Лефно®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Лефно®

(Lefno®)

Состав

действующее вещество: лефлуномид(leflunomide);

1 таблетка содержит лефлуномиду 20 мг;

вспомогательные вещества: старлак*, повидон, натрию кроскармелоза, натрию лаурилсульфат, кремнию диоксид коллоидный безводен, тальк, коликоат IR белый II.

* Старлак: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные двояковыпуклые таблетки белого цвета, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтична группа.

Иммуносупрессоры. Код АТХ L04A A13.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Лефлуномід - это хворобомодификуючий антиревматическое средство с антипролиферативными свойствами.

Механизм действия

A771726, активный метаболит лефлуномиду, подавляет человеческий фермент дигидрооротатдегидрогеназу(ДГОДГ) и обнаруживает антипролиферативную активность.

Фармакокинетика.

Лефлуномід быстро превращается в активный метаболит A771726 путем пресистемного метаболизма(открыванием кольца) в стенках кишечнику и печенке. Уровни неизмененного лефлуномиду в плазме крови оказывались редко. Единственным метаболитом, который оказывался в плазме крови, был A771726. Этот метаболит обусловливает главным образом всю активность лефлуномиду в организме.

Всасывание

Всасывается от 82 к 95% дозе лефлуномиду. Время достижения максимальной концентрации A771726 в плазме крови очень неодинаково: от 1 до 24 часов после разового приложения. Лефлуномід можно принимать с едой, поскольку объем всасывания при приеме препарата после еды и натощак похожий. В связи с очень длинным периодом полувыведения A771726(приблизительно 2 недели) для обеспечения быстрого достижения стабильного уровня A771726 применялась наванатажувальна доза 100 мг в течение 3 суток. Установлено, что без применения погрузочной дозы для достижения стабильной концентрации в плазме крови может быть нужно почти два месяца приему препарата. Исследования, в которых изучали разные дозирования препарата продемонстрировали, что фармакокинетични параметры A771726 являются линейными при применении препарата в диапазоне доз от 5 до 25 мг.

В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с концентрацией A771726 в плазме крови и с суточной дозой лефлуномиду. В случае применения дозы 20 мг/сутки средняя концентрация A771726 в плазме крови в стадии насыщения представляет приблизительно 35 мкг/мл. В стадии насыщения концентрация A771726 в плазме крови приблизительно в 33-35 разы выше в сравнении с такой при однократном применении препарата.

Распределение

В плазме человека A771726 почти полностью связывается с белком(альбумином). Несвязанная фракция A771726 складывает близко 0,62%. Связывание A771726 является линейным в пределах терапевтических доз. Связывание A771726 оказалось несколько слабее и более вариативным в плазме крови пациентов с ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью. Экстенсивное связывание A771726 с белком может приводить к вытеснению других веществ, которые в значительной степени связываются с белками. Однако результаты исследования взаимодействия при связывании с белками в условиях in vitro с применением варфарину в клинически целесообразных дозах взаимодействия не показали. Подобные исследования продемонстрировали, что ибупрофен и диклофенак не вытесняли A771726, в то время как в присутствии толбутамиду несвязанная фракция A771726 росла в 2-3 разы. A771726 вытеснял ибупрофен, диклофенак и толбутамид, однако несвязанная фракция этих средств росла лишь на 10-50%. Нет свидетельств о том, что эти эффекты имеют клиническое значение. При значительном связывании с белками A771726 имеет низкий очевидный объем распределения(приблизительно 11 литры). Подавляющее поглощение эритроцитами не происходит.

Метаболизм

Лефлуномід метаболизуеться к одному основному(A771726) и многих второстепенных метаболитив, включая ТФМА(4-трифторметиланилин). Метаболическая биотрансформация лефлуномиду на A771726 и следующий метаболизм A771726 не контролируются одним определенным ферментом, и, как было показано, происходит в микросомних и цитозольних клеточных фракциях. Результаты исследований взаимодействия с применением циметидину(неспецифического ингибитора цитохрома P450) и рифампицину(неспецифического индуктора цитохрома P450) указывают на то, что в условиях in vivo ферменты CYP участвуют в метаболизме лефлуномиду только в незначительной мере.

Выведение

Выведение A771726 происходит медленно и характеризуется очевидным клиренсом 31 мл/часами У пациентов период полувыведения представляет приблизительно 2 недели. После применения меченой радионуклидом дозы лефлуномиду радиоактивность в одинаковом объеме наблюдалась в фекалиях, вероятно, за счет билиарного выведения, и в моче. A771726 продолжал оказываться в моче и фекалиях через 36 сутки после разового приема. Основными метаболитами, которые выводились с мочой, были глюкурониди лефлуномиду(главным образом в образцах, отобранных в течение первых суток(0 - 24 год) после приема препарата) и производное оксалиновой кислоты A771726. Основным компонентом, который выводился с фекалиями, был A771726.

Было показано, что у человека пероральное применение суспензии порошкообразного активированного угля или колестирамину приводит к быстрому и значительному увеличению скорости выведения A771726 и уменьшение его концентрации в плазме крови(см. раздел "Передозировки"). Считается, что это достигается за счет механизма желудочно-кишечного диализа и/или приостановки ентерогепатичного метаболического цикла.

Фармакокинетика при почечной недостаточности

Фармакокинетика A771726 у субъектов, которые проходили длительный перитонеальный диализ(ТПД), оказалась подобной фармакокинетике у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение A771726 наблюдалось у субъектов, которые проходили гемодиализ, что не ассоциировалось с экстрагированием лекарственного средства из диализата.

Фармакокинетика при печеночной недостаточности

Относительно лечения пациентов с печеночной недостаточностью данных нет. Активный метаболит A771726 в значительной степени связывается с белками и выводится за счет печеночного метаболизма и секреции из желтю. Эти процессы могут нарушаться в результате дисфункции печенки.

Фармакокинетика у педиатрических пациентов

Пациенты с массой тела ≤40 кг испытывают меньшее системное действие(определяется как Css) A771726 сравнительно с взрослыми пациентами с ревматоидным артритом.

Фармакокинетика у лиц пожилого возраста

Даны о фармакокинетике у лиц пожилого возраста(>65 годы) ограничены, однако отвечают данным о фармакокинетике у взрослых людей младшего возраста.

Клинические характеристики

Показание

Лечение хворобомодификуючим антиревматическим средством(ХМАРЗ) активной фазы ревматоидного артрита у взрослых.

Лечение активной фазы псориатического артрита у взрослых.

Недавно полученное или одновременное лечение гепатотоксическими или гематотоксичними ХМАРЗ(например метотрексатом) может приводить к повышению риска серьезных побочных реакций; таким образом, начало лечения лефлуномидом следует тщательным образом рассматривать с учетом пользы/риска.

Кроме этого, переход из лефлуномиду на другой ХМАРЗ без проведения процедуры выведения(см. раздел "Особенности применения") также может повышать риск серьезных побочных реакций, даже после длительного периода после перехода.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к лефлуномиду(особенно в случае наличия в анамнезе синдрома Стівенса-Джонсона, токсичного эпидермального некролиза, полиморфной эритемы), к основному активному метаболиту терифлунамиду или к другим компонентам препарата;

- нарушение функции печенки;

- тяжелые иммунодефицитные состояния(в т.о. Вич-инфекция);

- выраженные нарушения функций костного мозга или выраженная анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения в результате других причин(кроме ревматоидного или псориатического артрита);

- инфекции тяжелого хода;

- умеренная или тяжелая почечная недостаточность(через незначительный опыт клинических наблюдений в этой группе больных);

- тяжелая гипопротеинемия(в т.о. при нефротичному синдроме);

- беременность;

- период кормления груддю;

- применение женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надежную контрацепцию в период лечения и после лечения, в случае, если уровень активного метаболиту в плазме крови представляет свыше 0,02 мг/л.

Необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлуномидом!

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование взаимодействий проводилось только при участии взрослых пациентов.

Усиление побочных реакций возможно в случае недавнего или одновременного из лефлуномидом приема гепатотоксических или гематотоксичних препаратов или в случае терапии лефлуномидом без ожидания выведения этих препаратов из организма.Таким образом, на начальном этапе применения лефлуномиду(после перехода из терапии гепатотоксическими или гематотоксичними препаратами) рекомендуется тщательный мониторинг уровня печеночных ферментов и гематологических показателей.

Метотрексат

При одновременном применении лефлуномиду(в дозе от 10 до 20 мг на сутки) из метотрексатом(в дозе от 10 до 25 мг на неделю) наблюдалось повышение уровней печеночных ферментов в 2-3 разы.

У пациентов с ревматоидным артритом не были выявлены фармакокинетичной взаимодействия между лефлуномидом(в дозе от 10 до 20 мг на сутки) и метотрексатом(в дозе от 10 до 25 мг на неделю).

Вакцинация

Клинических данных об эффективности и безопасности вакцинации в период применения лефлуномиду нет, однако вакцинация живыми вакцинами не рекомендована. После прекращения лечения лефлуномидом необходимо придерживаться соответствующих сроков относительно его выведения и возможности применять живую вакцину.

Варфарин и другие кумариновые антикоагулянты

Сообщалось о повышении протромбинового времени при совместимом применении лефлуномиду из варфарином. Выявлено фармакодинамичну взаимодействую варфарину из A771726. При применении варфарину или другого кумаринового антикоагулянту больными, которые получают лефлуномид, необходимо проводить мониторинг МНВ(международное нормализованное отношение).

НПЗЗ/кортикостероиды

Пациенты, которые уже получают нестероидные противовоспалительные средства(НПЗЗ) та/або кортикостероиды, могут продолжать их приложение одновременно с лефлуномидом.

Холестирамин, активированный уголь

Пациентам, которые принимают лефлуномид, не рекомендуется лечение холестирамином или порошкообразным активированным углем, поскольку это приводит к быстрому и значительному уменьшению концентрации A771726(активного метаболиту лефлуномиду) в плазме крови. Считается, что механизм этого явления обусловлен приостановкой ентерогепатичного метаболического цикла и/или желудочно-кишечным диализом A771726.

Ингибиторы и индукторы CYP 450

Исследование in vitro на микросомах печенки человека свидетельствуют о том, что цитохром Р450(CYP) 1А2, 2С19 и 3А4 участвует в метаболизме лефлуномиду. Исследование взаимодействия лефлуномиду и циметидину(неспецифического слабого ингибитора цитохрома Р450) продемонстрировало отсутствие существенного влияния на уровне А771726.

После общего введения одноразовой дозы лефлуномиду субъектам, которые получают многократные дозы рифампицину(неспецифического индуктору цитохрома Р450), наблюдалось увеличение приблизительно на 40% пиковых уровней А771726, тогда как показатель AUC(площадь под кривой концентрация-время) существенно не изменился. Механизм этого эффекта неизвестен.

Влияние лефлуномиду на другие препараты

Пероральные контрацептивы

У здоровых женщин-добровольцев, которые принимали лефлуномид одновременно с трехфазными пероральными контрацептивами, которые содержали 30 мкг етинилестрадиолу, не выявлено снижение контрацептивного эффекта последних и фармакокинетика А771726 находились в пределах прогнозируемых диапазонов. Фармакокінетичні взаимодействия с пероральными контрацептивами наблюдали в А771726.

Полученные результаты исследований относительно фармакокинетичних и фармакодинамичних взаимодействий из А771726(основной метаболит лефлуномиду) должны быть учтены для лефлуномиду, поскольку подобные взаимодействия не могут быть исключены для пациентов, которые получают лефлуномид в рекомендованных дозах.

Влияние на репаглинид(субстрат CYP2C8)

На основании данных in vivo относительно роста средних значений Cmax и AUC репаглиниду(в 1,7 и 2,4 разы соответственно) на фоне повторного введения А771726 допускают, что А771726 является ингибитором CYP2C8. Необходимым является мониторинг за пациентами, которые на фоне терапии лефлуномидом получают лекарственные средства, что метаболизуються с помощью CYP2C8(репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон), поскольку может наблюдаться их высшая концентрация.

Влияние на кофеин(субстрат CYP1А2)

На основании данных in vivo относительно уменьшения средних значений Cmax и AUC кофеина(на 18% и 55% соответственно) на фоне повторного введения А771726 допускают, что А771726 может быть слабым индуктором CYP1А2. Следует с осторожностью применять лекарственные средства, какие метаболизуються с помощью CYP1A2(например, дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), на фоне терапии лефлуномидом, поскольку может наблюдаться снижение их эффективности.

Влияние на субстраты транспортера органических анионов 3(OAT3)

После повторных доз A771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC цефаклору(в 1,43 и 1,54 разы соответственно), что подтверждает, что A771726 является ингибитором OAT3 in vivo. Поэтому при одновременном применении субстратов OAT3, таких как цефаклор, бензилпеницилин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендуется соблюдать осторожность.

Влияние на субстраты BCRP(Breast Cancer Resistance Protein) и/или субстраты полипептидов B1 и B3, что переносят органические анионы(OATP1B1/B3)

После повторных доз A771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC розувастатину(в 2,65 и 2,51 разы соответственно). При этом не отмечалось заметного влияния увеличенной плазменной экспозиции розувастатину на активность ГМГ-КоА-редуктази. При одновременном приложении из лефлуномидом доза розувастатину не должна превышать 10 мг один раз на сутки. Относительно других субстратов BCRP(например, метотрексату, топотекану, сульфасалазину, даунорубицину, доксорубицину) и семейства субстратов OATP, особенно ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази(например, симвастатину, аторвастатину, правастатину, метотрексату, натеглиниду, репаглиниду, рифампицину), следует также соблюдать осторожность при их общем приложении из лефлуномидом. Пациенты должны находиться под тщательным надзором для выявления симптомов, которые указывают на увеличение экспозиции этих лекарственных средств, и у таких пациентов следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы этих лекарственных средств.

Влияние на противозачаточные средства(какие содержат 0,03 мг етинилестрадиолу и 0,15 мг левоноргестрелу)

После повторных доз A771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC0 - 24 етинилестрадиолу(в 1,58 и 1,54 раза соответственно) и Cmax и AUC0 - 24 левоноргестрелу(в 1,33 и 1,41 раза соответственно). Хотя нежелательного влияния этого взаимодействия на эффективность пероральных противозачаточных средств не ожидается, рекомендуется учитывать тип применяемого перорального противозачаточного средства.

Влияние на варфарин(субстрат CYP2C9)

Повторные дозы A771726 не влияют на фармакокинетику S- варфарину, что указывает на то, что A771726 не является ингибитором или индуктором изоферменту CYP2C9. Однако при одновременном применении A771726 из варфарином наблюдалось 25%-е снижение максимальных значений МНВ по сравнению с такими при приеме одного варфарину. Поэтому при одновременном приложении из варфарином следует тщательным образом контролировать МНВ.

Особенности применения

Не рекомендуется одновременное применение гепатотоксических или гематотоксичних ХМАРЗ(например, метотрексату).

Активный метаболит лефлуномиду A771726 имеет длинный период полувыведения, который, как правило, складывает от 1 до 4 недель. Могут возникать серьезные нежелательные эффекты(например, гепатотоксичность, гематотоксичнисть или аллергические реакции; см. ниже) даже тогда когда лечение лефлуномидом было прекращено. Таким образом, при возникновении таких токсичных эффектов или по любой другой причине следует быстро вывести из организма A771726 и провести процедуру выведения. Эта процедура может повторяться в зависимости от клинических потребностей.

Процедуры выведения и другие рекомендованные действия в случае желательной или незапланированной беременности приведены в разделе "Применения в период беременности или кормления груддю".

Реакции со стороны печенки

Сообщалось о редких случаях тяжелого поражения печенки, в т.о. с летальным следствием, во время лечения лефлуномидом. Большинство этих случаев возникали в течение первых 6 месяцы лечение. При этом часто обнаруживали одновременное лечение другими гепатотоксическими лекарственными средствами. Необходимым является строгое соблюдение рекомендаций относительно их совместимого приложения.

Уровни АЛТ(ГПТС) следует проверять перед началом применения лефлуномиду с такой же регулярностью, как и проведения развернутого анализа крови(1 раз на 2 недели), в течение первых 6 месяцы лечение и через каждые 8 недели после его окончания.

При повышении уровней АЛТ(ГПТС) в 2-3 разы выше верхнего предела нормы следует рассматривать возможность уменьшения дозы лефлуномиду из 20 мг до 10 мг. Уровни АЛТ(ГПТС) необходимо определять еженедельно. Если уровень АЛТ(ГПТС) длительное время превышает вдвое верхний предел нормы или если выявлено трехкратное повышение данного показателя, прием лефлуномиду следует прекратить и начать процедуру выведения. После прекращения приема лефлуномиду рекомендуется продолжать мониторинг уровня печеночных ферментов до тех пор, пока данные показатели не вернутся к норме.

В связи с возможным возникновением дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется избегать употребления алкоголя во время лечения лефлуномидом.

Поскольку активный метаболит лефлуномиду A771726 в значительной степени связывается с белками и выводится за счет печеночного метаболизма и секреции желчи, предусматривается повышение уровней A771726 в плазме крови пациентов с гипопротеинемией. Лефлуномід противопоказанный пациентам с тяжелой формой гипопротеинемии или нарушением функции печенки(см. раздел "Противопоказания").

Гематологические реакции.

Вместе с контролем уровней АЛТ перед началом лечения лефлуномидом, а также 1 раз на 2 недели в течение первых 6 месяцы лечение и 1 раз на 8 недели после его окончания следует проводить развернутый анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

У пациентов с анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушением функции костного мозга или у пациентов с риском подавления функции костного мозга существует повышенный риск гематологических расстройств. При возникновении таких эффектов следует рассматривать возможность выведения препарата(см. ниже) с целью уменьшения уровней A771726 в плазме крови.

В случае возникновения тяжелых гематологических эффектов, включая панцитопению, прием лефлуномиду и любых миелосупрессивных препаратов следует прекратить и начинать процедуру выведения лефлуномиду.

Сочетание с другими способами лечения

Применение лефлуномиду с противомалярийными средствами, которые назначают при ревматических заболеваниях(например, из хлорохином и гидроксихлорохином), препаратами золота для внутримышечного или перорального приема, D- пенициламином, азатиоприном и другими иммуносупрессивными средствами, включая альфа-ингибитори TNF(за исключением метотрексату; см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия") в это время не исследовалось. Риск, связанный с комбинированной терапией, особенно при долговременном лечении, неизвестный. Поскольку такая терапия может приводить к дополнительной или даже взаемнопидсилювальной токсичного действия(например, гепато- или гематотоксичности), сочетания с другими ХМАРЗ(например, из метотрексатом) не рекомендуется.

Применение терифлунамиду из лефлуномидом не рекомендуется, поскольку терифлунамид есть метаболитом последнего.

Переход на другие способы лечения

Поскольку лефлуномид на длительное время остается в организме, переход на другой ХМАРЗ(например, метотрексат) без проведения процедуры выведения препарата(см. ниже) может повысить вероятность дополнительных рисков даже после длительного периода после перехода(кинетическое взаимодействие, токсичное влияние на органы).

Так же недавно перенесенное лечение гепатотоксическими или гематотоксичними лекарственными средствами(например, метотрексатом) может приводить к усилению побочных реакций. Таким образом, начинать лечение лефлуномидом необходимо после тщательной оценки пользы/риска, а на начальном этапе после перехода рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента.

Реакции со стороны кожи

В случае возникновения язвенного стоматита прием лефлуномиду следует прекратить.

Сообщалось об очень редких случаях синдрома Стівенса-Джонсона, токсичного эпидермального некролиза и DRESS- синдрома у пациентов, которые лечились лефлуномидом. В случае возникновения реакций со стороны кожи и/или слизистых оболочек, которые могут ассоциироваться с развитием вышеупомянутых реакций со стороны кожи, прием лефлуномиду и любых других лекарственных средств, которые, вероятно, могут быть связанными с возникновением таких реакций, следует прекратить и немедленно начать процедуру выведения лефлуномиду. В таких случаях важное значение имеет полное выведение препарата. Повторное применение лефлуномиду таким больным противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

Сообщалось о случаях пустулезного псориаза и обострения псориаза после использования лефлуномиду. При необходимости может быть рассмотренное прекращение ликуванняз учитываниям болезни пациента и анамнеза.

Инфекционные заболевания

Известно, что лекарственные средства с иммуносупрессивными свойствами, подобными свойствам лефлуномиду, могут вызывать у пациентов большую склонность к инфекционным заболеваниям, включая оппортунистичные инфекционные заболевания. Инфекционные заболевания могут быть серьезнее и, таким образом, могут требовать раннего и интенсивного лечения. В случае тяжелых неконтролируемых инфекционных заболеваний может возникнуть необходимость прекращения лечения лефлуномидом и проведения процедуры выведения препарата, которая описывается ниже.

Сообщалось о редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоцеребральной дистрофии(ПМЛД) у пациентов, которые получали лефлуномид вместе с другими иммуносупрессивными средствами.

Перед началом лечения лефлуномидом все пациенты должны быть обследованы относительно выявления активного или неактивного("латентного") туберкулеза в соответствии с общепринятыми рекомендациями. За пациентами, которые имеют обремененный анамнез относительно туберкулеза и получают лефлуномид, следует тщательным образом наблюдать через риск реактивации инфекции.

Реакции со стороны дыхательной системы

Сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких, а также отдельных случаях легочной гипертензии во время лечения лефлуномидом(см. раздел "Побочные реакции"). Риск возникновения этих заболеваний может быть выше у пациентов, которые имеют данное заболевание в анамнезе. Интерстициальная болезнь легких может иметь летальное следствие, которое может развиться остро во время терапии. Такие симптомы со стороны легких как кашель и диспноэ могут быть причиной для прекращения терапии и, в зависимости от ситуации, проведения дальнейшего обследования.

Периферические нейропатии

Случаи периферических нейропатий были описаны у пациентов, которые применяли лефлуномид. Большинство случаев заканчивались улучшением состояния пациентов после прекращения приема препарата. Однако последствия периферических нейропатий могут быть разными. В частности, у некоторых пациентов проявления нейропатий полностью проходят, а в некоторых - наблюдается персистуючий ход симптомов осложнения. Риск появления периферических нейропатий растет у пациентов возрастом свыше 60 лет при одновременном приеме других нейротоксичных средств и у больных сахарным диабетом. Если у пациента на фоне приема лефлуномиду развились признаки периферической нейропатии, следует рассмотреть вопрос относительно прекращения терапии и выполнения процедуры выведения препарата(см. раздел "Особенности применения").

Околевать

Сообщалось о возникновении колитив, включая микроскопические околевать, при терапии лефлуномидом. Появление хронической диареи неизвестного генеза у пациентов на фоне терапии лефлуномидом требует проведения соответствующих диагностических процедур.

Артериальное давление

Артериальное давление следует проверять перед началом лечения лефлуномидом и периодически после его проведения.

Репродукция(рекомендации для мужчин)

На сегодня нет доклинических и клинических данных, которые демонстрируют риск токсичного действия на эмбрион/плод спермы мужчин, которые применяют лефлуномид. Однако существование такой вероятности не исключено. Поэтому пациенты мужского пола должны быть предупреждении о необходимости применения надежной контрацепции во время лечения. Для минимизации любого риска мужчинам, которые желают стать родителями, следует рассмотреть возможность прекращения приема лефлуномиду и дальнейшего выполнения процедуры выведения препарата. В любом случае следует дважды(сразу после прекращения приема препарата и с интервалом по меньшей мере 14 сутки) определить концентрацию A771726 в плазме крови. Если оба раза концентрация A771726 в плазме крови меньшая 0,02 мг/л, а также через 3 месяцы после прекращения терапии лефлуномидом, риск токсичного действия на плод считается очень низким.

Процедура выведения лефлуномиду

Принимать холестирамин по 8 г 3 разы на сутки или 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 разы на сутки. Длительность процедуры полного выведения, как правило, представляет 11 сутки и может изменяться в зависимости от клинических или лабораторных показателей.

Лактоза

В состав препарата входит лактоза. Если у Вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Крахмал кукурузный

В состав препарата входит крахмал кукурузный, потому это лекарственное средство не следует применять больным на целиакию(глютенову ентеропатию).

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Есть подозрения на то, что активный метаболит лефлуномиду А771726 является причиной тяжелых дефектов развития плода при применении лефлуномиду в период беременности. Препарат Лефно® противопоказан в период беременности.

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции в течение 2 лет после окончания лечения препаратом(см. "Период ожидания" ниже) или до 11 дней после окончания лечения(см. "Процедура выведения лефлуномиду" ниже).

Пациентку следует предупредить, что в случае задержки менструации или при наличии других признаков, которые указывают на наступление беременности, она должна немедленно сообщить об этом врачу с целью диагностики беременности. Если тест окажется позитивным, врач должен обсудить с пациенткой риски терапии лефлуномидом для плода. Риск для плода через принятие пациенткой лефлуномиду можно уменьшить путем назначения процедуры выведения лефлуномиду из организма при задержке менструаций.

Женщинам, которые принимают лефлуномид и желают забеременеть, рекомендовано выполнить одну из процедур выведения лефлуномиду с целью максимального уменьшения возможного токсичного влияния А771726 на плод(целевой уровень А771726 должен быть ниже за 0,02 мг/л).

Период ожидания

Можно ожидать, что концентрация А771726 в плазме крови будет выше 0,02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация уменьшается до уровня ниже 0,02 мг/л через 2 годы после прекращения лечения лефлуномидом. Первый раз определяют концентрацию А771726 в плазме крови после окончания двухгодичного периода ожидания. Повторно концентрация А771726 в плазме крови определяется как минимум через 14 дни. Если показатели концентрации А771726 при обоих определениях ниже 0,02 мг/л, не ожидается тератогенного риска.

Процедура выведения лефлуномиду.

После прекращения лечения лефлуномидом :

- холестирамин по 8 г перорально 3 разы на сутки в течение 11 дней;

- как альтернатива, перорально по 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 разы на сутки в течение 11 дней.

Независимо от избранного способа элиминации препарата, к моменту оплодотворения следует дважды, с интервалом по меньшей мере 14 дни, проверять концентрацию А771726 в плазме, после чего подождать с оплодотворением в течение 45 дней из момента, когда в анализе впервые зафиксированная концентрация А771726 ниже 0,02 мг/л. Женщинам репродуктивного возраста следует сообщить, что перед наступлением беременности необходимо переждать 2 годы потом отмены препарата. Если период ожидания приблизительно 2 годы при условиях надежной контрацепции признан неприемлемым, то необходимо рекомендовать проведение процедуры выведения лефлуномиду.

И холестирамин, и активированный уголь могут влиять на абсорбцию естрогенив и прогестогенив, потому надежные пероральные противозачаточные средства не дают 100% гарантии в период процедуры выведения лефлуномиду. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Лактация

Исследования на животных свидетельствуют, что лефлуномид и его метаболити попадают в грудное молоко. В связи с этим женщинам, которые кормят груддю, противопоказанный прием лефлуномиду.

Фертильность

Исследования на животных не продемонстрировали влияния лефлуномиду на фертильность у лиц женского и мужского пола. Однако негативное влияние лефлуномиду на репродуктивные органы мужчин возможно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В случае возникновения такого побочного эффекта как головокружение может нарушиться способность пациента концентрировать внимание и обнаруживать необходимую реакцию. В подобных случаях пациенту следует воздержаться от управления автомобилем и работы со сложными механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение лефлуномидом должно назначать и контролировать врач с опытом лечения ревматоидного и псориатического артрита.

Одновременно и с одинаковой периодичностью в течение лечения лефлуномидом следует определять концентрацию аланинаминотрансферази(АЛТ) или глютамопируваттрансферази(ГПТС) в сыворотке крови, проводить развернутый анализ крови, включая дифференциальный анализ лейкоцитов и количество тромбоцитов :

- к началу применения лефлуномиду;

- 1 раз на 2 недели в течение 6 месяцев лечения;

- 1 раз на 8 недели после проведения лечения(см. раздел "Особенности применения").

Таблетки следует глотать не розжовуючи и запивать водой. Степень абсорбции лефлуномиду не зависит от приема еды.

Ревматоидный артрит:

- насичувальна доза представляет 100 мг 1 раз в день в течение первых трех дней;

- пидтримуюча доза представляет от 10* до 20 мг 1 раз в сутки.

* При необходимости применения дозы 10 мг следует принимать таблетки с соответствующим содержимым действующего вещества.

Псориатический артрит:

- насичувальна доза представляет 100 мг 1 раз в день в течение первых трех дней;

- пидтримуюча доза представляет 20 мг 1 раз в сутки.

Терапевтический эффект начинает оказываться через 4-6 недели от начала лечения и может усиливаться в течение 4-6 месяцев от начала лечения

Пациенты возрастом свыше 65 лет: коррекция дозы не нужна.

Пациенты с умеренной почечной недостаточностью: коррекция дозы не нужна.

Деть.

Препарат не применяют детям(эффективность и безопасность применения при ювенильном ревматоидном артрите не установлены).

Передозировка

Симптомы

Сообщалось о хронической передозировке у пациентов, которые принимали лефлуномид в суточных дозах, которые до пять раз превышали рекомендованную суточную дозу, а также сообщалось об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве поставленных в известность случаев передозировки побочных реакций не наблюдалось. Побочные реакции, которые отвечали профилю безопасности лефлуномиду, : боль в животе, тошнота, диарея, повышение уровней печеночных ферментов, анемия, лейкопения, зуд и сыпь.

Лечение передозировки

В случае передозировки или токсичного действия для ускорения выведения рекомендуется прием холестирамина или активированного угля. Холестирамин, который перорально применяли в дозе 8 г 3 разы на сутки в течение 24 часов трем здоровым добровольцам, уменьшал уровни A771726 в плазме крови приблизительно на 40% через 24 часы и на 49-65% через 48 часы.

Было показано, что применение активированного угля(порошку в виде суспензии) перорально или через назогастральный зонд(50 г через каждые 6 часы в течение 24 часов) уменьшает концентрацию активного метаболиту A771726 в плазме крови на 37% через 24 часы и на 48% через 48 часы.

Процедуру выведения лефлуномиду можно повторять при наличии клинических показаний.

Исследования с проведением гемодиализа и хронического амбулаторного перитонеального диализа(СAPD) указывают на то, что активный метаболит лефлуномиду А771726 не диализуеться.

Побочные реакции

Инфекции и инвазия : разного рода инфекции(в том числе ринит, бронхит, пневмония); оппортунистичные инфекции; тяжелые инфекции, включая сепсис(в том числе с летальным следствием).

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования(кисты и полипы) : повышенный риск развития злокачественных новообразований, в частности лимфопролиферативных заболеваний, увеличивается при применении с иммуносупрессивными лекарственными средствами.

Со стороны системы крови : лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, эозинофилия, агранулоцитоз.

Предыдущее, сопутствующее или дальнейшее применение потенциально миелотоксичних препаратов может быть связано с большей степенью риска гематологических эффектов.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции легкой степени; анафилактические/анафилактоидни реакции тяжелой степени, васкулиты(включая кожный некротизирующий васкулит).

Со стороны обмена веществ : рост уровня креатининфосфокинази, гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, рост уровня лактатдегидрогенази, снижения содержимого мочевой кислоты(гипоурикемия).

Психические нарушения: тревожное состояние.

Со стороны нервной системы: парестезии, головная боль, головокружение, периферические нейропатии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальная болезнь легких(включая интерстициальный пневмонит), в том числе случаи с летальным следствием, легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительного тракта: диарея, тошнота, блюет, боль в животе, поражение слизистой оболочки ротовой полости(афтозный стоматит, язвы), нарушения вкуса, панкреатит, околевать(включая микроскопический колит, лимфоцитарный колит и колагенозний колит).

Со стороны гепатобилиарной системы: рост уровня печеночных ферментов(аланинаминотрансферази(АЛТ), гаммаглутатионтрансферази и щелочной фосфатазы), гипербилирубинемия, гепатит, желтуха, холестаз, тяжелые поражения печенки(печеночная недостаточность или острый некроз печенки, в том числе с летальным следствием).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : повышенное выпадение волос, экзема, кожные высыпания(в том числе макуло-папульозний сыпь), зуд, сухость кожи, крапивница, полиморфная эритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, кожная красная волчанка, псориаз пустулезный или обострение псориаза, синдром гиперчувствительности с эозинофилией и системными симптомами(DRESS- синдром).

Со стороны костно-мышечной системы: тендосиновиити, разрыв сухожилий.

Со стороны сечевидильной системы: почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: снижение концентрации сперматозоидов(оборотное), снижения общего количества и подвижности сперматозоидов.

Общие нарушения: анорексия, потеря массы тела(как правило, незначительная), астения.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере, по 3 блистеры в картонной упаковке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Кусум Хелтхкер Пвт Лтд/

Kusum Healthcare Pvt Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

СП- 289(A), РІІКО Індастріал ареа, Чопанкі, Бхіваді, Діст. Алвар(Раджастан), Индия/

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.