Гордокс

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ГОРДОКС

(GORDOX)

Состав

действующее вещество: апротинин;

1 мл раствора содержит 10 000 КІОД апротинина;

вспомогательные вещества: натрию хлорид, спирт бензиловый, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или слегка окрашенный раствор. Интенсивность расцветки не больше BY5 - BY4, Y5 - Y4.

Фармакотерапевтична группа. Ингибиторы фибринолиза. Апротинин.

Код АТХ В02А В01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Апротинин представляет собой молекулу ингибитора протеаз широкого спектра действия, владеет антифибринолитической активностью. Образовывая оборотный стехиометрический комплекс фермент-ингибитор, апротинин у человека ингибуе трипсин, плазмин, калликреин в плазме крови и тканях, что приводит к ингибування фибринолизу.

Кроме того, он ингибуе контактную фазу активации свертывания крови, которая является фактором запуска процесса коагуляции и стимуляции фибринолиза.

Апротинин применяют во время операций в условиях искусственного кровообращения, поскольку он ослабляет зажигательные реакции, что приводит к снижению потребности в трансфузии аллогенной крови и снижения кровопотери, а также к уменьшению необходимости повторного исследования средостения по поводу кровотечения.

У пациентов, которым проводили операцию аортокоронарного шунтирования, частота повышения уровня креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг/дл сравнительно с начальным уровнем была достоверно выше у пациентов, которые получили полную дозу апротинина сравнительно с группой плацебо. В большинстве случаев послеоперационное нарушение функции почек мало оборотный характер и не было серьезным; частота повышения уровня сывороточного креатинина по отношению к начальному уровню на 2 мг/дл и больше была одинаковой в группе, которая получила полную дозу апротинина, и в группе плацебо.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения апротинин быстро распределяется по всем внеклеточном пространстве, которое сопровождается быстрым снижением концентрации апротинина в плазме крови, время полувыведения представляет от 0,3 до 0,7 часа. Позже, в частности через 5 часы после введения, наступает терминальная фаза элиминации, при которой время полувыведения представляет от 5 до 10 часов.

Плацента, вероятно, не полностью непроницаемая для апротинина, однако пенетрация, очевидно, происходит крайне медленно.

Метаболизм, элиминация и экскреция.

Молекула апротинина в почках под действием лизосомальных ферментов расщепляется на более короткие пептиды или аминокислоты. У человека с мочой екскретуеться менее 5 % от введенной дозы апротинина. После внутривенного введения здоровым добровольцам апротинина с меткой 131I от 25 % до 40 % обозначенного вещества выделяется в течение 48 часов с мочой в форме метаболитив. Эти метаболити не имели никакой фермент-ингибуючеи активнисти.

Данных относительно применения препарата пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности еще нет, однако у пациентов с нарушением функции почек не наблюдалось клинически значимых фармакокинетичних изменений или очевидных побочных эффектов. В связи с этим специальной коррекции дозы в таких случаях не нужно.

Клинические характеристики

Показание

Апротинин показан для профилактики с целью снижения послеоперационной кровопотери и потребности в гемотрансфузии у взрослых пациентов, которые имеют высокий риск больших кровопотерь при проведении изолированного сердечно-легочного шунтирования(то есть шунтирование коронарных артерий, которое не комбинируется с другими сердечно-сосудистыми вмешательствами).

Апротинин следует использовать только после тщательного изучения преимуществ и рисков, а также обратить внимание, на доступные альтернативные методы лечения.

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. У пациентов, у которых есть антитела IgG, специфические к апротинину, при лечении апротинином наблюдается повышенный риск анафилаксии. В связи с этим терапия апротинином таким пациентам противопоказанная.

В случае, если проведение тестирования на специфические антитела IgG против апротинина перед началом лечения невозможно, но предусматривается, что пациент получал лечение апротинином в течение предыдущих 12 месяцы, введение апротинина противопоказано.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Апротинин ингибуе действие тромболитических препаратов, в том числе стрептокинази, урокиназы и альтеплази(Р-ТАП =3D рекомбинантный тканевый активатор плазминогену), причем эффект ингибування зависит от дозы препарата. При необходимости можно разводить в 0,9 % растворе натрия хлорида или минимум в 500 мл 5 % раствора глюкозы. Препарат, растворенный в глюкозе, следует применять в пределах 4 часов.

Применение апротинина может привести к нарушению функции почек - особенно у пациентов с уже существующим нарушением функции почек. Применение аминогликозидов также увеличивает риск развития нарушения функции почек.

Особенности применения

Апротинин не следует применять при проведении аортокоронарного шунтирования(АКШ) в сочетании с другими сердечно-сосудистыми операциями, поскольку соотношение "польза/риск" применения апротинина при проведении других сердечно-сосудистых операций не установлен

Лечение апротинином может сопровождаться нарушением функции почек, особенно у пациентов, у которых уже есть поражение почек. У пациентов, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, было показано, что в группе, которая получала апротинин, наблюдалось повышение уровня креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг/дл сравнительно с нормой(см. раздел "Фармакодинамика"). Соответственно, перед назначением апротинина пациентам с нарушением функции почек или тем, которые имеют риск поражения почек(например при одновременном лечении аминогликозидами) необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска.

У пациентов, которые получали апротинин, отмечено повышение частоты развития почечной недостаточности и летальности сравнительно со сравнительной по возрасту контрольной группой, которая характеризовалась аналогичным медицинским анамнезом и в которой также проводились операции на грудном отделе аорты в условиях искусственного кровообращения с остановкой кровообращения на фоне глубокой гипотермии. В таких случаях апротинин можно назначать лишь с крайней осторожностью. Необходимо проводить соответствующее антикоагулянтное лечение гепарином.

Данный препарат содержит бензиловый спирт. Бензиловый спирт может повлечь анафилактоидни реакции.

При применении апротинина необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска, особенно у пациентов, которые раньше уже применяли апротинин(в том числе фибриновий пломбировочный материал, который содержит апротинин), поскольку у них может развиться аллергическая реакция(см. раздел "Побочные реакции"). Хотя в большинстве случаев анафилаксия развивается после введения разрешенной дозы в течение 12 месяцев, есть отдельные сообщения о случаях, когда анафилактическая реакция возникла при повторной экспозиции через 12 месяцы. При проведении терапии апротинином необходимо иметь в наличии средства экстренной помощи для лечения аллергических и анафилактических реакций.

Всем пациентам, которые получают лечение апротинином, необходимо сначала ввести тестовую дозу, для того, чтобы оценить наличие склонности к аллергическим реакциям(см. раздел "Способ применения и дозы"). Тестовую дозу следует вводить пациенту в операционной.

Проведение мониторинга лабораторных показателей антикоагуляции при проведении аортокоронарного шунтирования.

Применение апротинина не снижает количества необходимого гепарина, потому очень важно, чтобы адекватная антикоагулянтная активность, предопределенная применением гепарина, поддерживалась во время терапии апротинином. У пациентов, которые получали лечение апротинином, во время проведения операции и в течение нескольких часов после операции ожидается повышение частичного тромбопластинового времени(ЧТЧ) и целит-активованого времени свертывания крови(целит - АЧЗ).

Поэтому показатель частичного тромбопластинового времени(ЧТЧ) не следует использовать для контроля поддержки адекватной антикоагулянтной активности с помощью гепарина У пациентов, которые подвергаются операции аортокоронарного шунтирования с применением апротинина, для поддержки адекватной антикоагулянтной активности рекомендуется использовать один из трех методов Активированное время свертывания крови(АЧЗ), введения фиксированных доз гепарина, или титрования доз гепарина(см ниже)

При использовании активированного времени свертывания(АЧЗ) для поддержки адекватной антикоагулянтной активности, минимальная рекомендованная длительность AЧЗ теста из целитом- 750 с или AЧЗ теста из каолином- 480 с в присутствии апротинина, независимо от эффектов гемодилюции и гипотермии

Дополнительные замечания относительно применения препарата в условиях искусственного кровообращения

Для поддержки адекватной антикоагулянтной активности на фоне искусственного кровообращения при одновременном применении апротинина рекомендуется использование любого из таких методов :

1. Активированное время свертывания(АЧЗ) : АЧЗ не может рассматриваться как стандартный тест на коагуляцию; интерпретация результатов этого теста зависит от присутствия апротинина. Кроме того, на результаты теста влияют отличия, связанные с разведением, и температура, которая используется в условиях искусственного кровообращения. Показано, что влияние апротинина выражено меньшей мерой относительно каолинового АЧЗ сравнительно с АЧЗ с использованием диатомовой земли(целит). Невзирая на разнообразие протоколов, рекомендуется проводить 750-секундный тест АЧЗ с использованием диатомовой земли или 480-секундный тест АЧЗ с использованием каолина в присутствии апротинина, независимо от степени гемодилюции и гипотермии. За консультацией относительно интерпретации результатов анализа в присутствии апротинина необходимо обратиться к производителю реактивов для АЧЗ -тесту.

2. Введение постоянных дозирований гепарина : стандартная погрузочная доза гепарина, которая вводится к катетеризации сердца, а также количество гепарина, которое добавляется к раствору первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения, должны представлять не менее 350 МО/кг. Дополнительная доза гепарина определяется с учетом массы тела пациента и длительности вмешательства в условиях искусственного кровообращения.

3. Титрование гепарин/протамин: на результаты применения этого метода не влияет присутствие апротинина, потому он является приемлемым для измерения уровня гепарина. Взаємозвʼязок между дозой гепарина и ответом на нее следует оценивать с помощью титрования протамина перед введением апротинина(для определения погрузочной дозы гепарина).

Дополнительное количество гепарина можно вводить с учетом концентрации гепарина, которая измерена с помощью титрования с протамином. Концентрация гепарина в условиях искусственного кровообращения не должна снижаться ниже уровня 2,7 От/мл(2 мг/кг) или ниже дозы, которая определена при тестировании зависимости ответа от дозы гепарина, который проводился к введению апротинина.

После окончания искусственного кровообращения, если пациент получал инʼекции апротинина, гепарин следует нейтрализовать введением протамина. Количество протамина следует рассчитывать, исходя из фиксированного соотношения, которое определяется за количеством введенного гепарина или рассчитывается с помощью метода титрования протамина.

Важно: применение апротинина не снижает количества необходимого гепарина; апротинин нельзя применять как гепарин-зберигаючий средство.

Кровь из системы для введения апротинина не следует использовать для сохранения трансплантата.

Применение в период беременности или кормления груддю

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводили. Применение в период беременности: результаты исследований на животных не указывают на наличие тератогенного или эмбриотоксического эффекта апротинина. Апротинин противопоказан в И триместре беременности и его не следует применять в ІІ и ІІІ триместрах беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза превышает ожидаемый риск. В случае развития серьезных нежелательных реакций(таких как анафилактические реакции, остановка сердца и тому подобное) и во время их лечения при оценке риска и пользы следует принимать во внимание потенциальную опасность нанесения вреда плода(см. раздел "Особенности применения").

Неизвестно, или екскретуеться апротинин в грудное молоко. Информация о применении Гордокса в период грудного кормления отсутствует. Однако, поскольку апротинин не является биодоступным при пероральном приеме, никакое количество препарата, которое попало в грудное молоко, не будет влиять на организм ребенка.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований, которые касаются фертильности у мужчин или женщин, не проводили.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат применять только в условиях стационара.

Способ применения и дозы

Перед началом введения препарата всем пациентам необходимо провести тест на антитела IgG, специфические к апротинину(см. раздел "Противопоказания").

За исключением случаев, когда характер назначений отличается, для взрослых пациентов рекомендуются такие дозирования препарата :

Тест-доза

Вследствие риска развития аллергической(анафилактической) реакции всем пациентам следует ввести внутривенно 10000 КІОД(каликреин-ингибуючих единиц) апротинина(1 мл) как минимум за 10 минуты до введения начальной дозы. Если начальная доза 1 мл не повлекла аллергической реакции, то можно ввести терапевтическую дозу.

Антагонисты H1 и H2 можно вводить за 15 минуты до проведения теста с апротинином. Необходимо иметь в наличии оборудования для проведения стандартного срочного лечения анафилактических и аллергических реакций.

Во время операций на открытом сердце(с аппаратом искусственного кровообращения) для снижения кровопотери и потребности в гемотрансфузии

Дозирование
После введения в наркоз(но к проведению стернотомии) рекомендуется ввести погрузочную дозу от 1 000 000 до 2 000 000 КІОД путем медленной внутривенной инʼекции или инфузии в течение 20-30 минут. Следующие 1 000 000-2 000 000 КІОД следует вводить после включения аппарата искусственного кровообращения. С целью избежания физической несовместимости апротинина и гепарина, который добавляется к раствору первичного заполнения насоса, каждый препарат следует добавлять к раствору первичного заполнения насоса в процессе рециркуляции, для того, чтобы обеспечить достаточное разведение обоих препаратов до того, как они смешиваются друг из друга. После начальной болюсной инфузии в высокой дозе следует вводить от 250 000 до 500 000 КІОД на час путем непрерывной инфузии к окончанию операции.

В целом общее количество апротинина, введенного в течение лечебного цикла, не должно превышать 7 000 000 КІОД, что связано с содержимым бензилового спирта в инъекционном растворе(см. раздел "Особенности применения").

Апротинин для внутривенного введения следует вводить через центральный венозный катетер, который не следует использовать для введения любого другого лекарственного препарата.

Препарат можно вводить только пациентам, которые находятся в положении, лежа; введение следует проводить медленно(максимальная скорость - от 5 до 10 мл на минуту) путем внутривенной инʼекции или краткосрочной инфузии.

Пациентам с нарушением функции почек : в соответствии с накопленным до настоящего времени клинического опыта, коррекция дозы не нужна.

Применение пациентам пожилого возраста : в соответствии с имеющимся на данное время клиническим опытом, пациентам пожилого возраста не имеет потребности изменять режим дозирования.

Деть

Эффективность и безопасность применения препарата детям не установлены.

Передозировка

Симптомы передозировки или интоксикации не описаны. Специфического антидота не существует. Рекомендуется проведение симптоматического лечения.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Безопасность апротинина была оценена в поступи свыше 45 исследований II - III фазы, с участием больше 3800 пациентов, которые получали апротинин. В целом в 11 % пациентов, которые получали апротинин, развивались побочные реакции. Наибольшей серьезной побочной реакцией был инфаркт миокарда. Побочные реакции следует оценивать в контексте хирургических вмешательств.

Аллергические/анафилактические реакции

У пациентов, которые получают апротинин впервые, развитие аллергических или анафилактических реакций маловероятно. В случае повторного введения частота развития аллергических(анафилактических) реакций может достигать 5 %. При ретроспективном анализе аллергических(анафилактических) реакций было показано, что их частота повышается в случае, если повторное введение имеет место в течение 6 месяцев после первичного лечения(частота представляет 5 % при повторной экспозиции в течение 6 месяцев и 0,9 % при повторной экспозиции после окончания 6 месяцев). Кроме того, при ретроспективном анализе было показано, что частота тяжелых анафилактических реакций дополнительно увеличивается у пациентов, которые в течение 6 месяцев получали апротинин больше 2 раз. Даже в случае, если пациент хорошо перенес повторное лечение апротинином, следующее введение может повлечь тяжелую аллергическую реакцию или, в крайне редких случаях, анафилактический шок из летальном следствием.

Симптомы аллергических или анафилактических реакций :

со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия;

со стороны пищеварительной системы: тошнота;

со стороны дыхательной системы: бронхиальная астма(бронхоспазм);

со стороны кожи и ее придатков : зуд, обрызгивалʼянка, высыпание.

Если аллергическая реакция развивается во время инъекции или инфузии, то введение препарата необходимо немедленно прекратить. Следует использовать стандартные мероприятия экстренной помощи, в том числе - введение адреналина, кортикостероидов, инфузионную терапию.

Сердечно-сосудистая система.

У пациентов, которым проводили операцию аортокоронарного шунтирования, не удалось продемонстрировать существенных отличий по количества случаев инфаркта миокарда сравнительно со случаями лечения плацебо. В некоторых исследованиях наблюдалась тенденция к увеличению частоты инфаркта миокарда во время введения апротинина, в то время как в других исследованиях, напротив, отмеченное снижение числа случаев инфаркта миокарда.

Поскольку заданием вышеупомянутых исследований не было выявление отличий в частоте развития инфаркта миокарда, повышения вероятности развития клинически значимых побочных эффектов не может быть статистически достоверно исключено.

Нежелательные эффекты, которые наблюдались в течение постмаркетингового приложения, отмечены курсивом.

В пределах отдельных частотных категорий нежелательные реакции отмеченные в порядке снижения тяжести.

Срок пригодности. 5 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 0С в оригинальной упаковке для защиты от влияния света.

Препарат хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Апротинин следует считать практически несовместимым с другими лекарственными средствами. Препарат нельзя вводить в смешанных инфузиях. Через химическую несовместимость нельзя применять одновременно с кортикостероидами, с питательными растворами, которые содержат аминокислоты и жиры.

Упаковка. 10 мл раствора в ампуле из бесцветного стекла; по 5 ампулы в пластиковой форме, 5 пластиковые формы в картонной коробке с инструкцией для медицинского приложения.

Категория отпуска. За рецептом.

Отпускается только для стационарного приложения.

Производитель. ОАО "Гедеон Рихтер".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Н- 1103, Будапешт, ул. Демреї, 19-21, Венгрия.