Мекинист

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

МЕКІНІСТ

(MEKINIST)

Cклад:

действующее вещество: траметиниб;

1 таблетка содержит:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 0,5 мг: траметинибу диметилсульфоксид, который отвечает траметинибу, - 0,5 мг;

вспомогательные вещества: маннит, целлюлоза микрокристаллическая, гипромелоза, натрию кроскармелоза, магнию стеарат, натрию лаурилсульфат, кремнию диоксид коллоидный безводен, титану диоксид(E 171), макрогол, железа оксид желт(E 172);

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2 мг: траметинибу диметилсульфоксид, который отвечает траметинибу, - 2 мг;

вспомогательные вещества: маннит, целлюлоза микрокристаллическая, гипромелоза, натрию кроскармелоза, магнию стеарат, натрию лаурилсульфат, кремнию диоксид коллоидный безводен, титану диоксид(E 171), макрогол, полисорбат 80(Е 433), железа оксид красен(E 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 0,5 мг: желтого цвета, в форме овала, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением GS с одной стороны и TFC из другого;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2 мг: розового цвета, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением GS с одной стороны и HMJ из другого.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкинази. Траметиніб. Код АТX L01X E25.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Траметиніб - это оборотный, высокоселективный, алостеричний ингибитор стимуляции активности мітоген-активованих внеклеточных сигнал-регулеваних киназ МЕК 1 и 2. Белки МЕК является частью внеклеточного пути сигнальных киназ ERK. При меланоме и других видах рака этот путь часто активируют варианты гена BRAF с мутацией, которая в свою очередь активирует МЕК. Траметиніб подавляет активацию МЕК, вызванную геном BRAF, и подавляет активность МЕК-кінази. Траметиніб подавляет рост клеточных линий меланомы с мутацией гена BRAF V600 и демонстрирует противоопухолевое действие на моделях животных, которые имеют меланому с мутацией гена BRAF V600.

Траметиніб снижает уровень фосфорилированной ERK в опухолевых клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF и в моделях ксенотрансплантата меланомы.

У пациентов, которые имеют меланому с мутациями генов BRAF и NRAS, применения траметинибу приводит к дозозависимым изменениям в опухолевых биомаркерах, включая притеснение фосфорилированной ERK, ингибування Ki67(маркер пролиферации опухолевых клеток) и увеличение р27(маркер апоптоза). Средние значения концентрации траметинибу, что наблюдаются после него многократного приложения в дозе 2 мг один раз на сутки, превышают доклиническую целевую концентрацию в течение 24-часового интервала между применениями траметинибу, что обеспечивает стойкое притеснение сигнального пути МЕК.

Комбинация из дабрафенибом

Дабрафеніб - это ингибитор RAF- кинази. Онкогенные мутации в гене BRAF приводят к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK. Таким образом, дабрафениб и траметиниб ингибують два кинази в этом сигнальном пути. Комбинация траметинибу из дабрафенибом демонстрирует противоопухолевое действие в клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF V600 in vitro и замедляет развитие резистентности in vivo в ксенотрансплантатах меланомы с мутацией гена BRAF V600.

Определение статуса мутации гена BRAF

Перед приемом траметинибу или траметинибу в комбинации из дабрафенибом пациентам необходимо подтвердить наличие мутации гена BRAF V600 в меланоме, который был определен валидованим тестом.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального приложения траметинибу медиана времени к достижению пиковых концентраций в плазме представляет 1,5 часы Средняя абсолютная биодоступность одноразовой пероральной дозы траметинибу 2 мг в виде таблеток представляет 72 % относительно внутривенно введенной микродозы. Увеличение экспозиции(Сmах и AUC) после многократного приложения было пропорциональным дозе. После применения траметинибу в дозе 2 мг один раз на сутки средние геометрические значения Сmах, AUC(0 - t) и концентрации к применению представляли 22,2 нг/мл, 370 нг*год/мл и 12,1 нг/мл соответственно. В равновесном состоянии соотношения Сmах/Сmin было низким(1,8). Варіабельність между пациентами была низкой(< 28 %).

Траметиніб накапливается при многократном приложении в дозе 2 мг один раз на сутки, и среднее значение накопления представляет 6,0. Стойкая концентрация достигается на 15-й день.

После применения одноразовой дозы траметинибу с калорийной едой с высоким содержанием жиров наблюдалось снижение Сmах и AUC на 70 % и 24 % соответственно в сравнении с применением натощак(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Распределение

Траметиніб на 97,4 % связывается с белками плазмы крови человека. Приблизительный объем распределения - 1200 л, что определяется после применения внутривенной микродозы объемом 5 нг.

Метаболизм

Исследование in vitro и in vivo показали, что траметиниб метаболизуеться преимущественно с помощью деацетилирования или сочетания деацетилирования с моноокислением. Дальше деацетилирован метаболит метаболизуеться путем глюкуронування. Окисление с помощью CYP3A4 не считается основным метаболическим путем. Деацетилирование опосредствовано карбоксилестеразами 1b, 1с и 2 и, возможно, другими гидролитическими изоферментами.

После одноразового или многократного применения траметинибу траметиниб в виде исходного соединения становится основным соединением, циркулирующим в плазме крови.

Выведение

Конечный период полувыведения представляет 127 часы(5,3 дня) после применения одной дозы траметинибу. После внутривенного введения плазменный клиренс представляет 3,21 л/часами

После одноразового приема внутрь радиоактивно меченого траметинибу в виде раствора общая выделенная доза после 10-дневного периода сбора была низкой(< 50 %) в связи с длительным периодом полувыведения. Выведение происходит преимущественно с калом
(> 80 % выделенного радиоактивного вещества) и незначительным образом - с мочой
( ≤ 19 %). Меньше чем 0,1 % дозы, екскретованой почками, были выделены в виде исходного соединения в моче.

Фармакокинетика в отдельных группах больных

Нарушение функции печенки

По результатам популяционного фармакокинетичного анализа, незначительное повышение уровня билирубина и уровня аспартатаминотрансферази(АсАТ) не имеет значительного влияния на оральный клиренс траметинибу. Даны о применении пациентам с нарушением функции печенки умеренной или тяжелой степени отсутствуют. Поскольку метаболизм и выведение с желчью являются основными путями выведения траметинибу, препарат следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печенки умеренной или тяжелой степени(см. раздел "Способ применения и дозы").

Нарушение функции почек

Клинически значимое влияние нарушения функции почек на фармакокинетику траметинибу маловероятно в связи с низким уровнем выведения траметинибу почками. Фармакокинетику траметинибу исследовали методом популяционного фармакокинетичного анализа при проведении клинических исследований траметинибу при участии 223 пациентов с нарушением функции почек легкой степени и 35 пациенты с нарушением функции почек умеренной степени. Ни легкая, ни средняя степень нарушения функции почек не влияли на экспозицию траметинибу(< 6 % в обеих группах). Отсутствующие даны о применении траметинибу пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени(см. раздел "Способ применения и дозы").

Пациенты пожилого возраста

В соответствии с результатами популяционного фармакокинетичного анализа(возраст пациентов в диапазоне 19-92 годы), век не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику траметинибу. Данные относительно безопасности приложения пациентам возрастом ≥ 75 годы ограничены(см. раздел "Побочные реакции").

Раса

Потенциальное влияние расы на фармакокинетику траметинибу не оценивалось, потому что в клинических исследованиях участвовали лишь представители европеоидной расы.

Деть

Не проводились никакие исследования для оценки фармакокинетики траметинибу в педиатрической популяции.

Масса тела и пол

По данным популяционного фармакокинетичного анализа, пол и масса тела влияют на клиренс траметинибу при приеме препарата per os. Хотя предусматривается, что представительницы женского пола с меньшей массой тела имеют большую экспозицию, чем представители мужского пола с большей массой. Такая разница, вероятно, не является клинически значимой, и корректировка дозы не нужна.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние траметинибу на ферменты, которые метаболизують лекарственные средства, и на переносчики

Даны, полученные in vitro и in vivo, указывают на то, что траметиниб, вероятно, не влияет на фармакокинетику других лекарственных средств. Принимая во внимание результаты исследований, проведенных in vitro, траметиниб не является ингибитором ферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 и CYP3A4. Установлено, что траметиниб in vitro является ингибитором ферментов CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, индуктором изоферменту CYP3A4 и ингибитором переносчиков ОАТ1, ОАТ3, ОСТ2, МАТЕ1, ОАТР1В1, ОАТР1В3, P - gp и BCRP. Однако, учитывая дозу и клиническое значение системной экспозиции относительно показателей in vitro эффективности ингибування или индукции, считается, что траметиниб не является ингибитором или индуктором этих ферментов или переносчиков in vivo, невзирая на то, что транзиторное ингибування субстратов BCRP может происходить в кишечнике(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Влияние других лекарственных средств на траметиниб

Даны, полученные in vitro и in vivo, указывают на то, что другие врачебные средстве, вероятно, не влияют на фармакокинетику траметинибу. Траметиніб не является субстратом для ферментов CYP или переносчиков BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОАТР2В1, ОСТ1, MRP2 и МАТЕ1. In vitro траметиниб является субстратом BSEP и ефлюксним переносчиком P - gp. Хотя маловероятно, что ингибування BSEP влияет на экспозицию траметинибу, нельзя исключить повышение уровня траметинибу в связи с мощным ингибуючею действием P - gp печенки(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Клинические характеристики.

Показание.

Меланома

Траметиніб как монотерапию или в комбинации из дабрафенибом назначают для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакодинамика").

Монотерапия траметинибом не продемонстрировала клиническую эффективность у пациентов, в которых наблюдался прогресс заболевания при предыдущей терапии ингибиторами BRAF(см. раздел "Фармакодинамика").

Немелкоклеточный рак легких

Траметиніб в комбинации из дабрафенибом назначают для лечения взрослых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких с мутацией BRAF V600.

Противопоказание.

Гиперчувствительность к активному веществу или любому вспомогательному веществу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на траметиниб

Поскольку траметиниб метаболизуеться преимущественно с помощью деацетилирования, опосредствованного гидролитическими ферментами(например карбоксилестеразами), маловероятно, что другие препараты влияют на его фармакокинетику через метаболические взаимодействия(см. раздел "Фармакокинетика"). Взаимодействие лекарственных средств через эти гидролитические ферменты не может быть исключено и может влиять на экспозицию траметинибу.

Траметиніб является субстратом ефлюксного переносчика Р-глікопротеїнів(P - gp) in vitro. Поскольку нельзя исключить, что сильное притеснение P - gp в печенке может привести к увеличению уровня траметинибу, одновременное применение траметинибу с лекарственными средствами, которые являются мощными ингибиторами P, - gp(такими как верапамил, циклоспорин, ритонавир, хинидин, итраконазол), следует проводить с осторожностью.

Влияние траметинибу на другие лекарственные средства

Учитывая данные, полученные in vitro и in vivo, траметиниб существенно не влияет на фармакокинетику других лекарственных средств путем взаимодействия с изоферментами цитохрома или переносчиками(см. раздел "Фармакокинетика").

Траметиніб может приводить к транзитному притеснению субстратов белка резистентности рака молочной железы(BCRP) (например питавастатину) в кишечнике, что можно минимизировать путем отдельного приема дозы питавастатину и траметинибу(с интервалом в два часа).

Влияние еды на траметиниб

Траметиніб как монотерапию или в комбинации из дабрафенибом следует принимать по меньшей мере за один час до или через два часа после приема еды, учитывая влияние еды на всасывание траметинибу(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Особенности применения.

При применении траметинибу в комбинации дабрафенибом к началу лечения следует ознакомиться с инструкцией для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб.

Тест в подтверждение наличия мутации гена BRAF V600

Эффективность и безопасность применения траметинибу больным меланомой, у которых был негативный статус относительно мутации BRAF V600 не оценивали.

Монотерапия траметинибом в сравнении с ингибиторами BRAF

В клиническом исследовании при участии пациентов с неоперабельной или метастатической позитивной BRAF V600 меланомой не проводилось сравнительного анализа монотерапии траметинибом и монотерапии ингибиторами BRAF. На основании результатов перекрестного сравнения исследований можно допустить, что даны относительно общей выживаемости и выживаемости без прогресса заболевания подтверждают похожую эффективность траметинибу и ингибиторов BRAF. Однако общая частота ответов была ниже у пациентов, которые получали траметиниб, в сравнении с частотой ответов у пациентов, которые получали ингибиторы BRAF.

Применение траметинибу в комбинации из дабрафенибом пациентам с меланомой, в которых наблюдался прогресс заболевания при лечении ингибиторами BRAF

Существуют ограниченные данные, полученные от пациентов, которые принимали комбинацию траметинибу из дабрафенибом и в которых наблюдался прогресс заболевания при предыдущем лечении ингибиторами BRAF. Эти данные указывают на то, что эффективность отмеченной комбинации у таких пациентов будет ниже(см. раздел "Фармакодинамика"). Поэтому следует взвесить другие варианты лечения, прежде чем назначать комбинацию траметинибу из дабрафенибом пациентам, которые раньше лечились ингибиторами BRAF. Нет данных, которые бы устанавливали очередность применения препаратов после прогресса заболевания у пациентов, которые раньше получали лечение ингибиторами BRAF.

Применение траметинибу в комбинации из дабрафенибом пациентам с метастазами в головном мозге

Безопасность и эффективность применения комбинации траметинибу из дабрафенибом пациентам из BRAF V600 позитивной меланомой с метастазами в головном мозге не оценивали.

Злокачественные новообразования

Новые случаи злокачественных опухолей, кожных и некожных, могут возникать при применении траметинибу в сочетании с дабрафенибом.

Плоскоклеточный рак кожи

Плоскоклеточный рак кожи(включая кератоакантому) был зафиксирован у пациентов, которые принимали траметиниб в комбинации из дабрафенибом. Плоскоклеточный рак кожи можно лечить путем удаления пораженных участков, потому изменения режима лечения не нужны.

Новая первичная меланома

У пациентов, которые принимали траметиниб в комбинации из дабрафенибом, наблюдались случаи новой первичной меланомы. Новую первичную меланому можно лечить путем удаления пораженных участков, потому изменения режима лечения не нужны.

Некожные злокачественные новообразования

В соответствии с механизмом действия дабрафениб может увеличивать риск развития некожных злокачественных новообразований при наличии мутаций RAS. При применении траметинибу в комбинации из дабрафенибом необходимо учитывать информацию, изложенную в инструкции для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб(см. раздел "Особенности применения"). Корректировка дозы траметинибу при его сопутствующем приеме из дабрафенибом пациентам с злокачественными опухолями с наличием мутаций RAS не нужно.

Кровотечения

У пациентов, которые принимали траметиниб как монотерапию и в комбинации из дабрафенибом, наблюдались кровотечения, в том числе массивные и смертельные кровотечения(см. раздел "Побочные реакции"). Риск их возникновения у пациентов с нестабильными та/або симптоматическими метастазами в головном мозге или низким уровнем тромбоцитов в крови
(< 75 000) не был установлен, поскольку пациенты с такими расстройствами были исключены из клинических исследований. Риск кровотечения может увеличиваться в случае одновременного применения антиагрегантных средств или антикоагулянтов. В случае возникновения кровотечения пациентов следует лечить согласно клиническим показаниям.

Снижение фракции выбросов левого желудочка/дисфункция левого желудочка

Сообщалось о снижении фракции выбросов левого желудочка при применении монотерапии траметинибу или в комбинации из дабрафенибом(см. раздел "Побочные реакции"). В клинических исследованиях медиана времени к развитию дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности или снижения фракции выбросов левого желудочка представляла от 2 до 5 месяцев.

Следует с осторожностью применять траметиниб пациентам с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка. Пациенты с нарушением функции левого желудочка, сердечной недостаточностью класса II, III или IV согласно классификации Нью-йоркской кардиологической ассоциации, острым коронарным синдромом на протяжении предыдущих 6 месяцы, клинически значимыми случаями неконтролируемой аритмии и неконтролируемой артериальной гипертензией не были допущены к участию в исследованиях; следовательно, безопасность применения препарата для этой популяции неизвестна. Следует оценивать фракцию выбросов левого желудочка у всех пациентов перед назначением траметинибу. Нужно повторно оценить фракцию выбросов левого желудочка через один месяц после начала лечения, а потом, в процессе лечения, следует проводить оценку с периодичностью приблизительно 1 раз на 3 месяцы.

У пациентов, которые принимают траметиниб в комбинации из дабрафенибом, иногда повидомялось об острой, тяжелой дисфункции левого желудочка в результате миокардита. Полное возобновление наблюдалось после прекращения лечения. Следует помнить о возможности развития миокардита у пациентов, в которых наблюдается развитие новых или ухудшение имеющихся симптомов сердечных заболеваний.

Лихорадка

Повышение температуры тела было зафиксировано в клинических исследованиях с применением траметинибу как монотерапии и в комбинации из дабрафенибом(см. раздел "Побочные реакции"). Частота и степень тяжести лихорадки повышаются при применении комбинированной терапии. У пациентов, которые получают траметиниб в комбинации из дабрафенибом, лихорадка может сопровождаться сильным дрожанием, обезвоживанием и артериальной гипотензией, которая иногда может привести к острой почечной недостаточности.

В случае повышения температуры тела пациента до ≥ 38,5 oC при применении траметинибу в комбинации из дабрафенибом необходимо учесть информацию, изложенную в инструкции для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб(см. раздел "Способ применения и дозы") относительно корректировки доз дабрафенибу. При этом корректировка дозы траметинибу не нужна.

Артериальная гипертензия

При применении траметинибу как монотерапии и в комбинации из дабрафенибом у пациентов из раньше существующей артериальной гипертензией или без нее были отмеченные эпизоды повышения артериального давления(см. раздел "Побочные реакции"). Нужно измерять артериальное давление в начале лечения и проводить наблюдение во время лечения траметинибом, а также в случае необходимости контролировать гипертензию с помощью стандартной терапии.

Интерстициальное заболевание легких/пневмонит

Во время клинических исследований у пациентов, которые получали монотерапию траметинибом, наблюдали развитие интерстициального заболевания легких или пневмонита; всем пациентам была необходимая госпитализация. Медиана времени к первым проявлениям интерстициального заболевания легких или пневмонита представляла 160 дни(диапазон от 60 до 172 дней).

В исследованиях MEK115306 и MEK116513 соответственно в < 1 % (2/209) и у 1 % (4/350) пациента, который получал лечение траметинибом в комбинации из дабрафенибом, развивались пневмонит или интерстициальное заболевание легких(см. раздел "Побочные реакции").

Следует воздерживаться от применения траметинибу пациентам с подозрением на интерстициальное заболевание легких или пневмонит, в том числе пациентам, в которых наблюдаются новые или прогрессирующие легочные симптомы, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральное потовыделение или инфильтрат, при клиническом исследовании. Следует полностью прекратить лечение траметинибом пациентов с интерстициальным заболеванием легких или пневмонитом, которые были связаны с лечением(см. раздел "Способ применения и дозы"). Если траметиниб применяют в комбинации из дабрафенибом, терапию дабрафенибом можно продолжить без корректировки дозы.

Нарушение зрения

При применении траметинибу как монотерапии и в комбинации из дабрафенибом наблюдались нарушения зрения, включая отслаивание пигментного эпителия сетчатки и окклюзию вены сетчатки. В клинических исследованиях траметинибу сообщалось о таких симптомах, как нечеткость зрения, снижения остроты зрения и другие реакции со стороны органов зрения(см. раздел "Побочные реакции"). В клинических исследованиях у пациентов, которые получали лечение траметинибом в комбинации из дабрафенибом, сообщалось о случаях увеита и иридоциклита.

Траметиніб не рекомендуется применять пациентам с окклюзией вены сетчатки в анамнезе. Безопасность применения траметинибу пациентам с факторами риска развития окклюзии вены сетчатки, включая неконтролируемую глаукому или глазную гипертензию, неконтролируемую гипертензию, неконтролируемый сахарный диабет или синдром повышенной вязкости крови или гиперкоагуляционный синдром в анамнезе, установлено не было.

Если пациент сообщает о новых нарушениях зрения, такие как, например, сужение поля зрения, нечеткость зрения или потеря зрения в любой момент в процессе лечения траметинибом, рекомендуется немедленно провести офтальмологическое обследование. При выявлении пигментного отслаивания сетчатки следует корректировать дозу препарата в соответствии с таблицей 3(см. раздел "Способ применения и дозы"); при выявлении увеита необходимо учитывать рекомендации, изложенные в инструкции для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб. Пациентам с окклюзией вены сетчатки лечения траметинибом следует полностью прекратить. При получении дабрафенибу в комбинации из траметинибом корректировки дозы проводить не нужно. Пациентам с окклюзией вены сетчатки или отслаиванием пигментного эпителия сетчатки при применении траметинибу в комбинации из дабрафенибом корректировать дозу траметинибу не нужно. Пациентам с увеитом при применении траметинибу в комбинации из дабрафенибом корректировать дозу траметинибу не нужно.

Сыпи

В исследованиях монотерапии траметинибом MEK115306 и MEK116513 сыпи наблюдались в приблизительно 60 % пациентов, а в исследованиях комбинации траметинибу и дабрафенибу - в приблизительно 25 % пациентов(см. раздел "Побочные реакции"). В большинстве случаев сыпи имели 1 или 2 степень тяжести и не нуждались прекращения лечения или уменьшения дозы.

Рабдоміоліз

У пациентов, которые получали монотерапию траметинибом или комбинацию из дабрафенибом, сообщалось о развитии рабдомиолизу(см. раздел "Побочные реакции"). В некоторых случаях пациенты могли продолжать лечение траметинибом. В более тяжелых случаях была необходимая госпитализация, прерывание или полное прекращение применения траметинибу или комбинации траметинибу и дабрафенибу. Симптомы рабдомиолизу должны быть причиной для соответствующего клинического обследования и назначения лечения.

Почечная недостаточность

В клинических исследованиях у пациентов, которые получали траметиниб в комбинации из дабрафенибом, сообщалось о случаях почечной недостаточности. См. информацию, изложенную в инструкции для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб(раздел "Особенности применения").

Панкреатит

В клинических исследованиях у пациентов, которые получали траметиниб в комбинации из дабрафенибом, сообщалось о случаях панкреатита. См. информацию, изложенную в инструкции для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб(раздел "Особенности применения").

Нарушение функции печенки

В клинических исследованиях с применением монотерапии траметинибом и комбинации из дабрафенибом сообщалось о нежелательных явлениях со стороны печенки(см. раздел "Побочные реакции"). Рекомендуется, чтобы пациенты, которые получают монотерапию траметиниб или комбинацию из дабрафенибом, проверяли функцию печенки каждые четыре недели в течение 6 месяцев после начала лечения траметинибом и, в дальнейшем, если к этому есть клинические показания.

Поскольку биотрансформация и выделение с желчью является основным путем выведения траметинибу, пациентам с нарушением функции печенки средней или тяжелой степени применения траметинибу следует проводить с осторожностью(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Тромбоз глубоких вен/эмболия легочной артерии

При применении монотерапии траметинибом или комбинации из дабрафенибом может развиться эмболия легочной артерии или тромбоз глубоких вен. Пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью, если у них появляются симптомы эмболии легочной артерии или тромбоза глубоких вен, такие как, например, одышка, боль в груди или отек конечностей. При эмболии легочной артерии, которая представляет угрозу для жизни, лечения траметинибом и дабрафенибом следует прекратить.

Заболевание желудочно-кишечного тракта

У пациентов, которые получали монотерапию траметинибом и комбинацию из дабрафенибом, сообщалось о случаях колита и перфорации желудочно-кишечного тракта, в том числе с летальным следствием(см. раздел "Побочные реакции"). Монотерапию траметинибом и комбинацию из дабрафенибом следует назначать с осторожностью пациентам с факторами риска перфорации желудочно-кишечного тракта, включая пациентов с дивертикулитом в анамнезе, пациентам с метастазами желудка и пациентам, которые одновременно получают препараты, которые могут вызывать развитие перфорации желудочно-кишечного тракта.

Применение в период беременности или кормления груддю

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения траметинибом и в течение 4 месяцев после лечения.

Неизвестно, или влияет траметиниб на гормональные контрацептивы. Для предупреждения беременности пациенткам, которые применяют гормональные контрацептивы, рекомендуется использовать дополнительный или альтернативный метод контрацепции во время лечения траметинибом и в течение 4 месяцев после лечения траметинибом.

Применение траметинибу в комбинации из дабрафенибом может снижать эффективность гормональных контрацептивов, и потому следует использовать альтернативный метод контрацепции, такой как, например, барьерный метод. Необходимо учитывать информацию, изложенную в короткой характеристике лекарственного средства дабрафениб.

Беременность

Контролируемые клинические исследования относительно применения траметинибу при участии беременных женщин не проводились. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Не рекомендуется применять траметиниб беременным женщинам или женщинам в период грудного выкармливания. Если траметиниб применяется во время беременности или если беременность наступила в период приема траметинибу, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Грудное выкармливание

Нет данных об экскреции траметинибу с грудным молоком у женщин. Однако риск для ребенка, который находится на грудном выкармливании, не может быть исключен, поскольку много лекарственных средств выделяются в грудное молоко. Следует принять решение о прекращении грудного выкармливания или о прекращении лечения траметинибом с учетом преимуществ грудного выкармливания для ребенка и преимуществ лечения для женщины.

Фертильность

Данные о влиянии монотерапии траметинибу или комбинации из дабрафенибом на фертильность человека отсутствуют. Исследования фертильности животных не проводились, однако наблюдали нежелательные явления со стороны репродуктивных органов самок. Траметиніб может негативно влиять на фертильность человека.

Мужчины, которые получают траметиниб в комбинации из дабрафенибом

У животных, которые получали дабрафениб, наблюдалось влияние на сперматогенез. Пациентов, которые получают траметиниб в комбинации из дабрафенибом, следует проинформировать о потенциальном риске нарушение сперматогенеза, который может быть необоротным.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Траметиніб имеет незначительное влияние на способность руководить автотранспортом и работать с другими механизмами. При оценке возможности пациента выполнять задания, которые требуют принятия решений, применения проворных и когнитивных навыков, следует принять во внимание клинический статус пациента и профиль побочных реакций. Пациенту следует сообщить о потенциальном риске усталости, головокружения и проблем с глазами, которые могут влиять на такую деятельность.

Способ применения и дозы.

Способ применения

Траметиніб принимают внутрь, запивая полным стаканом воды. Таблетку траметинибу не нужно разжевывать или измельчать. Траметиніб следует принимать как минимум за 1 час до или через 2 часы после приема еды.

Рекомендуется принимать траметиниб в одно и то же время сутки. При применении траметинибу и дабрафенибу в комбинации ежедневную дозу траметинибу нужно принимать в одно и то же время вместе с утренней или вечерней дозой дабрафенибу.

В случае возникновения блюющего у пациента после приема траметинибу он не должен принимать препарат еще раз. Зато ему следует принять следующую дозу в соответствии с графиком.

Необходимо учитывать информацию, изложенную в инструкции для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб, относительно способа применения препарата в комбинации из траметинибом.

Лечение траметинибом нужно начинать и проводить под надзором врача, который имеет опыт лечения онкологических заболеваний.

Перед началом применения траметинибу у пациентов должно быть подтвержденное наличие мутации BRAF V600 с помощью валидованого теста.

Режим дозирования

Рекомендованная доза траметинибу как в виде монотерапии, так и в комбинации из дабрафенибом представляет 2 мг 1 раз в сутки. При применении траметинибу в комбинации из дабрафенибом последней следует применять в дозе 150 мг 2 разы на сутки.

Длительность лечения

Рекомендуется продолжать лечение траметинибом к прогрессу заболевания или развитию признаков неприемлемой токсичности.

Пропуск дозы

В случае пропуска приема траметинибу не следует его принимать дополнительно, если к следующему приему осталось менее 12 часов.

В случае пропуска приема дабрафенибу, который применяют в комбинации из траметинибом, не следует его принимать дополнительно, если к следующему приему осталось менее 6 часов.

Корректировка доз

При развитии нежелательных реакций может быть нужное уменьшение дозы, прерывания лечения или отмена лечения(см. таблицы 1 и 2).

Корректировка дозы не рекомендуется при развитии нежелательных реакций в форме плоскоклеточного рака кожи или новой первичной меланомы(см. инструкцию для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб для получения дополнительной информации).

Таблица 1

Рекомендованное снижение дозы препарата

Таблица 2

Схема корректировки дозы препарата в зависимости от степени тяжести нежелательных явлений

Если у отдельного пациента побочные реакции поддаются эффективному лечению, можно рассмотреть повторное увеличение доз с применением аналогичных степеней корректировки. Доза траметинибу не должна превышать нож 2 мг 1 раз в сутки.

Если во время лечения траметинибом в комбинации из дабрафенибом наблюдаются проявления токсичности, связанные с лечением, тогда следует одновременно уменьшить дозы обоих препаратов, временно прервать лечение или отменить препараты на постоянной основе. Исключения, при которых необходимо корректировать дозы только одного из двух препаратов, обстоятельно описаны ниже для таких нежелательных явлений, как лихорадка, увеит, злокачественные новообразования с мутацией RAS с локализацией вне пределов кожных покровов(связанных главным образом с дабрафенибом), снижения фракции выбросов левого желудочка, окклюзия вены сетчатки, отслаивания пигментного эпителия сетчатки и интерстициального заболевания легких/пневмонита(связанных главным образом с траметинибом).

Исключения, которые касаются корректировки доз(когда уменьшение дозы касается только одного из двух препаратов) в связи с отдельными побочными реакциями

Лихорадка

При применении траметинибу в комбинации из дабрафенибом и повышении температуры тела пациента до ≥ 38,5 oC см. информацию, изложенную в инструкции для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб(см. раздел "Способ применения и дозы") относительно корректировки доз дабрафенибу. При применении траметинибу в комбинации из дабрафенибом корректировки дозы траметинибу не нужно.

Увеит

Нет необходимости в корректировке доз препарата в случае возникновения увеита, если воспаление глаза можно эффективно контролировать с помощью лекарственных средств для местного приложения. Если лекарственные средства для местного приложения не облегчают симптомы увеита, необходимо рассмотреть вопрос о призупинку применении дабрафенибу к устранению воспаления глаза, потом лечение дабрафенибом следует обновить с применением дозы, уменьшенной на один уровень. При применении траметинибу в комбинации из дабрафенибом корректировки дозы траметинибу не нужно(см. раздел "Особенности применения").

Злокачественные новообразования с мутацией RAS с локализацией вне пределов кожных покровов

Нужно взвесить все преимущества и риски, прежде чем продолжать лечение дабрафенибом у пациентов с злокачественными новообразованиями с мутацией RAS с локализацией вне пределов кожных покровов. При применении траметинибу в комбинации из дабрафенибом корректировки дозы траметинибу не нужно.

Снижение фракции выбросов левого желудочка/дисфункция левого желудочка

Лечение траметинибом следует прервать, если у пациента наблюдается бессимптомное абсолютное снижение фракции выбросов левого желудочка больше чем на 10 % от начального уровня и показатель фракции выбросов находится ниже нижнего предела нормы(см. раздел "Особенности применения"). При применении траметинибу в комбинации из дабрафенибом корректировки дозы дабрафенибу не нужно. Если фракция выбросов левого желудочка возобновляется, лечение траметинибом можно обновить, но дозу нужно снизить на один уровень и лечение следует проводить под тщательным медицинским наблюдением(см. раздел "Особенности применения").

Лечение траметинибом следует приостановить на неопределенный срок пациентам с дисфункцией левого желудочка 3-й или 4-й степени, или с клинически значимым снижением фракции выбросов левого желудочка, который не возобновляется в течение 4 недель. (см. раздел "Особенности применения").

Окклюзия вены сетчатки и отслаивания пигментного эпителия сетчатки

Если при проведении терапии траметинибом пациенты в любое время сообщают о новых расстройствах зрения, такие как снижение остроты макулярного зрения, нечеткость зрения или потеря зрения, рекомендуется немедленно провести офтальмологическое обследование. У пациентов с диагнозом окклюзии вены сетчатки следует полностью прекратить лечение траметинибом как в виде монотерапии, так и в комбинации из дабрафенибом. При применении траметинибу в комбинации из дабрафенибом корректировки дозы дабрафенибу не нужно. Если диагностировано отслаивание пигментного эпителия сетчатки, необходимо следовать схеме корректировки дозы траметинибу, нижеприведенной в таблице 3(см. раздел "Особенности применения").

Таблица 3

Рекомендации относительно корректировки дозы траметинибу при отслаивании пигментного эпителия сетчатки

Интерстициальное заболевание легких/пневмонит

Следует отменить применение траметинибу у пациентов с подозрением на интерстициальное заболевание легких или пневмонию, в том числе у пациентов с новыми или прогрессирующими легочными симптомами, которые включают кашель, одышку, гипоксию, плевральное потовыделение или инфильтрат, к проведению клинического обследования. У пациентов с диагнозом интерстициальное заболевание легких или пневмонит, связанным с лечением, нужно полностью прекратить применение траметинибу. При комбинированном применении траметинибу из дабрафенибом корректировки дозы дабрафенибу в случае интерстициального заболевания легких или пневмонита проводить не нужно.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с легкой или средней степенью нарушения функции почек корректировки дозы не нужно(см. раздел "Фармакокинетика"). Даны относительно применения траметинибу пациентам с тяжелым нарушением функции почек отсутствуют; следовательно, потенциальная необходимость в корректировке начальной дозы не может быть установлена. Таким образом, пациентам с тяжелым нарушением функции почек следует с осторожностью применять траметиниб как монотерапию или в комбинации из дабрафенибом.

Пациенты с нарушением функции печенки

Пациентам с легким нарушение функции печенки корректировки дозы не нужно(см. раздел "Фармакокинетика"). Клинические данные относительно применения траметинибу пациентам со средней и тяжелой степенями нарушения функции печенки отсутствуют; следовательно, потенциальная необходимость в корректировке начальной дозы не может быть установлена. Пациентам со средним или тяжелым нарушением функции почек следует с осторожностью применять монотерапию траметинибом или комбинацию из дабрафенибом.

Пациенты неевропеоидной расы

Даны относительно безопасности и эффективности применения траметинибу пациентам неевропеоидной расы отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов возрастом > 65 годы коррекция начальной дозы не нужна. Пациентам возрастом
> 65 годы может быть нужна более частая корректировка дозы(см. таблицы 1 и 2 выше и раздел "Побочные реакции").

Деть

Даны относительно безопасности и эффективности применения траметинибу детям и подросткам (возрастом
< 18 годы) не устанавливались. В исследованиях, проведенных на животных ювенильного возраста, наблюдали развитие побочных реакций при применении траметинибу, аналогичных тем, которые наблюдались у взрослых животных.

Передозировка.

В клинических исследованиях с применением монотерапии траметинибом сообщалось об одном случае неумышленной передозировки, когда пациент принял одну дозу 4 мг. При этом ни о каких нежелательных явлениях не сообщалось. В клинических исследованиях с применением траметинибу в комбинации из дабрафенибом 11 пациенты сообщили о передозировке траметинибу(4 мг); ни о каких серьезных нежелательных явлениях не сообщалось. Специфического лечения при передозировке траметинибу не существует. В случае передозировки при необходимости следует проводить пидтримуючу терапию с надлежащим надзором.

Побочные реакции.

Короткое описание профиля безопасности

Безопасность монотерапии траметинибу оценивали в 329 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600, которые получали препарат в дозе 2 мг один раз на сутки. Из них 211 пациента получали траметиниб для лечения меланомы с мутацией BRAF V600 в рамках рандомизированного, открытого исследования фазы III MEK114267(METRIC) (см. раздел "Фармакодинамика"). Наиболее частыми побочными реакциями(частота развития ≥ 20 %) при применении траметинибу были сыпи, диарея, усталость, периферический отек, тошнота и акнеформний дерматит.

Безопасность применения траметинибу в комбинации из дабрафенибом оценивали при участии 641 пациента из нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600 и распространенным немелкоклеточным раком легких, которые получали комбинированную терапию траметинибом в дозе 2 мг один раз на сутки и дабрафенибом в дозе 150 мг дважды на сутки. Из этих пациентов 559 получали комбинированную терапию меланомы с мутацией BRAF V600 в рамках двух рандомизированных исследований фазы III, MEK115306(COMBI - d) и MEK116513(COMBI - v), а 82 пациенты получали комбинированную терапию немелкоклеточного рака легких с мутацией BRAF V600 в рамках нерандомизированного исследования фазы II с несколькими группами BRF113928(см. раздел "Фармакодинамика"). Наиболее частыми побочными реакциями(частота развития ≥ 20 %) при применении траметинибу в комбинации из дабрафенибом были лихорадка, тошнота, диарея, усталость, озноб, головная боль, блюет, артралгия, артериальная гипертензия, сыпи и кашель.

Перечень побочных реакций

Побочные реакции указаны ниже в соответствии с системами органов за Медицинским словарем сроков нормативной деятельности(MedDRA).

Побочные реакции приведены в соответствии с частотой возникновения таким образом:

Очень часто ≥ 1/10

Часто ≥ 1/100 к < 1/10

Нечасто ≥ 1/1 000 к < 1/100

Редко ³ 1/10 000 к < 1/1 000

Неизвестно(нельзя оценить на основе доступных данных)

Категории были определены учитывая абсолютную частоту, которая наблюдалась во время клинических исследований. В пределах каждой группы частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 4

Побочные реакции, о которых сообщалось в объединенной группе безопасности

при монотерапии траметинибом(n=3D329)

Таблица 5

Побочные реакции, о которых сообщалось в объединенной группе безопасности при применении траметинибу в комбинации из дабрафенибом(n =3D 641)

Описание отдельных побочных реакций

Злокачественные образования

При применении траметинибу в комбинации из дабрафенибом могут появляться новые злокачественные образования, как кожные, так и некожные. См. информацию, изложенную в инструкции для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб.

Кровотечение

У пациентов, которые принимали монотерапию траметинибом и комбинацию из дабрафенибом, наблюдались кровотечения, в том числе массивные и смертельные кровотечения. У большинства случаев кровотечению были легкими. Смертельные кровотечения в объединенной группе безопасности пациентов, которые принимали траметиниб в комбинации из дабрафенибом, были зафиксированы в 1 % (8 с 641). Медиана времени к началу первого случая кровотечения при применении комбинации траметинибу и дабрафенибу представляла 94 дней во время проведения исследований фазы III при меланоме и 75 дни во время проведения исследования при немелкоклеточном раку легких у пациентов, которые получали предыдущую противораковую терапию. Риск кровотечения может увеличиваться в случае одновременного применения антиагрегантных средств или антикоагулянтов. В случае возникновения кровотечения пациентов следует лечить согласно клиническим показаниям(см. раздел "Особенности применения").

Снижение фракции выбросов левого желудочка/дисфункция левого желудочка

Приходили сообщения о снижении фракции выбросов левого желудочка при применении монотерапии траметинибом или комбинации из дабрафенибом. В клинических исследованиях медиана времени к развитию дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности или снижения фракции выбросов левого желудочка у пациентов представляла от 2 до 5 месяцев. В объединенной группе безопасности при применении траметинибу в комбинации из дабрафенибом о снижении фракции выбросов левого желудочка сообщалось в 8 % (54 из 641) пациентов, в которых заболевание у большинства случаев было бессимптомным и оборотным. Пациенты со снижением фракции выбросов левого желудочка ниже нижнего предела нормы не были включены в клинические исследования траметинибу. Следует с осторожностью применять траметиниб пациентам с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Лихорадка

Повышение температуры тела было зафиксировано в клинических исследованиях с применением монотерапии траметинибом и комбинации из дабрафенибом; однако частота и степень тяжести лихорадки повышаются при применении комбинированной терапии. Для получения более детальной информации см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции" инструкции для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб.

Нарушение со стороны печенки

В клинических исследованиях с применением монотерапии траметинибом и комбинации из дабрафенибом сообщалось о нежелательных явлениях со стороны печенки. Среди этих явлений наиболее распространенными были повышенный уровень аланинаминотрансферази и аспартатаминотрансферази, и большинство из этих событий были отнесены до 1 или 2 степени тяжести. При применении монотерапии траметинибом больше 90 % таких нарушений со стороны печенки наблюдалось в течение первых 6 месяцы лечение. Наблюдения за функцией печенки в ходе клинических исследований проводились каждые четыре недели при участии пациентов, которые получают монотерапию траметинибом или комбинацию из дабрафенибом. Рекомендовано проверять функцию печенки каждые четыре недели в течение 6 месяцев после начала лечения траметинибом. В дальнейшем такое наблюдение можно продолжить, если к этому есть клинические показания(см. раздел "Особенности применения").

Артериальная гипертензия

При применении монотерапии траметинибом и комбинации из дабрафенибом у пациентов из раньше существующей артериальной гипертензией или без нее были отмеченные эпизоды повышения артериального давления. Нужно измерять артериальное давление в начале лечения и проводить наблюдение во время лечения траметинибом, а также в случае необходимости, контролировать гипертензию с помощью стандартной терапии(см. раздел "Особенности применения").

Интерстициальное заболевание легких/пневмонит

У пациентов, которые получают лечение траметинибом или комбинацией траметинибу из дабрафенибом, могут развиться интерстициальное заболевание легких или пневмонит. Следует воздерживаться от применения траметинибу пациентам с подозрением на интерстициальное заболевание легких или пневмонию, в том числе пациентам, в которых наблюдаются новые или прогрессирующие легочные симптомы, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральное потовыделение или инфильтрат, к проведению клинического исследования. У пациентов с диагнозом интерстициальное заболевание легких или пневмонит, связанным с получаемым лечением, следует полностью прекратить лечение(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Нарушение зрения

При применении траметинибу могут наблюдаться нарушения зрения, включая отслаивание пигментного эпителия сетчатки и окклюзию вены сетчатки. В клинических исследованиях траметинибу сообщалось о таких симптомах как нечеткости зрения, снижения остроты зрения и других реакциях со стороны органов зрения(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Сыпи

Сыпи наблюдались приблизительно в 60 % пациентов, которые получали монотерапию траметинибом и приблизительно в 25 % пациентов, которые получали траметиниб в комбинации из дабрафенибом в рамках исследований в объединенной группе безопасности. В большинстве случаев сыпи имели 1 или 2 степень тяжести и не нуждались прекращения лечения или уменьшения дозы(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Рабдоміоліз

У пациентов, которые получали монотерапию траметинибом или комбинацию из дабрафенибом, сообщалось о случаях рабдомиолизу. Симптомы рабдомиолизу должны быть причиной для соответствующего клинического обследования и получения дальнейшего лечения(см. раздел "Особенности применения").

Панкреатит

У пациентов, которые получали траметиниб в комбинации из дабрафенибом, сообщалось о случаях панкреатита. Для получения более детальной информации см. инструкцию для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб.

Почечная недостаточность

У пациентов, которые получали траметиниб в комбинации из дабрафенибом, сообщалось о случаях почечной недостаточности. Для получения более детальной информации см. инструкцию для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В фазе III клинического исследования траметинибу при участии пациентов из нерезектабельной или метастатической меланомой(n =3D 211) век 49 пациентов(23 %) представлял ≥ 65 годы, возраст 9 пациентов(4 %) представлял ≥ 75 годы. Количество пациентов, которые сообщили о нежелательных явлениях и серьезных нежелательных явлениях, были подобным в группе пациентов возрастом < 65 годы и в группе пациентов возрастом ≥ 65 годы. Пациенты возрастом ≥ 65 годы чаще сообщали о нежелательных явлениях, которые привели к полной отмене препарата, уменьшения дозы, перерыва в лечении, чем пациенты возрастом < 65 годы.

В объединенной группе безопасности при применении траметинибу в комбинации из дабрафенибом(n =3D 641) век 180 пациентов(28 %) представлял ≥ 65 годы; возраст 50 пациентов(8 %) представлял
≥ 75 годы. Количество пациентов, которые сообщили о нежелательных явлениях, были подобным в группе пациентов возрастом < 65 годы и в группе пациентов возрастом ≥ 65 годы во всех исследованиях. Пациенты возрастом ≥ 65 годы чаще сообщали о серьезных нежелательных явлениях и нежелательных явлениях, которые привели к полной отмене препарата, уменьшения дозы и перерыва в лечении, чем пациенты возрастом < 65 годы.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени корректировки дозы не нужно(см. раздел "Фармакокинетика"). Траметиніб следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Нарушение функции печенки

Пациентам с нарушением функции печенки легкой степени корректировки дозы не нужно(см. раздел "Фармакокинетика"). Траметиніб следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек умеренной или тяжелой степени(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Срок пригодности.

2 годы.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике(при температуре от 2 °C до 8 °C).

Хранить в оригинальной упаковке(плотно закрытом флаконе) для защиты от действия света и влаги. Хранить в недоступном для детей месте

Упаковка. по 30 таблетки в флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Глаксо Веллком С.А./ Glaxo Wellcome S.A.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Авда. Екстремадура, 3, Пол. Инд. Аллендедуеро, Аранда де Дуеро, Бургос, 09400, Испания/

Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain.