Метонат

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Метонат

(METONAT)

Состав:

действующее вещество: метонат(3 -(2,2,2-триметилгидразиний) пропионату дигидрат);

5 мл раствора(1 ампула) содержат 500 мг метонату(3 -(2,2,2-триметилгидразинию) пропионату дигидрат);

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтична группа.

Другие кардиологические препараты. Код АТХ С01Е В22.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метонат(3 -(2,2,2-триметилгидразинию) пропионату дигидрат) является предшественником карнитину, структурным аналогом гамма-бутиробетаину(ГББ), в которого один атом углерода замещен на атом азота. Его действие на организм можно объяснить двояко.

1. Влияние на биосинтез карнитину.

Метонат(3 -(2,2,2-триметилгидразинию) пропионату дигидрат), оборотно ингибуючи гамма-бутиробетаингидроксилазу, снижает биосинтез карнитину и потому препятствует транспортировке довголанцюгових жирных кислот сквозь оболочки клеток, таким образом препятствуя накоплению в клетках сильного детергента ‒ активированных форм неокисленных жирных кислот. Таким образом, предупреждается повреждение клеточных мембран.

При уменьшении концентрации карнитину в условиях ишемии задерживается бета-оксидирование жирных кислот и оптимизируется потребление кислорода в клетках, стимулируется окисление глюкозы и возобновляется транспортировка АТФ от мест его биосинтеза(митохондрии) к местам потребления(цитозоль). По существу, клетки обеспечиваются питательными веществами и кислородом, а также оптимизируется потребление этих веществ.

В свою очередь, при увеличении биосинтеза предшественника карнитину, то есть ГББ, активизируется NO- синтетаза, в результате чего улучшаются реологични свойства крови и уменьшается периферическое сопротивление сосудов.

При уменьшении концентрации метонату биосинтез карнитину опять усиливается и в клетках постепенно увеличивается количество жирных кислот.

Считается, что основой эффективности действия метонату является повышение толерантности до клеточной нагрузки(при изменении количества жирных кислот).

2. Функция медиатора в гипотетической ГББ-ергічній системе.

Выдвинута гипотеза о том, что в организме существует система передачи нейрональних сигналов - ГББ-ергічна система, которая обеспечивает передачу нервного импульса между клетками. Медиатором этой системы является последний предшественник карнитину - ГББ-ефір. В результате действия ГББ-естерази медиатор отдает клетке электрон, таким образом перенося электрический импульс, превращается в ГББ. Дальше гидролизованная форма ГББ активно транспортируется в печенку, почки и яичники, где превращается в карнитин. В соматических клетках в ответ на раздражение опять синтезируются новые молекулы ГББ, обеспечивая распространение сигнала.

При уменьшении концентрации карнитину стимулируется синтез ГББ, в результате чего увеличивается концентрация эфира ГББ.

Метонат, как отмечено раньше, является структурным аналогом ГББ и может выполнять функции "медиатора". В противовес этому, ГББ-гідроксилаза "не узнает" метонат, потому концентрация карнитину не увеличивается, а уменьшается. Таким образом, метонат, заменяя "медиатор" и способствуя приросту концентрации ГББ, приводит к развитию соответствующей реакции организма. В итоге растет общая метаболическая активность также в других системах, например, в центральной нервной системе(ЦНС).

Влияние на сердечно-сосудистую систему.

В исследованиях на животных установлено, что метонат положительно влияет на сократительную активность миокарда, ему присущее миокардиопротекторна действие(в т.ч. против катехоламинов и алкоголя), он способен предупредить нарушение ритма сердца, уменьшить зону инфаркта миокарда.

Ишемическая болезнь сердца(стабильная стенокардия нагрузки).

Анализ клинических данных о курсовом применении метонату при лечении стабильной стенокардии нагрузки показал, что препарат уменьшает частоту и интенсивность нападений стенокардии, а также количество глицерилтринитрату, что применяется. Препарат проявляет выраженное антиаритмичное действие у больных с ишемической болезнью сердца(ІХС) и желудочковыми экстрасистолами, меньшее действие наблюдается у пациентов с суправентрикулярними экстрасистолами.

Особенно важной является способность препарата уменьшать потребление кислорода в состоянии спокойствия, которое считается эффективным критерием антиангинальной терапии ІХС.

Метонат благоприятно влияет на атеросклеротические процессы в коронарных и перефиричних сосудах, уменьшая общий уровень холестерину в сыворотке крови и индекс атерогенности.

Хроническая сердечная недостаточность.

В относительно многих клинических исследованиях анализировалась роль метонату при лечении хронической сердечной недостаточности в итоге ІХС и отмечена его способность увеличивать толерантность к физической нагрузке, а также объему выполненной работы пациентами с сердечной недостаточностью.

В отдельном исследовании в кардиологических институтах Латвии и Томская проверенная эффективность метонату в случае сердечной недостаточности NYHA I - III функционального класса средней степени тяжести. Под воздействием терапии метонатом 59-78 % пациенты, в которых в начале была диагностирована сердечная недостаточность ІІ функционального класса, были включены к группе И функциональному классу. Установлено, что применение метонату улучшает инотропную функцию миокарда и увеличивает толерантность к физической нагрузке, улучшает качество жизни пациентов, не вызывая тяжелых побочных эффектов.

В случае тяжелой сердечной недостаточности метонат необходимо применять в комбинации с другими традиционными средствами терапии сердечной недостаточности.

Влияние на ЦНС.

В экспериментах на животных установлено антигипоксичну действую метонату и действую на мозговое кровообращение. Препарат оптимизирует перераспределение объема мозгового кровообращения в пользу ишемических ячеек, повышает прочность нейронов в условиях гипоксии.

Препарату присущее стимулирующее действие на ЦНС - повышение подвижной активности и физической выносливости, стимуляция поведенческих реакций, а также антистрессовое действие - стимуляция симпатоадреналовой системы, накопления катехоламинов в головном мозге и надпочечниках, защита внутренних органов от изменений, которые вызваны стрессом.

Эффективность при неврологических заболеваниях.

Доказано, что метонат является эффективным средством в комплексной терапии острых и хронических нарушений мозгового кровообращения(ишемический инсульт, хроническая недостаточность мозгового кровообращения). Метонат нормализует тонус и сопротивляемость капилляров и артериол головного мозга, возобновляет их реактивность.

Изучено влияние метонату на процесс реабилитации пациентов с нарушениями неврологического характера(после перенесенных заболеваний кровеносных сосудов головного мозга, операций на головном мозге, травм, перенесенного клещевого энцефалита).

Результаты проверки терапевтической активности метонату свидетельствуют о его дозозависимом позитивном действии на физическую выносливость и возобновление функциональной независимости в период выздоровления.

При анализе изменений отдельных и суммарных интеллектуальных функций после применения препарата установлено позитивное действие на восстанавливаемый процесс интеллектуальных функций в период выздоровления.

Установлено, что метонат улучшает реконвалесцентну качество жизни(главным образом за счет обновления физической функции организма), к тому же он устраняет психологические нарушения.

Метонату присущее позитивное влияние на функцию нервной системы уменьшать нарушение у пациентов с неврологическим дефицитом в период выздоровления.

Улучшается общее неврологическое положение пациентов(уменьшение повреждения нервов головного мозга и патологии рефлексов, регрессия парезий, улучшение координации движений и вегетативных функций).

Фармакокинетика.

Фармакокинетику изучали у здоровых добровольцев при применении метонату внутривенно и перорально.

Всасывание

Биодоступность представляет 100 %. Максимальная концентрация в плазме крови(Сmax) достигается сразу же после введения. После внутривенного введения многократных доз Сmax достигает 25,5±3,63 мкг/мл.

При внутривенном введении площадь под кривой концентрация-время(AUC) после разового и повторного введения доз метонату отличается, что свидетельствует о возможном накоплении метонату в плазме крови.

Распределение

Метонат из кровотока быстро распределяется в тканях с высокой сердечной афинностью. Метонат и его метаболити частично проходят сквозь плацентный барьер. В исследованиях на животных установлено, что метонат проникает в молоко матери.

Биотрансформация

В исследованиях метаболизма на экспериментальных животных установлено, что метонат главным образом метабилизуеться в печенке.

Выведение

В выведении метонату и его метаболитив из организма имеет значение ренальна экскреция. После разового внутривенного применения доз метонату в 250 мг, 500 мг и 1000 мг полупериод раннего выведения метонату представляет 5,56-6,55 часы, конечный период выведения представляет 15,34 часы.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста с нарушениями функции печенки и почек, в которых повышается биодоступность, необходимо уменьшать дозу метонату.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек, в которых повышается биодоступность, необходимо уменьшить дозу метонату. Существует взаимодействие почечной реабсорбции метонату или его метаболитив(например, 3-гидроксимельдонию) и карнитину, в результате которой увеличивается почечный клиренс карнитину. Отсутствующее прямое влияние метонат, ГББ и комбинации метонат/ГББ на ренин-ангиотензин-альдостеронову систему.

Нарушение функции печенки

Пациентам с нарушениями функции печенки, в которых повышается биодоступность, необходимо уменьшить дозу метонату. При исследованиях токсичности на крысах при применении метонату в дозе больше 100 мг/кг установлено расцветка печенки в желтый цвет и денатурация жиров. При гистопатологических исследованиях на животных после применения больших доз метонату(400 мг/кг и 1600 мг/кг) установлено накопление липидов в клетках печенки. Изменения показателей функции печенки у людей после применения больших доз 400-800 мг не наблюдалось. Нельзя исключить возможную инфильтрацию жиров в клетки печенки.

Деть

Нет данных о безопасности и эффективности применения метонату детям в возрасте до 18 лет, потому применение препарата такой категории пациентов противопоказанное.

Клинические характеристики.

Показание.

В комплексной терапии следующих заболеваний :

- заболевание сердца и сосудистой системы : стабильная стенокардия нагрузки, хроническая сердечная недостаточность(NYHA I - IIІ функциональный класс), кардиомиопатия, функциональные нарушения деятельности сердца и сосудистой системы;

- острые и хронические ишемические нарушения мозгового кровообращения;

- сниженная работоспособность, физическое и психоэмоциональное перенапряжение;

- в период выздоровления после цереброваскулярных нарушений, травм председателя и энцефалита.

Противопоказание.

- Повышенная чувствительность к метонату та/або к любому из вспомогательных веществ препарата;

- повышение внутричерепного давления(при нарушении венозного оттока, внутричерепных опухолях);

- тяжелая печеночная та/або почечная недостаточность(нет достаточных данных о безопасности применения).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метонат можно применять вместе с нитратами пролонгированного действия и другими антиангинальними средствами(стабильная стенокардия нагрузки), сердечными гликозидами и диуретическими препаратами(сердечная недостаточность).

Также его можно комбинировать с антикоагулянтами, антиагрегантами, антиаритмичными средствами и другими препаратами, которые улучшают микроциркуляцию.

Метонат может усиливать действие препаратов, которые содержат глицерилтринитрат, нифедипин, бета-адреноблокатори и другие гипотензивные средства и периферические вазодилатори.

В результате одновременного применения препаратов железа и метонату у пациентов с анемией, вызванной дефицитом железа, улучшался состав жирных кислот в эритроцитах.

При применении метонату в комбинации с оротовой кислотой для устранения повреждений, вызванных ишемией/реперфузией, наблюдается дополнительный фармакологический эффект.

Метонат помогает устранить патологические изменения сердца, вызванные азидотимидином(АЗТ), и опосредствовано влияет на реакции окислительного стресса, вызванных АЗТ, которые приводят к дисфункции метохондрий. Применение метонату в комбинации с азидотимидином или другими препаратами для лечения СПИДА имеет позитивное влияние при лечении приобретенного иммунодефицита(СПИД).

В тесте потери рефлекса равновесия, вызванного этанолом, метонат уменьшал длительность сну. Во время судорог, вызванных пентилентетразолом, установлено выраженное противосудорожное действие метонату. В свою очередь, при применении перед терапией метонатом альфа2-адреноблокатора йохимбина в дозе 2 мг/кг и ингибитору синтази оксида азота(СОА) N -(G) -нитро- L- аргинину в дозе 10 мг/кг, полностью блокируется противосудорожное действие метонату.

Передозировка метонату может усилить кардиотоксичность, вызванную циклофосфамидом.

Дефицит карнитину, который образуется при применении метонату, может усилить кардиотоксичность, вызванную ифосфамидом.

Метонат имеет защитное действие в случае кардиотоксичности, вызванной индинавиром, и нейротоксичное действие, вызванную ефавирензом.

Не применять вместе с другими препаратами, которые содержат мельдоний, поскольку может увеличиться риск возникновения побочных реакций.

Особенности применения.

Пациентам с легкими нарушениями или с нарушениями функции печенки средней тяжести та/або почек в анамнезе при применении препарата необходимо соблюдать осторожность(следует проводить контроль функций печенки та/або почек). Многолетний опыт лечения острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии в кардиологических отделениях показывает, что мельдоний не является препаратом первого ряда при остром коронарном синдроме.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Для оценки влияния метонату на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и послеродовое развитие исследований на животных недостаточно. Потенциальный риск для людей неизвестен, потому метонат в период беременности противопоказанный.

Кормление груддю.

Доступные данные на животных свидетельствуют о проникновении метонату в молоко матери. Неизвестно, или проникает метонат в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев, потому в период кормления груддю метонат противопоказанный.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований для оценки влияния на способность руководить транспортом и обслуживать механизмы не проводили.

Способ применения и дозы.

Внутривенно. Применение препарата не предусматривает специального приготовления перед введением.

В связи с возможным стимулирующим эффектом препарат рекомендуется применять в первой половине дня.

Взрослые

Доза представляет 500 мг- 1000 мг(5-10 мл) в вену, ее вводят за один раз или делят на два приема. Длительность лечения обычно представляет 10-14 дни, после чего лечение продолжают пероральной врачебной формой.

Длительность курса лечения представляет 4-6 недели. Курс лечения можно повторить 2-3 разы на год.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста с нарушениями функции печенки та/або почек может понадобиться уменьшение дозы метонату.

Пациенты с нарушениями функции почек

Поскольку препарат выводится организмом через почки, пациентам с нарушениями функции почек от легкого к средней степени тяжести следует применять меньшую дозу метонату.

Пациенты с нарушениями функции печенки

Пациентам с нарушениями функции печенки от легкого к средней степени тяжести следует применять меньшую дозу метонату.

Деть.

Отсутствующие даны о безопасности и эффективности применения метонату(3 -(2,2,2-триметилгидразинию) пропионату дигидрат) детям в возрасте до 18 лет, потому применение метонату этой категории пациентов противопоказанное.

Передозировка.

Не сообщалось о случаях передозировки метонату. Препарат малотоксичен и не вызывает угрожающих побочных эффектов.

При сниженном артериальном давлении возможны головные боли, головокружения, тахикардия, общая слабость. Лечение симптоматическое.

В случае тяжелой передозировки необходимо контролировать функции печенки и почек.

Гемодиализ не имеет существенного значения при передозировке метонату в связи с выраженным связыванием с белками крови.

Побочные реакции.

Побочные эффекты классифицированы соответственно за системами органов и частотой возникновения MedDRA : часто(≥1/100 к <1/10), редко(≥1/10000 к <1/1000).

Побочные эффекты, которые наблюдались в клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде, :

* Побочные эффекты, которые наблюдались в ранее проведенных неконтролируемых клинических испытаниях.

Срок пригодности

4 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Не замораживать.

Несовместимость. Раствор Метонату не следует смешивать в одном шприце с другими препаратами.

Упаковка.

По 5 мл в ампулах, по 5 ампулы в блистере одностороннем, по 2 блистеры в пачке картонной.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель. ПрАТ "Лекхім-Харків".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 61115, Харьковская обл., город Харьков, улица Северина Потоцького, дом 36.

Заявитель. ООО "Фармацевтическая компания "Салютаріс".

Местонахождение заявителя.

01042, г. Киев, бул. Дружбы народов, 9.