рецепторов ангиотензина II происходило из ІІ триместру беременности, рекомендуется проводить ультразвуковую проверку функции почек и состояния черепа плода. За младенцами, матери которых принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, следует установить тщательное наблюдение на наличие артериальной гипотензии(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Ограниченный опыт применения гидрохлортиазиду во время беременности, особенно в течение И триместру.

Гидрохлортиазид проникает сквозь плацентный барьер. Учитывая фармакологический механизм действия гидрохлортиазиду, применения препарата во время ІІ и ІІІ триместров может нарушить перфузию плод-плацента и привести к таким внутриутробным и неонатальным эффектам, как желтуха, нарушение электролитного равновесия в плода и тромбоцитопения.

Гидрохлортиазид не следует применять при отеках, артериальной гипертензии, предопределенных беременностью, или позднем токсикозе через риск уменьшения объему плазмы и плацентной гипоперфузии без позитивного эффекта на течение заболевания.

Гидрохлортиазид не следует применять при значительной артериальной гипертензии беременным, за исключением редких случаев, когда невозможно применить другое лечение.

Кормление груддю

Поскольку отсутствующая информация относительно применения препарата МІКАРДИСПЛЮС во время кормления груддю, не рекомендуется принимать препарат в период кормления груддю; и следует оказать предпочтение альтернативной терапии с применением препаратов из лучшее изученным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденных или недоношенных детей.

Гидрохлортиазид в незначительных количествах выделяется с грудным молоком. Тіазиди в высоких дозах, вызывая интенсивный диурез, могут подавлять образование грудного молока. В случае применения препарата МІКАРДИСПЛЮС в период кормления груддю следует принимать самые низкие эффективные дозы.

Фертильность

Доклинические исследования не выявили влияния телмисартану и гидрохлортиазиду на фертильность мужчин и женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

МІКАРДИСПЛЮС может влиять на способность руководить автотранспортом или другими механизмами. При применении препарата МІКАРДИСПЛЮС может возникать головокружение или сонливость.

Способ применения и дозы

Дозирование

МІКАРДИСПЛЮС назначается пациентам, в которых артериальное давление недостаточно поддается контролю при применении отдельно телміcартану. Перед переходом на МІКАРДИСПЛЮС следует определить дозу каждого из компонентов. Может быть рассмотрена непосредственная замена монотерапии на фиксированные комбинации, если это клинически обосновано.

МІКАРДИСПЛЮС, 40 мг/12,5 мг, можно назначать один раз на сутки пациентам, в которых артериальное давление недостаточно поддается контролю при применении таблеток МІКАРДИС 40 мг.

МІКАРДИСПЛЮС, 80 мг/12,5 мг, можно назначать один раз на сутки пациентам, в которых артериальное давление недостаточно поддается контролю при применении таблеток МІКАРДИС, 80 мг.

Нарушение функции почек. Рекомендуется проводить периодический мониторинг функции почек(см. раздел "Особенности применения").

Нарушение функции печенки. Для пациентов со слабыми и умеренными нарушениями функций печенки суточная доза препарата МІКАРДИСПЛЮС не должна превышать дозу 40 мг/12,5 мг. МІКАРДИСПЛЮС не назначают пациентам с тяжелыми нарушениями функций печенки. Следует с осторожностью назначать тиазиди пациентам с нарушениями функций печенки(см. раздел "Особенности применения").

Пациенты пожилого возраста. Нет потребности у коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Способ применения.

Следует принимать МІКАРДИСПЛЮС перорально один раз на сутки, запивая жидкостью, независимо от употребления еды.

Меры безопасности перед применением лекарственного средства.

МІКАРДИСПЛЮС следует хранить в запаянном блистере через гигроскопичные свойства таблеток. Таблетки необходимо вынимать из блистера непосредственно перед применением.

Деть.

Не установлена безопасность и эффективность применения препарата МІКАРДИСПЛЮС детям(в возрасте до 18 лет). Данные отсутствуют.

Передозировка

Информация относительно передозировки телміcартаном людей ограничена. Степень удаления гидрохлортиазиду путем гемодиализа неизвестна.

Симптомы. Самыми вероятными ожидаемыми проявлениями передозировки телміcартану являются артериальная гипотензия и тахикардия; также наблюдались брадикардия, головокружение, блюет, повышение креатинина сыворотки крови и острая почечная недостаточность. Передозировка гидрохлортиазидом связано со снижением электролитов(гипокалиемия, гипохлоремия) и обезвоживанием вследствие чрезмерного диуреза. Самыми распространенными симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может привести к спазму мышц та/або к обострению сердечной аритмии, что связаны с одновременным применением препаратов дигиталиса или определенных антиаритмичных препаратов.

Лечение. Телміcартан не удаляется с помощью гемодиализа. Следует осуществлять тщательный мониторинг состояния пациентов. Лечение при возникновении симптомов передозировки должно быть симптоматическим и пидтримуючим. Терапия зависит от времени приема таблетки и тяжести симптомов. Підтримуючі мероприятия включают индукцию блюющего та/або промывания желудка. При лечении передозировка может быть полезной применение активированного угля. Следует проводить мониторинг уровня электролитов и креатинина. При возникновении артериальной гипотензии пациента следует положить на спину и оказать помощь с применением солевых и объемных растворов.

Побочные реакции

Характеристика профиля безопасности. Побочной реакцией, которая наблюдалась часто, было головокружение. Серьезный ангионевротический отек возможен редко(≥1/10000 - < 1/1000).

В целом частоту сообщений о побочных реакциях для препарата МІКАРДИСПЛЮС можно сравнить с количеством сообщений для телмисартану отдельно в ходе рандомизированного контролируемого исследования с привлечением 1471 пациент, которые получали комбинацию телмисартану и гидрохлортиазиду(835 пациенты) или телмисартан отдельно(636 пациенты). Количество побочных эффектов не является дозозависимым и не имеет взаимосвязи из статью, возрастом или расой пациентов.

Характеристика побочных реакций.

В соответствии с классом систем органов ниже приведены побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований комбинации телміcартану и гидрохлортиазиду, которые наблюдались чаще сравнительно с плацебо. Побочные реакции, которые не наблюдались в ходе клинических исследований, но ожидаются во время лечения препаратом МІКАРДИСПЛЮС и базируются на опыте применения телміcартану или гидрохлортиазиду отдельно, также приведено ниже в отдельных подразделениях.

Побочные реакции отмечены за частотой возникновения : очень частые(≥ 1/10), частые(≥ 1/100 - <1/10), нечастые(≥ 1/1000 - < 1/100), одиночные(≥1/10000 - < 1/1000), редкие(<1/10 000), неизвестно(нельзя установить из имеющихся данных). Побочные реакции приведены в порядке уменьшения их тяжести.

Инфекции и инвазия :

одиночные - бронхит, фарингит, синусит.

Со стороны иммунной системы:

одиночные - усиление или активация системного красного вовчака1.

Нарушение обмена веществ :

нечастые - гипокалиемия;

одиночные - гиперурикемия, гипонатриемия.

Психические расстройства:

нечастые - тревога;

одиночные - депрессия.

Со стороны нервной системы:

частые - головокружение;

нечастые - синкопе, парестезия;

одиночные - бессонница, нарушение сна.

Со стороны органов зрения :

одиночные - нарушение зрения, преходящая нечеткость зрения.

Со стороны вестибулярного аппарата:

нечастые - вертиго.

Со стороны сердца:

нечастые - тахикардия, аритмия.

Со стороны сосудов:

нечастые - артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы:

нечастые - диспноэ;

одиночные - респираторный дистрес-синдром(включая пневмонит и отек легких).

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

нечастые - диарея, сухость в рту, метеоризм;

одиночные - абдоминальная боль, запор, диспепсия, блюет, гастрит.

Гепатобіліарні нарушения :

одиночные - нарушение функции печенки/расстройства функции печінки2.

Со стороны кожных покровов и подкожной клетчатки :

одиночные - ангионевротический отек(в том числе с летальным следствием), эритема, зуд, высыпание, повышение потовыделения, крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

нечастые - боль в спине, судороги мышц, миалгия;

одиночные - артралгия, судороги икроножных мышц, боль в ногах.

Со стороны половой системы:

нечастые - импотенция.

Общие нарушения:

нечастые - боль в грудной клетке;

одиночные - симптомы, подобные гриппу, боль.

Лабораторные данные:

нечастые - повышение уровня мочевой кислоты в крови;

одиночные - повышение уровня креатинина, повышения уровня креатинфосфокинази у крови, повышения уровня энзимов печенки.

1 На основе постмаркетингового периода.

2 См. раздел "Побочные реакции. Описание отдельных побочных реакций".

Дополнительная информация относительно индивидуальных компонентов.

Побочные реакции, которые наблюдались при применении отдельных компонентов, могут быть потенциальными побочными реакциями во время применения препарата МІКАРДИСПЛЮС, даже если они не наблюдались в ходе клинических испытаний.

Телмісартан.

Побочные реакции возникали с одинаковой частотой у пациентов, которые принимали плацебо или телмисартан. Ниже приведены дополнительные побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований монотерапии телмисартаном при артериальной гипертензии или у пациентов в возрасте от 50 лет с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Инфекции и инвазия :

нечастые - инфекция верхних отделов дыхательных путей, инфекция мочеполового тракта(включая цистит);

одиночные - сепсис, в т.о. с летальным наслідком3.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем:

нечастые - анемия;

одиночные - эозинофилия, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы:

одиночные - гиперчувствительность, анафилактические реакции.

Нарушение обмена веществ :

нечастые - гиперкалиемия;

одиночные - гипокалиемия(у диабетических пациентов).

Со стороны сердца:

нечастые - брадикардия.

Со стороны нервной системы:

неизвестно - сонливость.

Со стороны дыхательной системы:

нечастые - кашель;

редкие - интерстициальное заболевание легень3.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

одиночные - дискомфорт в желудке.

Со стороны кожных покровов и подкожной клетчатки :

одиночные - экзема, медикаментозный дерматит, токсичный дерматит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

одиночные - артроз, боль в сухожилиях.

Со стороны сечевидильной системы:

нечастые - почечная недостаточность(включая острую почечную недостаточность).

Общие нарушения:

нечастые - астения.

Лабораторные данные:

одиночные - снижение уровня гемоглобина.

3 См. раздел "Побочные реакции. Описание отдельных побочных реакций".

Гидрохлортиазид.

Гидрохлортиазид может повлечь или усилить гиповолемию, которая может привести к электролитному дисбалансу(см. раздел "Особенности применения").

Ниже приведены побочные реакции, которые возникали с неизвестной частотой при монотерапии гидрохлортиазидом.

Инфекции и инвазия :

неизвестно - сиаладенит.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем:

одиночные - тромбоцитопения(иногда с пурпурой);

неизвестно - апластична анемия, гемолитическая анемия, подавление функции костного мозга, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы:

неизвестно - анафилактические реакции, анафилактический шок, гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы:

неизвестно - потеря контроля над диабетом.

Нарушение обмена веществ :

частые - гипомагниемия;

одиночные - гиперкальциемия;

редкие - гипохлоремичний алкалоз;

неизвестно - анорексия, потеря аппетита, электролитный дисбаланс, гиперхолестеролемия, гипергликемия, гиповолемия, гиперурикемия, которая может провоцировать подагрические нападения у пациентов с асимптомним течением заболевания.

Психические расстройства:

неизвестно - беспокойство, дезориентация, сонливость, нервозность, изменения настроения.

Со стороны нервной системы:

одиночные - головная боль;

неизвестно - легкое головокружение, судороги, спутывание сознания.

Со стороны органов зрения :

неизвестно - ксантопсия, острая миопия, острая закритокутова глаукома.

Со стороны сосудов:

неизвестно - некротический васкулит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

частые - тошнота;

неизвестно - панкреатит, дискомфорт в желудке, ощущение жажды, тошнота.

Гепатобіліарні нарушения :

неизвестно - гепатоцеллюлярная желтуха, холестатическая желтуха, холецистит.

Со стороны кожных покровов и подкожной клетчатки :

неизвестно - синдром, подобный к красному вовчака, реакции фоточувствительности, кожный васкулит, токсичный эпидермальный некролиз, пурпура, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна эритема.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

неизвестно - слабость.

Со стороны сечевидильной системы:

неизвестно - интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, глюкозурия, почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивных органов и молочных желез :

неизвестно - половые расстройства.

Общие нарушения:

неизвестно - лихорадка.

Лабораторные данные:

неизвестно - повышение уровня триглицеридов.

Описание отдельных побочных реакций.

Нарушение функции печенки/расстройства функции печенки. Большинство случаев нарушения функции печенки/расстройства функции печенки, о которых сообщалось в постмаркетинговый период при применении телмисартану, наблюдались у пациентов японской национальности. Последние более склонны к этим побочным реакциям.

Сепсис. В ходе исследования PRoFESS у пациентов, которые принимали телмисартан, чаще наблюдались случаи сепсиса, чем в тех, кто получал плацебо. Это может быть как случайностью, так и признаком процесса, суть которого теперь неизвестна.

Интерстициальное заболевание легких. О случаях интерстициального заболевания легких, связанного с приемом телмисартану, сообщалось в ходе постмаркетингового приложения. Однако не было установлено причинно-следственной связи.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 7 таблетки в блистере; по 4 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG, Germany

или

Берінгер Інгельхайм Еллас А.Е., Греция/

Boehringer Ingelheim Ellas A.E., Greece.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Бінгер Штрассе 173, 55216 Інгельхайм на Рейне, Германия/

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany

или

5-й км Пайаніа-Маркопоуло, Карпе Атика 19400, Греция/

5th km Paiania-Markopoulo, Koropi Attiki 19400, Greece.