Тражента®

Инструкция по применению

ТРАЖЕНТА®

(TRAJENTA®)

Состав

действующее вещество: линаглиптин;

1 таблетка содержит линаглиптину 5 мг;

вспомогательные вещества: маннит(Е 421), крахмал прежелатинизований, крахмал кукурузный, коповидон, магнию стеарат, покрытие Opadry® розовое(02F34337);

состав покрытия Opadry® розовое(02F34337) : гипромелоза, титану диоксид(Е 171), тальк, макрогол, железа оксид красен(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства. круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-красного цвета, со скошенными краями, с символом компании Берінгер Інгельхайм с одной стороны и знаком "D5" с другой стороны.

Фармакотерапевтична группа. Препараты, которые применяются при сахарном диабете. Ингибиторы дипептидилпептидази- 4(ДПП- 4).

Код АТХ А10В Н05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Лінагліптин - это ингибитор фермента ДПП- 4(дипептидилпептидази- 4, EC 3.4.14.5), ферменту, который привлечен к инактивации гормонов инкретину GLP, - 1 и GIP(глюкагонподибного пептиду- 1, глюкозозалежного инсулинотропичного полипептида). Эти гормоны быстро распадаются при участии фермента ДПП- 4. Оба гормона инкретину привлечены в физиологичную регуляцию гомеостаза глюкозы. Інкретини выделяются на низком базальном уровне в течение всего дня, их уровни увеличиваются сразу после приема еды. GLP - 1 и GIP увеличивают биосинтез инсулина и секрецию из бета-клеток поджелудочной железы в присутствии нормальных и повышенных уровней глюкозы в крови. Больше того, GLP - 1 также снижает секрецию глюкагону альфа-клитин поджелудочной железы, приводя к снижению выбросов глюкозы из печенки. Лінагліптин очень эффективно связывается из ДПП- 4 обратно и, таким образом, приводит к стойкому увеличению и пролонгации уровней активного инкретину. Лінагліптин в зависимости от уровня глюкозы увеличивает ровные секреции инсулина и снижает секрецию глюкагону, приводя к общему улучшению гомеостаза глюкозы. Лінагліптин селективный к ДПП- 4 и демонстрирует большую(>10000 раз) селективность к данного ферменту, чем к ДПП- 8 или ДПП- 9 in vitro.

Фармакокинетика.

После перорального приложения 5 мг здоровыми добровольцами линаглиптин быстро всасывался; максимальная концентрация(средний Tmax) в плазме достигается через 1,5 часы после приема дозы.

Концентрация линаглиптину в плазме снижается трехфазным способом с длительным конечным периодом полувыведения(конечный период полувыведения для линаглиптину представляет больше чем 100 часы), что в большей степени связано с насыщенным, тесным связыванием линаглиптину из ДПП- 4 и не влияет на накопление препарата. Эффективный период полувыведения для накопления линаглиптину, как определенно из перорального применения многократных доз 5 мг линаглиптину, представляет приблизительно 12 часы. После применения 1 раз в день 5 мг линаглиптину стабильная концентрация в плазме достигается после третьей дозы. AUC линаглиптину в плазме увеличилась приблизительно на 33 % после доз 5 мг в стабильном состоянии сравнительно с первой дозой. Коэффициенты внутриличной и межличной вариации AUC линаглиптину были малыми(соответственно 12,6 % и 28,5 %). Фармакокинетика линаглиптину не является линейной; в целом AUC линаглиптину в плазме увеличивалась меньшей мерой, чем пропорционально дозе. Фармакокинетика линаглиптину была обычно подобной у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Абсорбция. Абсолютная биодоступность линаглиптину представляет приблизительно 30 %. Одновременный прием линаглиптину с едой с высоким содержанием жиров продлевал время достижения Cmax на 2 часы и снижал Cmax на 15 %, но не наблюдалось ни одного влияния на AUC 0-72год. Не ожидается ни одно клинически значимое влияние изменений Cmax и Tmax, потому линаглиптин можно применять независимо от приема еды.

Распределение. В результате связывания с тканями средний мнимый объем распределения в стабильном состоянии после разовой внутривенной дозы 5 мг линаглиптину у здоровых добровольцев представляет приблизительно 1110 литры, указывая на то, что линаглиптин экстенсивно распределяется по тканям. Связывание линаглиптину с белками плазмы зависит от концентрации, снижаясь с 99 % при 1 нмоль/л до 75-89 % при ≥ 30 нмоль/л, который отображает насыщение связывания из ДПП- 4 с увеличением концентрации линаглиптину. При высоких концентрациях, когда ДПП- 4 полностью напитывается, 70-80 % линаглиптину связывалось с другими белками плазмы, а не из ДПП- 4, таким образом, в плазме 30-20 % не были связаны.

Биотрансформация. После перорального приложения 10 мг [14C]линаглиптину приблизительно 5 % радиоактивности было выведено с мочой. Метаболизм играет второстепенную роль в выведении линаглиптину. Был выявлен один основной метаболит с относительной экспозицией 13,3 % линаглиптину в стабильном состоянии, которое, как оказалось, является фармакологически неактивным и, таким образом, не берет участия в ингибиторний активности линаглиптину в плазме относительно дипептидилпептидази- 4.

Выведение. После перорального применения дозы [14C]линаглиптину здоровым добровольцам приблизительно 85 % введенной радиоактивности было выведено с калом(80 %) или с мочой(5 %) в течение 4 дней после применения. Почечный клиренс в стабильном состоянии представлял приблизительно 70 мл/мин.

Особенные группы больных.

Нарушение функции почек.

Было проведено открытое исследование применения многократных доз для оценки фармакокинетики линаглиптину(доза 5 мг) у пациентов с разной степенью хронической почечной недостаточности сравнительно со здоровыми добровольцами. В исследовании участвовали пациенты с почечной недостаточностью, которая классифицировалась на основе клиренса креатинина как легкая(от 50 к < 80 мл/хв), умеренная(от 30 к < 50 мл/хв) и тяжелая(< 30 мл/хв), а также пациенты с хронической почечной недостаточностью на гемодиализе. Кроме того, пациентов с сахарным диабетом 2 типа с имеющимся тяжелым нарушением функции почек(< 30 мл/хв) сравнивали с пациентами с сахарным диабетом 2 типа с нормальной функцией почек. Клиренс креатинина определяли на основе 24-часового измерения клиренса креатинина мочи или оценивали за сывороточным креатинином за формулой Кокрофта - Голта. CrCl =3D(140 - возраст) × масса тела / 72 × сывороточный креатинин [× 0,85 для женщин], где возраст измерялся в годах, масса тела - в кг, а сывороточный креатинин - в мг/дл.

В стабильном состоянии экспозиция линаглиптину у пациентов с легким нарушением функции почек была сравнимой с такой у здоровых добровольцев. При умеренной почечной недостаточности наблюдалось умеренное увеличение экспозиции(приблизительно в 1,7 раза) сравнительно с контрольной группой пациентов. Экспозиция у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и тяжелой почечной недостаточностью увеличилась приблизительно в 1,4 разы сравнительно с пациентами с сахарным диабетом 2-го типа и нормальной почечной функцией. Прогнозы относительно AUC линаглиптину в равновесной концентрации у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности указывали на экспозицию, которую можно сравнить с экспозицией у пациентов с почечной недостаточностью от умеренного к тяжелой степени. Кроме того, не ожидается, что линаглиптин выводится к терапевтически значимой степени с помощью гемодиализа или перитонеального диализа. Поэтому нет потребности в корректировке дозы линаглиптину для пациентов с любой степенью нарушения функции почек.

Нарушение функции печенки. У пациентов без сахарного диабета с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции печенки(согласно классификации Чайлда-П'ю) средние AUC и Cmax линаглиптину были подобными соответствующим значениям у здоровых добровольцев после введения многократных доз 5 мг линаглиптину. Не предлагается корректировать дозу линаглиптину для пациентов с сахарным диабетом и с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печенки.

Индекс массы тела(ІМТ). Учитывая индекс массы тела не нужно проводить корректировки дозы. ІМТ не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптину в итоге фармакокинетичного анализу популяции данных исследований.

Пол. В зависимости от пола не нужно проводить корректировки дозы. По данным исследований фармакокинетичного анализа популяции, пол не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптину.

Пациенты пожилого возраста. Для пациентов в возрасте до 80 лет не нужно проводить корректировки дозы, поскольку возраст не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптину, по данным исследований фармакокинетичного анализа популяции. Пациенты пожилого возраста(65-80 годы, самым старшим пациентам было 78 годы) имели концентрации линаглиптину в плазме, сравнении с такими у молодых пациентов.

Деть. В педиатрическом исследовании изучали фармакокинетику и фармакодинамику при применении 1 мг и 5 мг линаглиптину детям и подросткам ≥ 10 - <18 годы с сахарным диабетом 2 типа. Получены фармакокинетични и фармакодинамични данные отвечали таким у взрослых. Лінагліптин 5 мг показал преимущество сравнительно с 1 мг относительно ингибування ДПП- 4(72% против 32%, p =3D 0,0050) и численно большее уменьшение откорректированного среднего изменения HbA1c(-0,63% против -0,48%, что является незначащим) сравнительно с исходным уровнем. Из-за ограниченности данных результаты нужно толковать с осторожностью.

Расовая принадлежность. В зависимости от расовой принадлежности не нужно проводить корректировки дозы. Расовая принадлежность не имела ни одного явного влияния на концентрации линаглиптину в плазме, учитывая анализ доступных фармакокинетичних данных, включая пациентов европейского, латиноамериканского, африканского и азиатского происхождения. Дополнительно было выявлено, что фармакокинетични характеристики являются подобными в исследованиях И фазы при участии здоровых добровольцев из Японии, Китая и стран Европы.

Клинические характеристики

Показание.

Лечение сахарного диабета 2 типа как дополнение к правильному режиму питания и физических нагрузок для улучшения контроля гликемии у взрослых.

Монотерапия:

- если метформин неприемлемый через непереносимость или противопоказанный через почечную недостаточность.

Комбинированная терапия:

- с другими лекарственными средствами для лечения диабета, включая инсулин, если этими препаратами не удается достичь удовлетворительного контроля гликемии(информацию относительно возможных комбинаций см. в разделах "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Противопоказание

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Оценка взаимодействия с другими лекарственными средствами іn vitro.

Лінагліптин за механизмом действия является слабым конкурентным и слабым/умеренным ингибитором CYP изоферменту CYP3A4, но он не подавляет другие изоферменты CYP. Он не является индуктором изоферментов CYP. Лінагліптин является субстратом гликопротеина P и подавляет опосредствованное P- гликопротеином транспортировки дигоксина с низкой эффективностью. Учитывая эти результаты и на исследование взаимодействия с другими лекарственными средствами in vivo, считается маловероятным, что линаглиптин вызывает взаимодействия с другими субстратами P- гликопротеина.

Оценка взаимодействия с другими лекарственными средствами іn vivo.

Влияние других лекарственных средств на линаглиптин.

Клинические данные, описанные ниже, указывают на то, что риск клинически значимого взаимодействия при одновременном применении лекарственных средств является низким.

Метформин. Одновременное приложение 3 разы на день 850 мг метформину из 10 мг линаглиптину 1 раз в день клинически значимо не повлияло на фармакокинетику линаглиптину у здоровых добровольцев.

Сульфонілсечовина. Фармакокинетика 5 мг линаглиптину в стабильном состоянии не была изменена при одновременном применении одноразовой дозы 1,75 мг глибенкламиду(глибуриду).

Ритонавір. Одновременное применение разовой пероральной дозы 5 мг линаглиптину и многократных пероральных доз 200 мг ритонавиру, мощного ингибитора P- гликопротеина и CYP3A4, увеличило AUC и Cmax линаглиптину соответственно приблизительно вдвое и втрое.

Несвязанные концентрации, которые обычно представляют меньше чем 1 % при терапевтической дозе линаглиптину, увеличивались в 4-5 разы после одновременного приложения из ритонавиром. Моделирование концентраций линаглиптину в плазме в стабильном состоянии из или без ритонавиру указывают на то, что увеличение экспозиции не будет ассоциироваться с повышенным накоплением. Эти изменения фармакокинетики линаглиптину не считались клинически значимыми. Поэтому не ожидается клинически значимого взаимодействия с другими ингибиторами P- гликопротеина/CYP3A4.

Рифампіцин. Многократное одновременное применение линаглиптину из рифампицином, мощным ингибитором P- гликопротеина и CYP3A4, привело к снижению на 39,6 % и 43,8 % AUC и Cmax линаглиптину в стабильном состоянии и к снижению приблизительно на 30 % притеснение дипептидилпептидази- 4 на самом низком уровне. Таким образом, ожидается, что клиническая эффективность линаглиптину в случае его приема в комбинации с мощными индуктором P- гликопротеина может не достигаться, особенно при длительном совместимом приложении. Одновременное приложение с другими мощными индукторами P- гликопротеина и CYP3A4, такими как карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин, не исследовалось.

Влияние линаглиптину на другие лекарственные средства.

Во время клинических исследований, как описано ниже, линаглиптин не имел ни одного клинически значимого влияния на фармакокинетику метформину, глибуриду, симвастатину, варфарину, дигоксина или пероральных контрацептивов, предоставляя in vivo доказательство малой склонности к взаимодействию с субстратами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P- гликопротеина и органическим катионным транспортером(ОКТ).

Метформин. Одновременное ежедневное применение многократных доз 10 мг линаглиптину из 850 мг метформину, субстрата органического катионного транспортера, клинически значимое не повлияло на фармакокинетику метформину у здоровых добровольцев. Таким образом, линаглиптин не является ингибитором опосредствованного ОКТ транспортировки.

Препараты сульфонилсечевини. Одновременное применение многократных пероральных доз 5 мг линаглиптину и разовой пероральной дозы 1,75 мг глибенкламиду(глибуриду) привело к клинически незначащему снижению на 14 % AUC и Cmax глибенкламиду. Поскольку глибенкламид, главным образом, метаболизуеться при участии CYP2C9, эти данные также подтверждают, что линаглиптин не является ингибитором CYP2C9. Не ожидается клинически значимого взаимодействия с другими препаратами сульфонилсечевини(например глипизидом, толбутамидом и глимепиридом), которые, как и глибенкламид, главным образом, выводятся при участии CYP2C9.

Дигоксин. Одновременное применение многократных доз 5 мг линаглиптину с многократными дозами 0,25 мг дигоксина не имело ни одного влияния на фармакокинетику дигоксина у здоровых добровольцев. Поэтому линаглиптин не является ингибитором опосредствованного P- гліко-протеїном транспортировки in vivo.

Варфарин. Многократные ежедневные дозы 5 мг линаглиптину не повлияли на фармакокинетику

S(-) или R(+) варфарину, субстрату CYP2C9, который применялся в виде разовой дозы.

Симвастатин. Многократные ежедневные дозы линаглиптину имели минимальное влияние на фармакокинетику симвастатину в стабильном состоянии, чувствительного субстрата CYP3A4, у здоровых добровольцев. После приема дозы, которая превышает терапевтическую, 10 мг линаглиптину одновременно с 40 мг симвастатину ежедневно в течение 6 дней - AUC симвастатину в плазме увеличилась на 34 %, Cmax в плазме - на 10 %.

Пероральные контрацептивы. Одновременное приложение из 5 мг линаглиптину не повлияло на фармакокинетику левоноргестрелу или етинилестрадиолу в стабильном состоянии.

Особенности применения

ТРАЖЕНТУ не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Гипогликемия. Применение лишь линаглиптину показало частоту гипогликемии, сопоставимую с такой при применении плацебо. Во время клинических исследований линаглиптину как составной комбинированной терапии с лекарственными средствами, которые, как известно, не вызывают гипогликемию(метформин), ровные гипогликемии при приеме линаглиптину были сравнительны с такими у пациентов, которые принимали плацебо.

При добавлении линаглиптину к сульфонилсечевини(на фоне метформину) частота появления гипогликемии была выше сравнительно с такой при применении плацебо(см. раздел "Побочные реакции").

Препараты сульфонилсечевини и инсулину, как известно, вызывают гипогликемию. Поэтому следует осторожно применять комбинацию линаглиптину из сульфонилсечевиной та/або инсулином. Можно рассмотреть возможность снижения дозы сульфонилсечевини или инсулину(см. раздел "Способ применения и дозы").

Острый панкреатит. Использование ингибиторов дипептидилпептидази- 4 связано с риском развития острого панкреатита. В постмаркетинговый период применения линаглиптину были спонтанные сообщения о развитии побочной реакции в виде острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы относительно характерных симптомов острого панкреатита. Если есть подозрение на панкреатит, то применение ТРАЖЕНТИ следует прекратить. Если диагноз острый панкреатит подтвержден, применения ТРАЖЕНТИ не следует возобновлять. ТРАЖЕНТУ следует применять с осторожностью пациентам с острым панкреатитом в анамнезе.

Буллезный пемфигоид.В ходе постмаркетинговых наблюдений сообщали о случаях буллезного пемфигоиду при применении линаглиптину. При подозрении на буллезный пемфигоид применения препарата ТРАЖЕНТА нужно прекратить.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность.

Нет данных относительно применения линаглиптину беременными женщинами. В порядке меры пресечения не следует применять препарат во время беременности.

Период кормления груддю.

Нельзя исключать риск для ребенка, которого кормят грудным молоком. Решение относительно прекращения/продолжения кормления груддю следует принимать после оценки пользы кормления груддю для ребенка и пользы терапии для женщины.

Фертильность.

Исследований относительно влияния на фертильность не проводилось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

ТРАЖЕНТА не влияет или имеет незначительное влияние на способность руководить автомобилем и работать с другими механическими средствами. Однако следует предупредить пациентов о риске гипогликемии, особенно в случае применения препарата в комбинации из сульфонилсечевиной та/або инсулином.

Способ применения и дозы

Дозирование.

Доза ТРАЖЕНТИ представляет 5 мг 1 раз в день. Когда линаглиптин добавляют к метформину, следует поддерживать дозирование метформину, а линаглиптин применять сопутствующий.

При применении линаглиптину в комбинации из сульфонилсечевиной или инсулином следует рассмотреть применение низшей дозы сульфонилсечевини или инсулина с целью снижения риска гипогликемии(см. раздел "Особенности применения").

Особенные группы больных.

Нарушение функции почек. Для пациентов с нарушением функции почек корректировки дозы ТРАЖЕНТИ не нужно.

Нарушение функции печенки. Фармакокінетичні исследования указывают на то, что корректировка дозы не нужна для пациентов с нарушением функции печенки, но клинический опыт применения препарата таким пациентами ограничен.

Пациенты пожилого возраста. Для этой категории больных не нужная корректировка дозы. Однако клинический опыт применения препарата пациентам возрастом > 80 годы ограничен и следует обнаруживать осторожность при лечении этой группы пациентов.

Способ применения.

ТРАЖЕНТУ можно принимать в любое время дня независимо от приема еды. Если доза пропущена, ее следует принять как можно быстрее. Не следует принимать двойную дозу в один и тот же день.

Деть

Безопасность и эффективность применения линаглиптину детям доныне не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Симптомы. Во время контролируемых клинических исследований при участии здоровых добровольцев разовые дозы до 600 мг линаглиптину(что эквивалентно дозе, которая в 120 разы превышает рекомендованную) переносилось хорошо. Нет опыта применения человеку доз выше 600 мг.

Лечение. В случае передозировки следует провести промывание желудка, установить клиническое наблюдение и при необходимости проводить симптоматическую терапию.

Побочные реакции

Учитывая влияние вспомогательной терапии на побочные реакции(например на гипогликемию) побочные реакции были проанализированы и изложены на основе соответствующих режимов лечения(монотерапия, дополнительно к метформину, дополнительно к метформину и сульфонилсечевини, дополнительно к инсулину).

Побочные реакции поданы за системами органов и абсолютной частотой возникновения. Частота возникновения определена как очень частые(≥ 1/10), частые(≥ 1/100 - <1/10), нечастые(≥ 1/1000 - < 1/100), одиночные(≥1/10000 - < 1/1000), редкие(<1/10 000), неизвестно(нельзя установить по имеющимся данным).

Побочные реакции, о которых сообщили пациенты, которые принимали ТРАЖЕНТУ в дозе 5 мг ежедневно как монотерапию или как дополнительную терапию.

* На основе постмаркетингового опыта.

** На основе оценки уровня липазы(втрое больше верхний предел нормы), что проводилось во время клинических исследований

срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ºС.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере; по 3 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производители

Производство, первичная и вторичная упаковка, контроль качества, выпуск серии :

Вест-Вард Колумбус Інк., США/

West-Ward Columbus Inc., USA.

Вторичная упаковка и выпуск серии :

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG., Germany.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Производство, первичная и вторичная упаковка, контроль качества, выпуск серии :

1809 Вільсон Роад Колумбус, Огайо 43228, США/

1809 Wilson Road Columbus, Ohio 43228, USA.

Вторичная упаковка и выпуск серии :

Бінгер Штрассе 173, 55216 Інгельхайм на Рейне, Германия/

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.