Спиолто® Респимат®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Спіолто® Респімат®

(Spiolto® Respimat®)

Состав

действующие вещества: тиотропий, олодатерол;

1 ингаляция содержит 2,5 мкг тиотропию(в виде бромида моногидрату), 2,5 мкг олодатеролу(в виде гидрохлорида);

вспомогательные вещества: бензалконию хлорид, динатрию едетат дигидрат, вода очищенная, кислота хлористоводородная 1М.

Врачебная форма. Раствор для ингаляции.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор для ингаляции.

Фармакотерапевтична группа.

Препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Адренергические средства в комбинации из антихолинергичними.

Код АТХ R03A L06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ содержит два активных ингредиента: тиотропий, антагонист мускаринових рецепторов длительного действия, и олодатерол, β2-адреномиметик длительного действия.

Два активных ингредиента имеют дополнительную бронходилатацийну активность через разный механизм действия. Поскольку считается, что мускарину рецепторы преобладают в центральных дыхательных путях, а ß2- адренорецепторы имеют высокий уровень экспрессии в периферических дыхательных путях, комбинация тиотропию и олодатеролу должна обеспечивать оптимальную бронходилатацийну активность во всех частях легких.

Тіотропій

Тіотропію бромид является специфическим антагонистом мускаринових рецепторов длительного действия. Тіотропій имеет подобное родство с подтипами рецепторов М1-М5. В дыхательных путях тиотропию бромид конкурентно и оборотно связывается из М3-рецепторами бронхиальной гладкой мускулатуры, противодействуя холинергичному(бронхозвужувальному) влиянию ацетилхолина, который приводит к расслаблению бронхиальных гладких мышц. Эффект был дозозависимым и длился больше 24 часов. Поскольку тиотропий есть бронхоселективним N- четвертичным антихолинергиком, при ингаляционном приложении он демонстрирует приемлемый терапевтический диапазон к появлению системных антихолинергичних эффектов.

Олодатерол

Олодатерол имеет высокое родство и селективность относительно β2-адренорецепторив человека.

Исследование in vitro показали, что агонистическая активность олодатеролу по отношению к β2-адренорецепторив в 241 раз превышает активность по отношению к β1-адренорецепторив и в 2299 разы превышает активность по отношению к β3-адренорецепторив.

Олодатерол действует путем связывания и активации β2-адренорецепторив после местного введения путем ингаляции.

Активация β2-адренорецепторив в дыхательных путях приводит к стимуляции внутриклеточной аденилциклази, которая участвует в синтезе циклического 3,5-аденозинмонофосфату(цАМФ). Повышение уровня цАМФ вызывает бронходилатацию, расслабляет гладкомышечные клетки в дыхательных путях. Олодатерол является селективным агонистом β2-адренорецепторив длительного действия, характеризуется быстрым началом действия и длительным сохранением эффекта на протяжении не менее 24 часов.

β-адренорецептори разделяются на 3 подвиды: β1-адренорецептори, которые локализованы в основном на гладких мышцах сердца, β2-адренорецептори - на гладких мышцах дыхательных путей и β3-адренорецептори, что содержатся в жировой ткани. β2-агонисти вызывают бронходилатацию. Невзирая на то, что β2-адренорецептор является подавляющим адренергическим рецептором в гладких мышцах дыхательных путей, он присутствующий также и на поверхности многих других клеток, в том числе в эпителии и эндотелии легких и сердца. Точная функция β2-рецепторов в сердце неизвестна, но их присутствие указывает на возможность влияния на сердце даже высокоселективных β2-адреномиметикив.

Влияние на электрофизиологию сердца

Тіотропій

Во время специализированного исследования QT при участии 53 здоровых добровольцев тиотропий в дозе 18 мкг и 54 мкг в виде порошка для ингаляций(то есть в три раза выше терапевтической дозы) в течение 12 дней не вызывал значительного удлинения интервала QT на ЭКГ.

Олодатерол

Влияние олодатеролу на интервал QT/QTc на ЭКГ оценивалось у 24 здоровых добровольцев обоего пола в ходе двойного слепого, рандомизированного, плацебо- и активно(моксифлоксацин) контролируемого исследования. Установлено, что одноразовое применение олодатеролу в дозах 10, 20, 30 и 50 мкг приводило через 20 минуты - 2 часы к увеличению(по сравнению с плацебо) интервала QT(по сравнению с начальным значением), который при повышении дозы в среднем рос из 1,6 мс(олодатерол в дозе 10 мкг) до 6,5 мс(олодатерол в дозе 50 мкг), причем верхний предел двусторонние 90 % доверительные интервалы была менее 10 мс для всех дозирований для индивидуально откорректированного QT(QTcI).

Влияние олодатеролу в дозе 5 мкг и 10 мкг на частоту сердечных сокращений(ЧСС) и сердечный ритм оценивался с помощью непрерывной 24-часовой записи ЭКГ(Холтерівський мониторинг) в подгруппе из 772 пациентов в ходе 48-недельного плацебо-контролируемого исследования фазы ІІІ. Не было выявлено тенденций к изменению частоты ритма сердца или частоты экстрасистол и их типа в зависимости от величины дозы препарата или от времени. Изменения экстрасистол от исходного уровня до конца лечения не указывают на достоверную разницу между олодатеролом 5 мкг, 10 мкг и плацебо.

Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ

В двух 52-недельных рандомизированных, двойных слепых исследованиях препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ участвовали 5162 пациенты из ХОЗЛ. В обобщенном анализе количество пациентов с изменениями интервала QTcF с откорректированным исходным уровнем(коррекция за формулой Fridericia), который представляет >30 мсек через 40 минуты после приема дозы на 85, 169 и 365 день, колебалась в пределах 3,1%, 4,7% и 3,6% в группе приема препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ сравнительно с 4,1%, 4,4%, и 3,6% в группе приема олодатеролу в дозе 5 мкг и 3,4%, 2,3% и 4,6% в группе приема тиотропию в дозе 5 мкг соответственно.

Клиническая эффективность и безопасность

Программа клинической разработки фазы III для препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ включала три рандомизированных, двойных слепых исследования:

- два повторных 52-недельных исследования в параллельных группах для сравнения препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ из тиотропием в дозе 5 мкг и олодатеролом в дозе 5 мкг(1029 пациенты получали препарат Спіолто Респімат) [исследование 1 и 2];

- одно 6-недельное перекрестное исследование для сравнения препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ из тиотропием в дозе 5 мкг, олодатеролом в дозе 5 мкг и плацебо(139 пациенты получали препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ) [исследование 3].

В ходе этих исследований препараты сравнения, тиотропий в дозе 5 мкг, олодатерол в дозе 5 мкг и плацебо, применялись через ингалятор РЕСПІМАТ.

Влияние на функцию легких

Во время 52-недельного исследования препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ, который применяли один раз на сутки, утром, обеспечивал четкое улучшение показателей функции легких через 5 минуты после приема первой дозы сравнительно с тиотропием в дозе 5 мкг(среднее улучшение показателя ОФВ1 : 0,137 л в группе приема препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ сравнительно с 0,058 л в группе приема тиотропию в дозе 5 мкг [p<0,0001] но 0,125 л в группе приема олодатеролу в дозе 5 мкг [p=3D0,16]).

В обоих исследованиях значительное улучшение наблюдалось реакции по показателям AUC0 - 3h ОФВ1 и минимального ОФВ1(минимальный объем форсированного выдоха за первую секунду) через 24 недели(первини критерии оценки эффективности для легочной функции) в группе приема препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ сравнительно с группой приема тиотропию в дозе 5 мкг и группой приема олодатеролу в дозе 5 мкг.

У пациентов с большей степенью обратности на выходном уровни в целом наблюдалась лучшая бронходилатуюча реакция на препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ, чем у пациентов с меньшей степенью обратности на выходном уровни.

Бронходилатуючий влияние препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ сравнительно с тиотропием в дозе 5 мкг и олодатеролом в дозе 5 мкг хранился на протяжении всего 52-недельного периода лечения. Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ также улучшал ПОШвид(пиковая объемная скорость выдоха) утром и вечером, что определялось по ежедневным записям пациентов, сравнительно с тиотропием в дозе 5 мкг и олодатеролом в дозе 5 мкг.

Во время 6-недельного исследования препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ обусловил значительно больше реакции ОФВ1 сравнительно с тиотропием в дозе 5 мкг, олодатеролом в дозе 5 мкг и плацебо(p<0,0001) на протяжении полного 24-часового интервала введения.

Качество жизни, обусловленное состоянием здоровья

Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ показал улучшение качества жизни, обусловленного состоянием здоровья, за шкалой респираторного опросника больницы святого Георгия(РОЛСГ). Через 24 недели наблюдалось статистически значимое улучшение среднего суммарного балла за РОЛСГ в группе приема препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ сравнительно с группой приема тиотропию в дозе 5 мкг и в группе приема олодатеролу в дозе 5 мкг; улучшение наблюдалось во всех показателях РОЛСГ. Большинство пациентов, которые принимали препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ, наблюдали клинически значимое улучшение суммарного балла за РОЛСГ(МКВВ(минимальное клинически важное отличие), определенная как снижение минимум на 4 пункты от исходного уровня) сравнительно с пациентами, которые принимали тиотропий в дозе 5 мкг(57,5% сравнительно с 48,7%, p=3D0,0001) и олодатерол в дозе 5 мкг(57,5% сравнительно с 44,8%, p<0,0001).

Одышка

Через 24 недели применения препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ у большего количества пациентов существенно снизилась выраженность одышки сравнительно с группой приема тиотропию в дозе 5 мкг(54,9% сравнительно с 50,6%, p=3D0,0546) и группой приема олодатеролу в дозе 5 мкг(54,9% сравнительно с 48,2%, p=3D0,0026).

Применение препарата неотложной помощи

Пациенты, которые принимали препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ, реже использовали в дневное и ночное время препарат неотложной помощи(сальбутамол) сравнительно с пациентами, которые принимали тиотропий в дозе 5 мкг и олодатерол в дозе 5 мкг(среднее количество случаев применения дневного препарата неотложной помощи в группе приема препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ представляет 0,76 случаю на сутки сравнительно с 0,97 случаю на сутки в группе приема тиотропию в дозе 5 мкг и 0,87 случаю на сутки в группе приема олодатеролу в дозе 5 мкг, p<0,0001; среднее количество случаев применения в ночное время препарата неотложной помощи в группе приема препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ представляет 1,24 случаю на сутки сравнительно с 1,69 случаю на сутки в группе приема тиотропию в дозе 5 мкг и 1,52 случаю на сутки в группе приема олодатеролу в дозе 5 мкг, p<0,0001).

Глобальная оценка пациентами

Пациенты, которые принимали препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ, чувствовали большее улучшение респираторного статуса сравнительно с пациентами, которые принимали тиотропий в дозе 5 мкг и олодатерол в дозе 5 мкг, что измерялось за шкалой Глобальной оценки пациентом.

Обострение

Тіотропій в дозе 5 мкг раньше демонстрировал клинически значимое снижение риска развития обострений ХОЗЛ сравнительно с плацебо. Обострения ХОЗЛ включены как дополнительная конечная точка во время проведения 52-недельных основных исследований(исследование 1 и 2). В базе возведенных данных процент пациентов, в которых наблюдался минимум один случай обострения ХОЗЛ умеренной/тяжелой степени, представлял 27,7% в группе приема препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ и 28,8% в группе приема тиотропию в дозе 5 мкг(p=3D0,39). Для этих исследований не был разработан специальный дизайн для оценки влияния методики лечения на ход обострения ХОЗЛ.

Емкость вдоха, степень затруднения дыхания и физическая выносливость

Влияние препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ на емкость вдоха, степень затруднения дыхания и максимальную физическую выносливость исследовалось во время трех рандомизированных, двойных слепых исследований у пациентов из ХОЗЛ [исследование 4, 5 и 6].

Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ значительно улучшил емкость вдоха в состоянии спокойствия через два часа после приема дозы сравнительно с тиотропием в дозе 5 мкг(0,114 л, p<0,0001; исследование 4, 0,088 л, p=3D0,0005; исследование 5), олодатеролом в дозе 5 мкг(0,119 л, p<0,0001; исследование 4, 0,080 л, p=3D0,0015; исследование 5) и плацебо(0,244 л, p<0,0001; Исследование 4, 0,265 л, p<0,0001; исследование 5) через 6 недели.

Во время исследований 4, 5 и 6 препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ значительно улучшил время выносливости при физических нагрузках сравнительно с плацебо через 6 недели(улучшение на 20,9%, p<0,0001 и 13,4%, p<0,0001 в исследованиях 4 и 5 соответственно) и 12 недели(улучшение на 13,8%, p=3D0,021; исследование 6).

Деть

Эффективность и безопасность препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ при хроническом обструктивном заболевании легких(ХОЗЛ) у детей не устанавливались.

Фармакокинетика.

При применении тиотропию и олодатеролу в комбинации в форме для ингаляций фармакокинетични параметры обоих компонентов были аналогичны тем, которые наблюдались во время приема каждого активного компонента отдельно.

Тіотропій и олодатерол демонстрируют линейную фармакокинетику в терапевтическом диапазоне. После повторных ингаляциях препарата один раз на сутки равновесное состояние тиотропию достигается на 7-й день. Равновесное состояние олодатеролу достигается через 8 дни при ингаляциях один раз на сутки, а степень влияния увеличивалась в сравнении с применением разовой дозы в 1,8 разы.

Абсорбция

Тіотропій. При ингаляции здоровыми добровольцами молодого возраста даны относительно выведения с мочой демонстрируют, что приблизительно 33% дозы ингаляции через ингалятор РЕСПІМАТ попадает в системное кровообращение. Пероральные растворы тиотропию бромида характеризуются абсолютной биодоступностью в пределах 2-3%. Концентрация тиотропию в плазме крови достигает максимального уровня через 5-7 минуты после ингаляции через ингалятор РЕСПІМАТ.

Олодатерол. У здоровых добровольцев после ингаляции препарата абсолютная биодоступность олодатеролу складывала близко 30%, тогда как абсолютная биодоступность олодатеролу после применения препарата внутренне в виде раствора была ниже 1%. Концентрация олодатеролу в плазме крови достигает максимального уровня обычно на протяжении 10-20 минут после ингаляции через ингалятор РЕСПІМАТ.

Распределение

Тіотропій на 72% связывается с белками плазмы и характеризуется объемом распределению 32 л/кг. Исследования на крысах продемонстрировали, что тиотропий не проникает через гематоэнцефалический барьер в значительной степени.

Олодатерол приблизительно на 60% связывается с белками плазмы и характеризуется объемом распределению 1110 л. Олодатерол является субстратом для P - gp, переносчиков накопления OAT1, OAT3 и OCT1. Олодатерол не является субстратом для таких переносчиков накопления : BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP - B, OCT2 и OCT3.

Биотрансформация

Тіотропій. Степень биотрансформации малая. Это подтверждается выведением с мочой 74% препарата в неизмененном состоянии после внутривенной дозы. Тіотропій как сложный эфир неферментативно распадается к спирту и кислоты(N- метилскопин, дитиенилгликолева кислота соответственно), которые не связываются с мускариновими рецепторами. Дальше за исследованиями in vitro на микросомах печенки и гепатоцитах человека тиотропий(< 20 % дозы после внутривенного введения) метаболизуеться путем зависимого от цитохрома Р450(CYP) 2D6 и 3A4 окисают и дальнейшей глутатионовой конъюгации к разнообразным метаболитив фазы ІІ.

Олодатерол в значительной степени метаболизуеться путем непосредственной глюкуронизации и О-деметилювання метоксилеваной части молекулы с дальнейшей конъюгацией. Из шести идентифицированных метаболитив из β2-рецепторами связывается только одна неконъюгированная деметилевана производная. Однако, этот метаболит не оказывался в плазме после длительного ингаляционного применения препарата в рекомендованной терапевтической дозе или в дозах, которые превышали терапевтическую в 4 разы. В О-деметилюванні олодатеролу участвуют цитохром Р450 изоензими CYP2C9 и CYP2C8 и(в незначительной мере) CYP3A4, тогда как в образовании глюкуронидив олодатеролу участвуют изоформи уридиндифосфатгликозил трансферази, UGT2B7, UGT1A1, 1А7 и 1А9.

Выведение

Тіотропій. Общий клиренс тиотропию у здоровых добровольцев представляет 880 мл/мин. При внутривенном введении тиотропий по большей части выводится в неизмененном виде с мочой(74%). После ингаляции пациентами из ХОЗЛ в равновесном состоянии выделения с мочой представляет 18,6% дозы, остаток не абсорбируется кишечником и выводится с калом. Почечный клиренс тиотропию превышает скорость клубочковой фильтрации, которая указывает на активное выделение в мочу. Эффективный период полувыведения тиотропию после ингаляции пациентами из ХОЗЛ варьировал от 27 до 45 часов.

Олодатерол. Общий клиренс олодатеролу у здоровых добровольцев представляет 872 мл/хв, а почечный клиренс - 173 мл/мин. После внутривенного введения [l4C]-миченого олодатеролу 38% радиоактивной дозы было возобновлено ​в моче и 53% в калении. Количество неизмененного олодатеролу, возобновленного в моче после внутривенного введения, представляло 19%. После перорального введения только 9% радиоактивной дозы(0,7% неизмененного олодатеролу) было возобновлено в моче, тогда как основная часть была возобновлена ​​в калении(84%). Больше 90% дозы препарата выводилось после внутривенного введения на протяжении 5 дней и после приема внутренне - на протяжении 6 дней. После ингаляционного применения препарата экскреция неизмененного олодатеролу с мочой на протяжении интервала дозирования складывала у здоровых добровольцев 5-7% от величины дозы. Концентрации олодатеролу в плазме крови после ингаляции снижаются многофазно; терминальный период полувыведения представляет приблизительно 45 часы.

Особенные популяции

Тіотропій. Как ожидается для всех препаратов, которые выводятся по большей части почками, пожилой возраст пациента ассоциировался со снижением почечного клиренса тиотропию из 347 мл/хв у пациентов из ХОЗЛ возрастом <65 годы до 275 мл/хв у пациентов из ХОЗЛ возрастом ≥65 годы. Этот фактор не приводил к соответствующему увеличению значения AUC0‑6, ss или Cmax, ss.

Олодатерол. Фармакокінетичний цель-анализ с использованием данных, полученных во время 2 контролируемых клинических исследований при участии 405 пациентов из ХОЗЛ и 296 пациенты с астмой, показал, что коррекция дозы в зависимости от возраста, пола и массы тела пациента не нужна, учитывая системное влияние олодатеролу.

Раса

Олодатерол. Сравнение фармакокинетичних данных, полученных в клинических исследованиях, выявило тенденцию к высшему системному действию олодатеролу у пациентов японской национальности и других представителей монголоидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы.

В клинических исследованиях олодатеролу, что применялся в дозах, которые превышали рекомендованную терапевтическую дозу в 2 разы, в течение больше одного года, у пациентов европеоидной и монголоидной расы никаких предостережений относительно безопасности установлено не было.

Почечная недостаточность

Тіотропій. После ингаляций тиотропию один раз на сутки до получения состояния равновесия у пациентов из ХОЗЛ с легким нарушением функции почек(CLCR 50-80 мл/хв) наблюдалось незначительное увеличение AUC0‑6, ss(увеличение от 1,8 к 30%) и аналогичное Cmax, ss сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек(CLcr >80 мл/хв). У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек(CLCR <50 мл/хв) внутривенное введение тиотропию привело к удваиванию плазменных концентраций(рост AUC0 - 4h на 82% и значение Cmax на 52%) сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек, что подтверждалось результатами наблюдений после ингаляций сухого порошка.

Олодатерол. Клинически релевантного увеличения системного влияния у пациентов с нарушением функции почек не наблюдалось.

Печеночная недостаточность

Тіотропій: Печеночная недостаточность не имеет существенного влияния на фармакокинетику тиотропию. Тіотропій выводится преимущественно почками(74% у здоровых молодых добровольцев) и путем простого неферментативного расщепления эфира на фармакологически неактивные продукты.

Олодатерол. Подтверждений разницы в выведении олодатеролу(а также в связывании белков) между пациентами с легким или умеренным нарушением функции печенки и здоровыми добровольцами не было. Исследования при участии пациентов с тяжелым нарушением функции печенки не проводились.

Клинические характеристики

Показание

Підтримуюча бронхолитична терапия для облегчения симптомов у взрослых пациентов с хроническим обструктивным заболеванием легких(ХОЗЛ).

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к другим компонентам препарата.

Повышенная чувствительность к атропину или его производным, например к ипратропию или окситропию, в анамнезе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Невзирая на то, что специальные исследования взаимодействия in vivo препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ с другими лекарственными средствами не проводились, СПІОЛТО РЕСПІМАТ применяли совместимо с другими препаратами, которые применяются в лечении ХОЗЛ, включая симпатомиметические бронходилататори короткого действия и ингаляционные кортикостероиды, без клинических признаков взаимодействия между лекарственными средствами.

Антихолінергічні средства

Одновременное применение тиотропию бромида с другими антихолинергичними средствами не исследовалось и потому не рекомендуется.

Адренергические препараты

Одновременное применение других адренергических препаратов(самостоятельно или как часть комбинированной терапии) может усиливать нежелательные эффекты препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ.

Ксантиновые производные, стероиды, мочегонные средства

Одновременное применение ксантиновых производных, стероидов или мочегонных средств(что не принадлежат к группе калийзберигаючих) может усиливать гипокалиемичний эффект адреномиметикив(см. раздел "Особенности применения").

Блокаторы Беты

Бета-адреноблокатори могут ослаблять эффект олодатеролу или противодействовать ему. В этом случае преимущество отдается применению кардиоселективних блокаторов беты, хотя и они должны применяться с осторожностью.

Ингибиторы МАО, трициклични антидепрессанты и лекарственные средства, которые могут продлевать интервал QT

Ингибиторы моноаминоксидази, трициклични антидепрессанты или другие лекарственные средства, которые могут продлевать интервал QT, могут усиливать влияние препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ на сердечно-сосудистую систему.

Фармакокінетична взаимодействие

В ходе исследований взаимодействия при одновременном применении флуконазолу как стандартного ингибитора CYP2C9 соответствующего влияния на системное действие олодатеролу не наблюдалось.

Одновременное применение кетоконазолу как мощного P - gp и ингибитору CYP3A4 приводило к увеличению системного действия олодатеролу приблизительно на 70%. Коррекция дозы препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ не нужна.

Исследование in vitro показали, что олодатерол не ингибуе энзимы CYP или транспортеры препаратов в концентрациях в плазме крови, что достигаются в клинической практике.

Особенности применения

Астма

Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ не следует применять больным астмой. Эффективность и безопасность препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ при астме не исследовались.

Острый бронхоспазм

Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ не предназначен для лечения острых эпизодов бронхоспазма, то есть как средство скорой помощи.

Парадоксальный бронхоспазм

Применение препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ, как и других ингаляционных лекарственных средств, может привести к парадоксальному бронхоспазму, который иногда может представлять угрозу жизни. В случае развития парадоксального бронхоспазма следует немедленно прекратить применение препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ и назначить альтернативную терапию.

Антихолінергічна действие, связанное с тиотропием

Закритокутова глаукома, гиперплазия предстательной железы или обструкция шейки мочевого пузыря

Принимая во внимание антихолинергичну активность тиотропию, препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ следует применять с осторожностью пациентам с закритокутовой глаукомой, гиперплазией предстательной железы или обструкцией шейки мочевого пузыря.

Симптомы со стороны органов зрения

Пациентов необходимо проинструктировать относительно недопустимости попадания аэрозолю в глаза, поскольку это может привести к преципитации или ухудшению закритокутовой глаукомы, боли или дискомфорта в глазах, временной нечеткости зрения, ощущения появления ореола или цветных пятен перед глазами в комбинации с покраснением глаза в виде гиперемии конъюнктивы или отека роговицы. При появлении отмеченных симптомов в любой комбинации следует сразу же прекратить применение препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ и немедленно обратиться за медицинской помощью.

Зубной кариес

Сухость слизистой оболочки ротовой полости, которая наблюдается при лечении антихолинергичними средствами, может в долгосрочной перспективе быть связана с зубным кариесом.

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку повышение концентрации тиотропию в плазме крови наблюдается у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина £ 50 мл/мин.), препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ можно применять лишь в случае, когда ожидаемая польза преобладает потенциальный риск. Даны о долговременном применении препарата пациентами с тяжелым нарушением функции почек отсутствуют(см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакокинетика").

Сердечно-сосудистые эффекты

Опыт применения препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ пациентами с инфарктом миокарда в анамнезе в течение предыдущего года, нестабильной или опасной для жизни сердечной аритмией, что госпитализированы по поводу сердечной недостаточности в течение предыдущего года или с диагнозом пароксизмальной тахикардии(>100 удары на минуту), ограниченный, поскольку эти пациенты не допускались к клиническим испытаниям. Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ следует применять с осторожностью таким пациентам.

Олодатерол, как и другие β2-адреномиметики, может иметь клинически значимое влияние на сердечно-сосудистую систему у некоторых пациентов(учащение пульса, повышения артериального давления(АО) и/или появление соответствующих симптомов). В случае возникновения таких эффектов возможное прекращение лечения. Кроме того, сообщалось, что β2-адреномиметики приводили к таким изменениям ЭКГ, как уплощение зубца Т и снижение сегмента ST, хотя клиническое значение этих изменений неизвестно.

β2-адреномиметики длительного действия следует применять с осторожностью пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушением ритма сердца, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, артериальной гипертензией и аневризмой, пациентам с судорожными расстройствами или тиреотоксикозом, пациентам с установленным или подозреваемым удлинением интервала QT(например QT > 0,44 сек) и пациентам с необычными реакциями на симпатомиметические амины.

Гипокалиемия

Β2-адренергические агонисты у некоторых пациентов могут вызывать существенную гипокалиемию, которая создает предпосылки для возникновения нежелательных влияний на сердечно-сосудистую систему. Снижение уровня калия в сыворотке обычно кратковременно и не нуждается коррекции. У пациентов с тяжелой ХОЗЛ гипокалиемия может усиливаться гипоксией и сопутствующим лечением(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), которое может повышать риск развития аритмий.

Гипергликемия

Ингаляционное применение высоких доз β2-адреномиметикив может привести к увеличению уровня глюкозы в плазме крови.

Анестезия

Следует соблюдать осторожность в случае плановой операции с применением галогенованих углеводородных анестетикив через повышенную возможность неблагоприятных сердечных последствий при использовании бронходилататорив на основе β-агонистив.

Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ не следует применять в комбинации с каким-либо другим лекарственным средством, которое содержит β2-адреномиметики длительного действия.

Пациентов, которые часто применяют ингаляционные β2-адреномиметики короткого действия(например 4 разы на сутки), необходимо проинформировать о том, что эти препараты используются только для облегчения острых симптомов бронхоспазма.

Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ следует применять не чаще, чем один раз на сутки.

Повышенная чувствительность

После применения препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ возможное развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа(как и при использовании любых лекарственных средств).

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность

Тіотропій

Достаточных данных относительно применения тиотропию беременными женщинами нет. Исследования на животных не выявили прямого или непрямого негативного влияния с точки зрения репродуктивной токсичности при применении препарата в клинически значимых дозах.

Олодатерол

Клинических данных о применении олодатеролу во время беременности нет. Данные доклинических исследований олодатеролу свидетельствуют об эффектах, типу для β2-адреномиметикив при многократном применении терапевтических доз.

В порядке меры пресечения рекомендуется избегать применения препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ во время беременности.

Как и другие β2-адреномиметики, олодатерол может подавлять сократительную способность матки в результате релаксирующего действия.

Период кормления груддю

Клинических данных о влиянии тиотропию та/або олодатеролу во время кормления груддю нет.

Решение относительно продолжения/прекращения кормления груддю или относительно продолжения/прекращения терапии препаратом СПІОЛТО РЕСПІМАТ следует принимать принимая во внимание преимущества кормление груддю для ребенка и преимущества терапии препаратом для матери.

Фертильность

Клинические данные о влиянии тиотропию и олодатеролу или комбинации этих компонентов на фертильность отсутствуют. Результаты доклинических исследований, которые проводились для каждого компонента(тиотропию и олодатеролу) отдельно, свидетельствуют об отсутствии негативного влияния на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследований относительно способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось.

Головокружение или затуманивание зрения может влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Если во время лечения препаратом СПІОЛТО РЕСПІМАТ наблюдается головокружение или затуманивание зрения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Способ применения

Лекарственное средство предназначено только для ингаляционного приложения. Картридж можно использовать только с ингаляционным устройством РЕСПІМАТ.

Два вдоха с помощью ингалятора РЕСПІМАТ содержат одну дозу.

Взрослые

Рекомендованная доза представляет 5 мкг тиотропию и 5 мкг олодатеролу в виде двух вдохов с помощью ингалятора РЕСПІМАТ один раз на сутки в одно и то же время сутки.

Не следует превышать рекомендованную дозу.

Особенные категории пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста могут применять препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ в рекомендованной дозе.

Нарушение функции печенки и нарушения функции почек

Препарат Спіолто Респімат содержит тиотропий, который выводится преимущественно почками, и олодатерол, какой метаболизуеться преимущественно в печенке.

Нарушение функции печенки

Пациенты с нарушением функции печенки легкой и умеренной степени тяжести могут применять препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ в рекомендованной дозе.

Нет данных относительно применения олодатеролу пациентами с тяжелым нарушением функции печенки.

Нарушение функции почек

Пациенты с нарушением функции почек могут применять препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ в рекомендованной дозе.

Относительно применения препарата пациентам с нарушением функции почек от умеренного к тяжелой степени(клиренс креатинина £ 50 мл/мин.) см. разделы "Особенности применения" и "Фармакологические свойства".

Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ содержит олодатерол. Опыт применения олодатеролу пациентами с тяжелым нарушением функции почек ограничен.

Деть

Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ не применяют детям(в возрасте до 18 лет).

Способ применения

Для обеспечения надлежащего применения лекарственного средства врач или другой специалист здравоохранения должен продемонстрировать пациенту, как применять ингалятор.

Инструкция для пациента относительно применения и присмотра за ингалятором

Прочитайте внимательно инструкцию относительно применения и присмотра за ингалятором перед применением СПІОЛТО РЕСПІМАТ.

• Если ингалятор СПІОЛТО РЕСПІМАТ не использовался больше чем 7 дни, перед применением следует направить его вниз и нажать 1 раз на кнопку для высвобождения дозы.
• Если ингалятор СПІОЛТО РЕСПІМАТ не использовался больше чем 21 день, повторите шаги 4-6 "Подготовка к первому использованию", пока не появится тучка аэрозолю. Потом повторите шаги 4-6 еще три раза.
• Не касайтесь элементу для прокола внутри прозрачной основы.

Как присматривать за ингалятором

• Чистить мундштук, в том числе металлическую часть внутри мундштука, необходимо лишь влажной салфеткой из ткани или тканью по меньшей мере один раз на неделю.
• Никакое минимальное изменение цвета мундштука не влияет на функционирование Вашего ингалятора СПІОЛТО РЕСПІМАТ.
• При необходимости протрите внешне ингалятор влажной салфеткой из ткани.

Когда следует приобрести новый ингалятор СПІОЛТО РЕСПІМАТ

• Ингалятор СПІОЛТО РЕСПІМАТ содержит 60 вдохи(30 дозы) при применении согласно показаний(два вдоха один раз на сутки).
• Индикатор дозы показывает приблизительное количество остатку препарата. Когда индикатор доходит до красной зоны шкалы, это значит, что раствору осталось приблизительно на 7 дни(14 вдохи). Именно тогда необходимо приобрести новый ингалятор СПІОЛТО РЕСПІМАТ.
• Как только индикатор дозы достиг конца красной шкалы, Ваш ингалятор СПІОЛТО РЕСПІМАТ будет автоматически заблокирован - больше нет доз для высвобождения. Из этого момента повернуть прозрачную основу будет невозможно.
• Не позже чем через три месяца после первого использования ингалятор СПІОЛТО РЕСПІМАТ необходимо выбросить, даже если не весь раствор был использован.

Подготовка ингаляционного устройства СПІОЛТО РЕСПІМАТ к первому приложению

Ежедневное применение ингалятора СПІОЛТО РЕСПІМАТ

Деть

Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ не применять детям(в возрасте до 18 лет).

Передозировка

Опыт передозировки препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ является ограниченным. Препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ исследовался в дозе до 5 мкг / 10 мкг(тиотропий/олодатерол) у пациентов из ХОЗЛ и в дозе до 10 мкг / 40 мкг(тиотропий/олодатерол) у здоровых пациентов; клинически значимые эффекты не выявлены. Передозировка приводила к выраженным антимускаринових эффектам тиотропию та/або выраженным эффектам олодатеролу как β2-адреномиметика.

Симптомы

Передозировка тиотропием с антихолинергичним эффектом

Высокие дозы тиотропию могут вызывать антихолинергични признаки и симптомы.

Однако не наблюдалось системных антихолинергичних побочных эффектов у здоровых добровольцев после разовой ингаляции дозы до 340 мкг тиотропию бромиду. Дополнительно никаких существенных побочных эффектов, кроме сухости слизистых оболочек ротовой полости/горла и носовой полости, не наблюдалось после 14 дней применения при дозировании до 40 мкг тиотропию, раствору для ингаляций, у здоровых добровольцев, за исключением явного уменьшения выделения слюны после 7 дня применения.

Передозировка олодатеролу, β2-адреномиметиком

Передозировка олодатеролу может привести к выраженным эффектам, типичным для β2-адреномиметикив, например, к ишемии миокарда, артериальной гипертензии или гипотензии, тахикардии, аритмии, ощущения сердцебиения, головокружения, нервозности, бессонницы, обеспокоенности, головной боли, тремору, сухости в рту, мышечного спазма, тошноты, усталости, ухудшению самочувствия, гипокалиемии, гипергликемии и метаболического ацидоза.

Лечение передозировки

Следует прекратить применение препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ. Показана пидтримуюча и симптоматическая терапия. В серьезных случаях нужная госпитализация. Возможно применение кардиоселективних β2-блокаторив, но только при соблюдении особенной осторожности, поскольку использование этих препаратов может вызывать бронхоспазм.

Побочные реакции

Сжатая информация о безопасности лекарственного средства

Много из отмеченных нежелательных эффектов можно отнести к антихолинергичних свойствам тиотропию бромида или к ß2- адренергических свойств олодатеролу.

Возведенная таблица побочных реакций

Частота развития отмеченных ниже побочных реакций, которые наблюдались в группе пациентов, которые принимали тиотропий в дозе 5 мкг/олодатерол в дозе 5 мкг(1302 пациента), была рассчитана на основе возведенных данных, полученных в результате проведения 5 активных или плацебо-контролируемых клинических исследований в параллельных группах у пациентов из ХОЗЛ с периодами лечения от 4 до 52 недель.

В таблицы отмеченные побочные реакции, которые наблюдались во время проведения всех клинических исследований препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ, также включены все побочные реакции, о которых сообщалось раньше при лечении каждым из компонентов препарата отдельно.

Критерии оценки частоты развития побочных реакций :

очень часто(≥1/10); часто(≥1/100 - <1/10); нечасто(≥1/1 000 - <1/100); редко(≥1/10 000 - <1/1 000); очень редко(<1/10 000), неизвестно(нельзя определить по имеющимся данным).

Таблица 4

Отдельные побочные реакции

Профиль антихолинергичних побочных реакций

Во время длительных 52-недельных клинических исследований препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ самой частой антихолинергичной побочной реакцией была сухость в рту, которая наблюдалась приблизительно у 1,7% пациентов, которые принимали препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ, и в 2,7% и 1% в группе приема тиотропию в дозе 5 мкг и группе приема олодатеролу в дозе 5 мкг, соответственно. Сухость в рту приводила к прекращению применения препарата в 1 из 1029 пациентов(0,1 %), которые применяли препарат СПІОЛТО РЕСПІМАТ.

Серьезные побочные реакции антихолинергичного характера включают глаукому, запор, непроходимость кишечнику, который включает паралитическую непроходимость кишечнику и задержку мочи.

Профиль β-адренергичних побочных реакций

Во время длительных 52-недельных клинических исследований препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ самыми частыми β-адренергичними побочными реакциями были ощущение сердцебиения, тахикардия и артериальная гипертензия.

Олодатерол, один из компонентов препарата СПІОЛТО РЕСПІМАТ, принадлежат к терапевтическому классу β2-адреномиметикив длительного действия. Поэтому следует принимать во внимание возможность возникновения неотмеченных выше нежелательных эффектов, характерных для всего класса β2-адреномиметикив, таких как аритмия, ишемия миокарда, стенокардия, артериальная гипотензия, тремор, нервозность, мышечный спазм, усталость, недомогание, гипокалиемия, гипергликемия и метаболический ацидоз.

Другие категории пациентов.

Усиление антихолинергичного влияния может развиваться с увеличением возраста.

Срок пригодности. 3 годы.

Срок пригодности после первого приложения - 3 месяцы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Не замораживать! Хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка

По 4 мл в картридже(60 ингаляции); по 1 картриджу в комплекте с 1 ингалятором РЕСПІМАТ в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ./

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Бінгер Штрассе 173, 55216 Інгельхайм на Рейне, Германия/

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.