Прадакса®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ПРАДАКСА®

(PRADAXA®)

Состав

действующее вещество: дабигатрану етексилат;

1 капсула содержит дабигатрану етексилату(в виде мезилату) 75 мг;

вспомогательные вещества: акация, кислота виновная, гипромелоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза;

оболочка капсулы : карагинан(Е 407), калию хлорид, титану диоксид(E 171), гипромелоза, вода очищена;

надпись на капсуле чернилами черного цвета SW - 9008: шеллак, спирт бутиловый, спирт изопропиловий, железа оксид черный(Е 172), вода очищенная, пропиленгликоль(Е 1520), спирт этиловый безводный, раствор аммонию концентрированный, калию гидроксид.

Врачебная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: вытянутые капсулы из гидроксипропилметилцелюлози(размер 2) с непрозрачной белого цвета крышечкой с символом компании Берінгер Інгельхайм черного цвета и непрозрачным белого цвета телом капсулы с символом черного цвета "R75", которые содержат желтоватые пелети.

Фармакотерапевтична группа. Антитромботические агенты. Прямые ингибиторы тромбину.

Код ATХ B01A E07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Дабігатрану етексилат принадлежит к низкомолекулярным пролекарствам, которые не проявляют фармакологическую активность. После перорального приема дабигатрану етексилат быстро всасывается в плазме и печенке, превращается в дабигатран путем катализируемого эстеразой гидролиза. Дабігатран является сильным конкурентным обратным прямым ингибитором тромбину и главным активным веществом в плазме.

Поскольку тромбин(серин-протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, то его притеснение предотвращает развитие тромба. Дабігатран ингибуе свободный тромбин, фибринозвъязаний тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Существует тесная связь между концентрацией дабигатрану в плазме и степенью антикоагуляционного эффекта.

Существует четкая корреляция между концентрацией дабигатрану в плазме крови и степенью антикоагуляционного эффекта на основе исследований. Дабігатран продлевает тромбиновий время(ТЧ), ЧЗК и АЧТЧ.

Количественный тест на откалиброванный разведен тромбиновий время(рТЧ) придает приблизительное значение концентрации дабигатрану в плазме, которое можно сопоставить с ожидаемым. Если результат теста на откалиброванный разведен тромбиновий время(рТЧ) находится на уровне или ниже пределе количественного определения, следует рассмотреть дополнительные коагуляционные тесты(ТЧ, ЧЗК и АЧТЧ).

ЧЗК может обеспечить непосредственное измерение активности прямых тромбинових ингибиторов.

Тест АЧТЧ является широко распространенным и обеспечивает приблизительный показатель антикоагуляционной интенсивности, которая достигается дабигатраном. Однако тест АЧТЧ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагуляционного влияния, особенно при высоких плазменных концентрациях дабигатрану. Хотя высокие значения АЧТЧ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагуляционный эффект у пациента.

Клиническая эффективность и безопасность. В ходе клинических исследований у пациентов, которые недавно перенесли операции по замене механического клапану сердца(например, во время стационарного лечения) и пациентов, которые перенесли операцию по замене механического клапану сердца больше чем 3 месяцы тому назад было выявлено увеличение тромбоэмболических осложнений(главным образом инсульты и тромбозы искусственного клапану с клиническими проявлениями та/або бессимптомные) и больше случаи кровотечений при лечении дабигатраном етексилатом в сравнении из варфарином. У пациентов в раннем послеоперационном периоде массивные кровотечения проявляются в основном в виде геморрагического экссудата в полости перикарда, особенно у пациентов, которые начинали применение дабигатрану етексилату(например, на 3 день) после операции по замене клапану сердца(см. раздел "Противопоказания").

Фармакокинетика.

После перорального применения дабигатрану етексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме. Превращение проликарского средства дабигатрану етексилату путем катализируемого эстеразой гидролиза на активное вещество дабигатран является доминантной метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрану после перорального приема дабигатрану етексилату представляла приблизительно 6,5 %.

После перорального применения дабигатрану етексилату фармакокинетичний профиль дабигатрану в плазме характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением Cmax через 0,5-2 часы после применения.

Всасывание. Оцененное в ходе исследования постоперационное всасывание дабигатрану етексилату через 1-3 часы после хирургической операции показало относительно низкое всасывание сравнительно с абсорбцией у здоровых добровольцев, показывая ровный профиль AUC без высоких пиковых концентраций в плазме. Максимальная концентрация в плазме достигается через 6 часы после применения в послеоперационный период в результате сопутствующих факторов, таких как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство, независимо от пероральной формы лекарственного средства. Дополнительное исследование показало, что медленное и задержанное всасывание обычно присутствующее только в день хирургической операции. В следующие дни всасывания дабигатрану есть скорым, с пиковой концентрацией в плазме, которая достигается через 2 часы после применения препарата.

Еда не влияет на биодоступность дабигатрану етексилату, но задерживает время достижения максимальных концентраций в плазме на 2 часы.

Cmax и AUC были пропорциональны дозе.

Пероральная биодоступность может быть увеличена на 75 % после применения одной дозы и на 37 % при стабильном состоянии сравнительно с такой при применении врачебной формы в виде капсул, когда пелети применялись без гидроксипропилметилцелюлози(ГПМЦ) в составе оболочки капсулы. Поэтому следует всегда хранить целостность ГПМЦ-капсул при клиническом приложении для предотвращения неумышленного повышения биодоступности дабигатрану етексилату(см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение. Наблюдалось низкое(34-35 %), независимое от концентрации связывание дабигатрану с белками плазмы человека. Объем распределения дабигатрану 60-70 л превышал объем общей жидкости организма, указывая на умеренное распределение дабигатрану в тканях.

Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрану изучали после введения одноразовой внутривенной дозы радиомеченого дабигатрану здоровым добровольцам мужского пола. После внутривенного введения радиоактивный дабигатран главным образом выводился с мочой(85 %). Выведение с фекалиями представляло 6 % введенной дозы. Возобновление исходной радиоактивности до уровня 88-94 % происходило через 168 часы после приема дабигатрану. Дабігатран конъюгуеться, формируя фармакологически активные ацилглюкурониди. Существуют четыре позиционных изомера, 1 - O, 2 - O, 3 - O, 4 - O- ацилглюкурониди, каждый представляет менее 10 % общего дабигатрану в плазме. Следы других метаболитив можно было выявить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабігатран главным образом выводится в неизмененном виде с мочой при скорости приблизительно 100 мл/хв, что отвечает скорости клубочковой фильтрации.

Выведение

Концентрация дабигатрану в плазме снижается биекспоненциально со средним конечным периодом полувыведения 11 часы у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократных доз терминальный период полувыведения представлял около 12-14 часов. Период полувыведения не зависел от дозы. Период полувыведения продлевается при снижении почечной функции(см. таблицу 1).

Особенные группы пациентов.

Почечная недостаточность. В фазе И исследований распределение(AUC) дабигатрану после перорального приложения было приблизительно у 2,7 раза более высоким у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью(клиренс креатинина(CrCl) 30-50 мл/хв) сравнительно с добровольцами без почечной недостаточности.

У небольшого количества добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина 10-30 мл/хв) распределение(AUC) дабигатрану было приблизительно в 6 разы более высокий и период полувыведения приблизительно в 2 разы более длинный сравнительно с такими у добровольцев без почечной недостаточности(см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказания" и "Особенности применения").

Таблица 1

Период полувыведения дабигатрану в зависимости от почечной функции

Кроме того, экспозиция дабигатрану(в точке минимума и пика) оценивалась в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетичному исследовании при участии пациентов с неклапанной фибрилляцией передсердь с тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина(CrCl) 15-30 мл/хв), которые получали дабигатрану етексилат 75 мг дважды на день.

В результате этого режима применения средняя геометрическая концентрация в точке минимума, измеренная непосредственно перед приемом следующей дозы, представляла 155 нг/мл(гКВ 76,9%), а средняя геометрическая пиковая концентрация, измеренная через два часа после приема последней дозы, равнялась 202 нг/мл(гКВ 70,6 %).

Клиренс дабигатрану при гемодиализе исследовался при участии 7 пациентов с терминальной стадией болезни почек(ТСХН) без фибрилляции передсердь. Диализ проводился со скоростью диализата 700 мл/хв, длительностью 4 часы и скоростью кровотока или 200 мл/хв, или 350-390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрану от 50 % до 60 % соответственно. Количество вещества, которое выводится с помощью диализа, является пропорциональным к скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагуляционная активность дабигатрану снижается со снижением концентрации в плазме крови. Процедура не влияла на взаимоотношение фармакодинамика/фармакокинетика.

Пациенты пожилого возраста. В фазе И специального фармакокинетичного исследования у пациентов пожилого возраста наблюдалось увеличение AUC с 40 % до 60 % и Cmax больше чем на 25 % сравнительно с такими у молодых пациентов. Влияние возраста на распределение дабигатрану подтверждено в ходе RE - LY исследования : приблизительно на 31 % высшую концентрацию для пациентов ≥ 75 годы и приблизительно на 22 % более низкая у пациентов < 65 годы сравнительно с такими показателями у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Печеночная недостаточность. Не наблюдалось изменений в распределении дабигатрану в 12 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью(классификация Чайлда-П'ю, класс В) сравнительно с 12 контрольными пациентами(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Масса тела. Концентрация дабигатрану была приблизительно на 20 % более низкая у пациентов с массой тела > 100 кг сравнительно с такой у пациентов с массой тела 50-100 кг. Большинство(80,8 %) добровольцев были у категории ≥ 50 кг и < 100 кг без выявления четкой разницы в концентрации дабигатрану(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения"). Ограниченные даны относительно категории пациентов с массой тела < 50 кг.

Пол. Распределение активного вещества в ходе исследований относительно предотвращения венозным тромбоэмболическим осложнением было от 40 % до 50 % более высоким у пациентов женского пола; коррекция дозы не рекомендуется.

Расовая принадлежность. В фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрану нет клинически значимой межэтнической разницы среди пациентов европеоидной, негроидной рас, латиноамериканского, японского или китайского происхождения.

Фармакокінетичні взаимодействия. Исследования взаимодействия in vitro не показали притеснение или индуктирование главных изоензимив цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vitro при участии здоровых добровольцев, в которых не наблюдалось никаких взаимодействий между дабигатраном и такими активными субстанциями, : аторвастатин(CYP3A4), дигоксин(взаимодействие Р- gp транспортера) и диклофенак(CYP2С9).

Клинические характеристики

Показание

Первичное предотвращение венозным тромбоэмболическим осложнениям у пациентов, которые перенесли обширную ортопедическую операцию из замены тазобедренного сустава или коленного сустава.

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к активной субстанции или к любому из ингредиентов препарата.

· Тяжелые нарушения функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв).

· Активное клинически значимое кровотечение.

· Повреждение или состояние, которое рассматривается как существенный фактор риска значительных кровотечений, в частности текущая или недавняя желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, хирургическая операция на спинном мозге или офтальмологическая хирургическая операция, недавнее внутримозговое кровотечение, известное или подозреваемое езофагеальне варикозное расширение сосудов, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительные интраспинальни или интрацеребральни сосудистые патологии.

· Одновременное применение любого антикоагуляционного лекарственного средства, такого как нефракционировав гепарин(НФГ), низкомолекулярные гепарини(еноксапарин, дальтепарин и др.), производные гепарина(фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты(варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением случаев перехода из или на антикоагулянтную терапию(см. раздел "Способ применения и дозы") или когда НФГ применяют в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

· Нарушение функции печенки или заболевания печенки, которая может повлиять на выживание.

· Одновременное лечение со следующими сильными ингибиторами Р- gp : системный кетоконазол, циклоспорин, итраконазол и дронедарон(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

· Искусственный клапан сердца, которое нуждается антикоагулянтной терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействия транспортера.

Дабігатрану етексилат является субстратом для транспортера Р- gp. Одновременное применение ингибиторов Р- gp(см. таблицу 2) ожидаемо приведет к повышению концентрации дабигатрану в плазме крови. Если не указано другое, рекомендовано тщательное клиническое наблюдение(относительно признаков кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрану и сильных ингибиторов Р- gp. Уменьшение дозы дабигатрану возможно при применении в комбинации с некоторыми ингибиторами Р- gp(см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказание", "Особенности применения" и "Фармакодинамика").

Таблица 2

Взаимодействия транспортера

Антикоагулянты и лекарственные средства, что противодействуют агрегации тромбоцитов.

Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых ограничен, и лекарственные средства, которые могут повысить риск кровотечений при одновременном приложении с препаратом ПРАДАКСА, : антикоагулянты, такие как нефракционировав гепарин(НФГ), низкомолекулярные гепарини(НМГ) и производные гепарина(фондапаринукс, дезирудин), тромболитики и антагонисты витамина К, ривароксабан и другие пероральные антикоагулянты(см. раздел "Противопоказания"), лекарственные средства, что противодействуют агрегации тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, празугрель, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон(см. раздел "Особенности применения").

НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера(см. раздел "Противопоказания").

Таблица 3

Взаимодействие с антикоагулянтами и врачебными средства, что противодействуют агрегации тромбоцитов

Таблица 4

Другие взаимодействия

Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрану етексилату и дабигатрану.

Дабігатрану етексилат и дабигатран не метаболизуються системой цитохрома P450 и не имеют in vitro ни одного влияния на ферменты цитохрома P450. Потому не ожидается взаимодействию дабигатрану етексилату или дабигатрану с лекарственными средствами, которые метаболизуються системой цитохрома Р450.

Особенности применения

Риск кровотечения. Как и другие антикоагулянты, ПРАДАКСУ следует с осторожностью применять при состояниях с высоким риском кровотечения или применения лекарственных средств, которые влияют на гемостаз путем притеснения агрегации тромбоцитов. Кровотечение может возникнуть в любом месте во время лечения ПРАДАКСОЮ. При снижении уровня гемоглобина по незъясованих причинам та/або гематокриту или снижении артериального давления нужно исследовать наличие кровотечений.

При возникновении угрозы для жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, специфический препарат обратного действия ПРАКСБАЙНД(идаруцизумаб) доступен для назначения.

Применение ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как клопидогрель и ацетилсалициловая кислота(АСК), или нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, как и присутствие эзофагита, гастрита или гастроезофагеального рефлюкса, повышают риск желудочно-кишечных кровотечений.

Факторы риска

В таблице 5 приведены факторы, которые могут повысить риск кровотечения.

Таблица 5

Даны относительно категории пациентов с массой тела < 50 кг ограничены(см. раздел "Фармакокинетика").

Предупредительные мероприятия и управление рисками кровотечений

Относительно предупреждения развития геморрагических осложнений см. раздел "Передозировки".

Оценка преимуществ и рисков

Повреждение, состояния, процедуры та/або фармакологическая терапия(например НПЗП, антиагрегационными препаратами, СІЗЗС и СІЗЗН, см. раздел "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), что значительно повышают риск значительных кровотечений, нуждаются тщательной оценки преимуществ и рисков. ПРАДАКСУ следует применять лишь в случае, когда преимущества преобладают риски кровотечений.

Тщательное клиническое наблюдение

Рекомендовано тщательное клиническое наблюдение относительно возникновения признаков кровотечения или анемии в течение лечебного периода, особенно при сочетании факторов риска(см. таблицу 5 выше). Следует проявлять осторожность при одновременном применении ПРАДАКСИ из верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином(ингибиторы P - gp) и при возникновении кровотечения, особенно у пациентов с легким и умеренным поражением почек(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Тщательное наблюдение относительно возникновения признаков кровотечений рекомендовано пациентам, которые одновременно лечатся нестероидными противовоспалительными препаратами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Прекращение применения ПРАДАКСИ

Пациенты, в которых развилась острая почечная недостаточность, должны прекратить применение ПРАДАКСИ(см. раздел "Противопоказания").

При возникновении тяжелого кровотечения следует прекратить лечение и исследовать источник кровотечения, также можно рассмотреть применение специфического препарата обратного действия ПРАКСБАЙНД(идаруцизумаб) (см. раздел "Передозировки" : Управление геморрагическими осложнениями).

Снижение дозы

Может быть рассмотрена целесообразность или рекомендовано снижение дозы, как отмечен в разделе "Способ применения и дозы".

Применение ингибиторов протонной помпы

Для предотвращения желудочно-кишечных кровотечений можно рассмотреть целесообразность применения ингибиторов протонной помпы.

Лабораторные параметры свертывания

Хотя ПРАДАКСА в целом не нуждается антикоагуляционного мониторинга, определение антикоагуляционного влияния, связанного с дабигатраном, может быть полезным для выявления излишне высокого распределения дабигатрану при наличии дополнительных факторов риска.

Разведено тромбиновий время(рТЧ), время свертывания крови(ЧЗК) и активированный частичное тромбопластиновий время(АЧТЧ) могут предоставить полезную информацию, результаты следует интерпретировать с осторожностью через отличие между тестами(см. раздел "Фармакодинамика"). Тест МНВ(международное нормализованное отношение) является недостоверным у пациентов, которые применяют ПРАДАКСУ, : наблюдались хибнопозитивни повышения МНВ. Поэтому тест МНВ не следует проводить.

В таблице 6 приведены пороговые нижние значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений(см. раздел "Фармакодинамика")

Таблица 6

Применение фибринолитических лекарственных средств для лечения острого ишемического инсульта. Применение фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта может быть рассмотрено, если результаты анализа рТЧ, ЕСТ или АЧТЧ не превышают верхний предел нормы ВМН в соответствии с местными референтными значениями.

Хирургическое и оперативное вмешательство. Пациенты, которые применяют ПРАДАКСУ и проходят хирургические или инвазивные процедуры, имеют повышенный риск кровотечения. Поэтому хирургическое вмешательство может нуждаться временного прекращения применения ПРАДАКСИ. Следует обнаруживать внимание при временном прекращении лечения для хирургического вмешательства и обеспечить мониторинг антикоагуляции. Клиренс дабигатрану у пациентов с почечной недостаточностью может длиться дольше(см. раздел "Фармакокинетика"). Следует соблюдать осторожность при любых процедурах. В таких случаях тест на коагуляцию(см. разделы "Противопоказания" и "Фармакодинамика") может помочь определить, или есть нарушение гемостазу.

Неотложная хирургия или срочные процедуры. Применение ПРАДАКСИ нужно временно прекратить. Когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, специфический препарат обратного действия ПРАКСБАЙНД(идаруцизумаб) доступен для назначения.

Обратное действие к терапии дабигатраном приводит к тромботичного риску основного заболевания у пациентов. Применение ПРАДАКСИ можно возобновить через 24 часы после введения ПРАКСБАЙНДу(идаруцизумабу), если пациент является клинически стабильным и было достигнуто адекватного гемостазу.

Хирургическое и оперативное вмешательство при подострых состояниях. Применение ПРАДАКСИ нужно временно прекратить. Хирургическое или оперативное вмешательство нужно отложить по меньшей мере на 12 часы после последнего приема дабигатрану, если это возможно. Если хирургическое вмешательство нельзя отложить, риск кровотечения может быть увеличен. Нужно взвесить риск кровотечения и срочность вмешательства перед применением.

Плановая операция. Если возможно, применение ПРАДАКСИ нужно прекратить по меньшей мере за 24 часы до инвазивных или хирургических процедур. Для пациентов с повышенным риском кровотечения или в случае серьезной операции, когда может быть нужное проведение гемостазу, необходимо рассмотреть возможность прекращения применения ПРАДАКСИ зa 2-4 дни к операции.

Таблица 7.

Правила прекращения лечения перед инвазивными или хирургическими процедурами

Спинномозговая анастезия/эпидуральная анестезия/люмбальна пункция. Процедуры, такие как спинномозговая анестезия, могут нуждаться полной гемостатической функции. Риск появления спинномозговой или эпидуральной гематомы может повыситься в случаях травматической или повторной пункции и продленного послеоперационного применения эпидуральных катетеров. После исключения катетера следует подождать по меньшей мере 2 часы к приему первой дозы ПРАДАКСИ. Такие пациенты нуждаются тщательного наблюдения относительно неврологических симптомов и симптомов спинномозговой или эпидуральной гематомы.

Послеоперационная фаза. Применение ПРАДАКСИ следует возобновить после инвазивных процедур или хирургического вмешательства, как только позволит клиническая ситуация и будет достигнуто достаточный уровень гомеостаза.

Пациентам с риском кровотечения или пациентам с риском чрезмерного влияния, особенно с умеренной почечной недостаточностью(клиренс креатинина 30-50 мл/хв), следует проводить терапию с осторожностью(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакодинамика").

Пациенты с высоким риском смертности в случае оперативного вмешательства и наследственными факторами риска тромбоэмболических осложнений. Даны относительно эффективности и безопасности применения ПРАДАКСИ для этой группы пациентов ограничены, потому терапию следует проводить с осторожностью.

Хирургическое вмешательство относительно перелома костей тазобедренного сустава. Нет данных относительно применения препарата ПРАДАКСА пациентам, которые перенесли обширную ортопедическую операцию относительно перелома костей тазобедренного сустава, потому лечение не рекомендуется.

Нарушение функции печенки. Пациенты с повышенным уровнем ферментов печенки, что больше чем в 2 разы превышал ВМН, были исключены из клинических исследований относительно предотвращения венозным тромбоэмболическим осложнением после обширной ортопедической операции из замены тазобедренного сустава или коленного сустава. Из-за отсутствия опыта лечения прием дабигатрану етексилату не рекомендованный для этой группы пациентов.

Пациентам с печеночной недостаточностью или заболеваниям печенки, которые могут влиять на выживание, применение препарата противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Взаимодействие с индукторами Р- gp.

Следует избегать одновременного применения индукторов Р- gp через возможное снижение концентраций дабигатрану(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакокинетика").

Особенные предостережения относительно применения. Вынимая капсулу ПРАДАКСА из блистера, следует придерживаться таких правил: отделить один индивидуальный блистер от другого блистера вдоль перфорированной линии; доставать твердую капсулу из блистера непосредственно перед приемом; снять фольгу из блистера, не продавливая фольгу капсулой.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременностей в течение лечения ПРАДАКСОЮ.

Беременность. Нет соответствующих данных относительно применения препарата ПРАДАКСА беременным женщинам. Беременным женщинам не следует применять дабигатрану етексилат, кроме случая, когда ожидаемая польза для матери будет превышать потенциальный риск для плода.

Кормление груддю. Нет клинических данных относительно влияния дабигатрану на младенцев, которых кормят груддю. Как предостережение следует прекратить кормление груддю.

Фертильность. Нет данных относительно влияния на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат не влияет или имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Первичное предотвращение венозному тромбоэмболизму(дальше - ВТЕ) в ортопедической хирургии.

Рекомендованная доза ПРАДАКСА и длительность терапии для первичного предотвращения венозным тромбоэмболическим осложнениям у пациентов, которые перенесли обширную ортопедическую операцию отмеченные в таблице 8.

Таблица 8

Рекомендованные дозы и длительность терапии для первичного предотвращения венозным тромбоэмболическим осложнениям у пациентов, которые перенесли обширную ортопедическую операцию

* Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек, которые одновременно применяют верапамил, см. Особенные группы пациентов.

Для обеих хирургических операций: если не состоялся гемостаз в участке поверхности раны, то начало лечения следует отложить. Если лечение не началось в день операции, тогда следует начать с 2 капсул на день.

Оценка функции почек к и в течение терапии препаратом ПРАДАКСА

Для всех пациентов и особенно летним больным(>75 годы), поскольку нарушениями функции почек могут быть частые в этой возрастной группе:

• Перед началом терапии препаратом ПРАДАКСА функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения тяжелой почечной недостаточности(CrCL < 30 мл/хв) (см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения" и "Фармакокинетика").
• Следует оценивать функцию почек, если есть подозрение на ухудшение функции почек во время терапии(например, при гиповолемии, дегидрации и совместимом приложении с определенными лекарственными средствами).

Метод, который используется для оценки функции почек(CrCL в мл/хв), это метод Кокрофта - Голта.

Пропущенная доза

Рекомендуется продолжить применение суточной дозы препарата ПРАДАКСА в то же время на следующий день.

Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Прекращение приема ПРАДАКСИ

Лечение ПРАДАКСОЮ нельзя прекращать без консультации с врачом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости связи с врачом в случае возникновения желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия(см. раздел "Побочные реакции").

Переход из приема препарата ПРАДАКСА на прием парентерального антикоагулянту

Перед переходом из приема дабигатрану етексилату на парентеральный антикоагулянт рекомендуется подождать 24 часы после приема последней дозы(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Переход из лечения парентеральными антикоагулянтами на прием препарата ПРАДАКСА

Прекращают прием парентерального антикоагулянту и принимают дабигатрану етексилат за 0-2 часы до времени вероятного применения альтернативной терапии или в момент прекращения лечения, если нужное продолжение терапии (например, внутривенный нефракционировав гепарин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Особенные группы пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв) лечения препаратом ПРАДАКСА противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

Пациентам с умеренными нарушениями функции почек(клиренс креатинина 30-50 мл/хв) рекомендуется уменьшение дозы(см. таблицу 8 выше и разделы "Особенности применения" и "Фармакодинамика").

Одновременное применение препарата ПРАДАКСА с ингибиторами Р-глікопротеїну от легких к умеренным, например из амиодароном, хинидином или верапамилом.

Дозу препарата ПРАДАКСА нужно уменьшить, как отмечено в таблице 8(см. также разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). В этом случае препарат ПРАДАКСА и отмеченные лекарственные средства следует применять в одно и то же время.

Пациентам с умеренной почечной недостаточностью, которые применяют одновременно верапамил, следует снизить дозу препарата ПРАДАКСА до 75 мг на сутки(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты пожилого возраста.

Пациентам пожилого возраста(> 75 годы) рекомендованное снижение дозы(см. таблицу 8 выше и разделы "Особенности применения" и "Фармакодинамика").

Масса тела.

Клинический опыт применения пациентам с массой тела < 50 кг или > 110 кг при рекомендованном режиме дозирования ограничен. Учитывая имеющиеся клинические и кинетические данные коррекция дозы не нужна(см. раздел "Фармакокинетика"), но рекомендован тщательный клинический контроль(см. раздел "Особенности применения").

Пол.

Коррекция дозы не нужна(см. раздел "Фармакокинетика").

Способ применения.

Капсулу можно принимать, независимо от употребления еды. Капсулу следует глотать целой, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентов следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения(см. раздел "Фармакокинетика").

Деть.

Нет обоснования применения препарата ПРАДАКСА детям за показанием первичное предотвращение венозным тромбоэмболическим осложнениям у пациентов, которые перенесли обширную ортопедическую операцию из замены тазобедренного сустава или коленного сустава.

Передозировка

Дозы ПРАДАКСИ, которые превышают рекомендованные, приводят к повышению риска кровотечения.

В случае подозрения на передозировку тест на коагуляцию может помочь определить риск кровотечения(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакологические свойства"). Откалиброванный количественный тест или повторное измерение разведенного тромбинового теста дает возможность предусмотреть время, когда определены уровни дабигатрану будут досягнени(см. раздел "Фармакологические свойства"), также как дополнительное мероприятие можно начать диализ.

Чрезмерное противодействие свертыванию может нуждаться прекращения лечения препаратом ПРАДАКСА. Поскольку дабигатран выводится главным образом почками, то следует поддерживать адекватный диурез.

Поскольку связывание с белками плазмы низкое, дабигатран может выводиться с помощью диализа; клинический опыт применения диализа ограничен(см. раздел "Фармакокинетика").

Управление геморрагическими осложнениями

В случае геморрагических осложнений лечения следует прекратить и выяснить источник кровотечения. Следует рассмотреть необходимость проведения соответствующего лечения в зависимости от клинической ситуации, например хирургического гемостазу или возобновление объема циркулирующей крови.

При возникновении угрозы для жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, специфический препарат обратного действия ПРАКСБАЙНД(идаруцизумаб) с антагонистичным эффектом на фармакодинамичний влияние ПРАДАКСИ доступный для назначения.

Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов коагуляционных факторов(активированных или неактивированных). Существуют некоторые экспериментальные данные относительно роли отмеченных агентов в реверсировании антикоагуляционного эффекта дабигатрану, но даны относительно их пользы в клинических проявлениях, а также возможного риска возобновления симптомов тромбоэмболии очень ограничены. Коагуляционные тесты могут стать недостоверными после применения предложенных реверсивных агентов. Следует обнаруживать осторожность при толковании этих тестов. Также следует обнаруживать осторожность при применении концентратов тромбоцитов в случаях, когда присутствующая тромбоцитопения или применялись антитромбоцитарные лекарственные средства пролонгированного действия. Симптоматическое лечение проводят за рекомендациями.

Консультация эксперта из коагуляции может быть рассмотрена в случае значительного кровотечения(при наличии такого эксперта).

Побочные реакции

В активных контролируемых исследованиях предотвращения ВТЕ у 6684 пациентов, которые принимали ПРАДАКСУ в дозе 150 мг или 220 мг ежедневно самой частой побочной реакцией было кровотечение, которое наблюдалось приблизительно в 14 % пациентов; частота массивных кровотечений(включая кровотечение из раны) - менее 2 %. Хотя в ходе клинических исследований частота была низкой, массивные или тяжелые кровотечения могут возникать и, в зависимости от локализации, приводить к потере работоспособности, угрозы для жизни или летального следствия.

В таблице 9 приведены побочные реакции по системе органов и частотой. Частота определяется как: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 -<1/10), нечасто(≥ 1/1000 -< 1/100), редко (≥ 1/10000 -
< 1/1000), очень редко(<1/10 000), неизвестно(нельзя установить по имеющимся данным).

Таблица 9

Описание отдельных побочных реакций

Кровотечения

Согласно фармакологическому режиму действия, применения ПРАДАКСИ может ассоциировать с повышенным риском скрытого или явного кровотечения, которое может возникнуть в любых тканях или органах. Симптомы и тяжесть(включая фатальные последствия) зависят от локализации и степени или распространения кровотечения та/або анемии. В ходе клинических исследований кровотечения слизистых оболочек(например желудочно-кишечные, мочеполовые) наблюдались чаще при более длительном лечении ПРАДАКСОЮ по сравнению с лечением АВК(антагонисты витамина К). Таким образом, в добавление к достаточному клиническому наблюдению, лабораторные проверки показаний гемоглобину/гематокрита являются важными для выявления скрытых кровотечений. Риск кровотечений может расти у определенных групп пациентов, например у пациентов с умеренными нарушениями функции почек та/або у пациентов с сопутствующей терапией, которая влияет на гемостаз, или сильными ингибиторами P - gp(см. раздел "Особенности применения" : Риск кровотечения). На геморрагические осложнения могут указывать слабость, бледность, головокружение, головную боль или отеки по незъясованой причине, одышка и шок по незъясованой причине.

Сообщалось об осложнении в результате кровотечений, такие как компартмент-синдром и острая почечная недостаточность через гипоперфузию, при применении ПРАДАКСИ. Тому, достоверность кровотечения следует учитывать при оценке состояния любого пациента, которое получает антикоагуляционную терапию. Специфический препарат обратного действия для дабигатрану - идаруцизумаб - можно применять в случае возникновения неконтролируемого кровотечения(см. раздел "Передозировки").

В таблице 10 приведены данные относительно количества(%) пациентов, в которых наблюдалась побочная реакция кровотечение в ходе провитальних исследований предотвращения системной эмболии.

Таблица 10

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Это дает возможность продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Работники заведений здравоохранения обязаны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с действующим законодательством.

срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка

По 10 капсулы в блистере; по 1 или 3, или 6 блистеры в коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Бінгер Штрассе 173, 55216 Інгельхайм на Рейне, Германия/

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.