Летрозол-Тева

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЛЕТРОЗОЛ-ТЕВА

(LETROZOLE-TEVA)

Состав

действующее вещество: летрозол;

1 таблетка содержит летрозолу 2,5 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, магнию стеарат, лактозы моногидрат, кремнию диоксид коллоидный безводен, натрию крохмальгликолят(тип А), железа оксид желт(E 172), макрогол, титану диоксид(E 171), тальк, индигокармин(E 132), спирт поливиниловий, тартразин(Е 102).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: темно-желтые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой с тиснением "93" с одной стороны и "В1", - из другого.

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые применяются для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматази. Летрозол.

Код АТХ L02B G04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Летрозол - нестероидный ингибитор ароматази(ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия естрогенив, устранения опосредствованного ими стимулювального влиянию являются предпосылкой притеснения роста опухоли. У женщин в постменопаузе естрогени образуются преимущественно с участием фермента ароматази, который превращает андрогены, которые синтезируются в надпочечниках(в первую очередь андростендион и тестостерон), на эстрон(Е1) и эстрадиол(Е2). Поэтому с помощью специфической ингибиции фермента ароматази можно достичь притеснения биосинтеза естрогенив в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P450, который приводит к снижению биосинтеза естрогенив во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе одноразовая доза летрозолу, которая представляет 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови(сравнительно с начальным уровнем) на 75-78 %
и на 78 % соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часы.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозолу в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95 % от начального уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и больше во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже пределу чувствительности метода, который используется для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью этих доз препарата достигается более выраженное притеснение синтеза естрогенив. У всех пациенток в течение периода лечения хранилась супрессия естрогенив.

Летрозол - высокоспецифический ингибитор активности ароматази. Нарушение синтеза стероидных гормонов в наднирникових железах не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерону, 11-деоксикортизолу, 17-гидроксипрогестерону, АКТГ, а также активности ренину не было выявлено. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 недели терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг; 0,25 мг; 0,5 мг; 1 мг; 2,5 мг и 5 мг не выявило никакого заметного уменьшения синтезу альдостерону или кортизолу. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.

У здоровых женщин в постменопаузе после одноразового применения летрозолу в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов(андростендиону и тестостерону) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которые получали летрозол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиону в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза естрогенив не приводит к накоплению андрогенов, которые являются предшественниками естрогенив. У пациенток, которые получали летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фоликулостимулючего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функций щитовидной железы, которую оценивали за уровнями тиреотропного гормона, T4 и T3.

Фармакокинетика.

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта(средняя величина биодоступности представляет 99,9 %). Еда незначительной мерой снижает скорость абсорбции(среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозолу в крови(Tmax) представляет 1 час при приеме летрозолу натощак и 2 часы - при приеме с едой; среднее значение максимальной концентрации летрозолу в крови(Сmax) представляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л - при приеме с едой), однако степень всасывания летрозолу(при оценке за площадью под кривой "концентрация - время") не изменяется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как таковые, что не имеют клинического значения, потому летрозол можно применять независимо от приема еды.

Распределение. Связывание летрозолу с белками плазмы крови представляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином - 55 %). Концентрация летрозолу в эритроцитах − почти 80 % от его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14С-міченого летрозолу приблизительно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось неизмененного активного вещества. Поэтому системное влияние метаболитив летрозолу незначительный. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Мнимый объем распределения в период равновесного состояния достигает приблизительно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени испытывает метаболизм с образованием фармакологически неактивного карбиноловой соединения - основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозолу представляет 2,1 л/год, что меньше величины печеночного кровотока(приблизительно 90 л/год). Было выявлено, что превращение летрозолу на его метаболит осуществляется под воздействием изоферментов CYP3А4 и CYP2А6 цитохрома Р450. Образование небольшого количества других, пока что не идентифицированных метаболитив, а также выведения неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозолу. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14С-міченого летрозолу в моче было выявлено 88,2 ± 7,6 % радиоактивности, в калении - 3,8 ± 0,9 %. По крайней мере 75 % радиоактивности, которая оказывается в моче за период до 216 часов(84,7 ± 7,8 % дозы летрозолу), приходилось на глюкуронидни конъюгати карбинолового метаболиту, почти 9 % - на два других не идентифицированы метаболити и 6 % - на неизмененный летрозол.

Мнимый конечный период полувыведения из плазмы крови представляет приблизительно 2-4 сутки. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозолу достигается в течение
2-6 недели, при этом она приблизительно в 7 разы выше, чем после одноразового приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5-2 разы превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предусмотреть на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема одноразовой дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозолу в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет кое-что нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозолу поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозолу не происходит.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика летрозолу была пропорциональной к дозе после применения одноразовой пероральной дозы до 10 мг(диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг(диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После применения одноразовой пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но больше чем пропорциональное к дозе увеличение показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значения AUC увеличилось приблизительно в 3,8 и 12 разы вместо 2,5 и 5 разы соответственно сравнительно с дозой 1,0 мг/сутки. Таким образом, рекомендованная доза 2,5 мг/сутки может быть предельной дозой, при которой непропорциональность становится видимой, тогда как при применении дозы 5 мг/сутки непропорциональность становится выраженнее. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1-2 месяцы при применении всех исследуемых режимов дозирования(0,1-5,0 мг ежедневно).

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов. В исследовании, которое проводили с участием 19 добровольцы с разным состоянием функции почек(24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/хв), отмечалось, что фармакокинетика летрозолу не изменялась после одноразовой дозы 2,5 мг. Кроме того, в вышеупомянутом исследовании оценивали влияние нарушения функции почек на летрозол, анализ ковариант был выполнен на основе данных двух базовых исследований(исследование AR/ВC2 и AR/BC3). Рассчитанный клиренс креатинина(диапазон в исследовании AR/ВC2 : 19‑187 мл/хв; в исследовании AR/ВC3 : 10-180 мл/хв) не продемонстрировал статистически значимую связь с минимальными уровнями летрозолу в плазме крови в равновесном состоянии(Сmin). Более того, данные исследований AR/ВC2 и AR/ВC3 лечения второй линии метастатического рака молочной железы продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозолу на клиренс креатинина или ухудшения функции почек.

Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек(клиренс креатинина ≥ 10 мл/хв) не нужна. Информация относительно пациентов с тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина < 10 мл/хв) ограничена.

В подобном исследовании, проведенном с участием лиц с разным состоянием функции печенки, было установлено, что у пациентов с умеренно выраженным нарушением функции печенки(класс В за шкалой Чайлда-П'ю) средние величины площади под кривой "концентрация - время"(AUC) были на 37 % выше, чем у здоровых добровольцев, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у пациентов без нарушений функции печенки. При исследовании фармакокинетики одноразовой дозы в 8 больные с циррозом печенки и тяжелым нарушением ее функции(класс С за шкалой Чайлда-П'ю) были отмечены увеличение AUC на 95 % и t½ на 187 % соответственно сравнительно с показателями у здоровых добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжелым нарушением функции печенки ожидаются высшие уровни летрозолу, чем у пациенток без тяжелой дисфункции печенки. Следовательно, летрозол следует с осторожностью применять пациенткам с тяжелым нарушением функции печенки, взвешивая на соотношение пользу/риск для каждой отдельной пациентки. В связи с тем, что у пациентов, которые получали суточные дозы от 5 мг до 10 мг/сутки, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекции дозы в направлении ее снижения не обоснована, хотя таким пациентам нужно находиться под тщательным надзором. Кроме того, не было отмечено любого влияния нарушений функции почек(расчетные значения клиренса креатинина представляли 20-50 мл/хв) или нарушений функции печенки на концентрацию летрозолу в плазме крови в 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы.

Фармакокинетика летрозолу не зависит от возраста.

Клинические характеристики

Показание

· Адъювантная терапия гормонпозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальний период.

· Расширенная адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальний период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.

· Терапия первой линии гормонозалежного распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.

· Лечение распространенных форм рака молочной железы в женщин в постменопаузе(естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогресс заболевания, который получал предыдущую терапию антиестрогенами.

· Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе из гормонпозитивним, HER- 2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата для пациенток с гормононегативним раком молочной железы не доказана.

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту

препарату.

· Эндокринный статус, характерный для передменопаузального периода.

· Период беременности или кормления груддю.

· Женщины репродуктивного возраста.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Метаболизм летрозолу частично происходит с участием CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозолу могут влиять лекарственные средства, которые влияют на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, метаболизм летрозолу имеет низкое родство из CYP3A4, поскольку этот фермент не напитывается при концентрациях, в 150 разы больше, чем концентрации летрозолу, что наблюдаются в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условиях.

На данное время клинический опыт применения летрозолу в комбинации из естрогенами или другими противораковыми препаратами, кроме тамоксифену, отсутствующий. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или естроген-вмисни лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозолу. Кроме того, доказано, что в случае одновременного применения тамоксифену и летрозолу существенно снижаются плазменные концентрации летрозолу. Следует избегать одновременного применения летрозолу из тамоксифеном, другими антагонистами естрогенив или естрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрации летрозолу в сыворотке крови

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозолу и, таким образом, повышать концентрации летрозолу в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно подавляют эти ферменты(мощные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6(например метоксален)), может повышать экспозицию летрозолу. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их приложении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрации летрозолу в сыворотке крови

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозолу и, таким образом, снижать концентрацию летрозолу в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые стимулируют CYP3A4(например фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обычен), может снижать экспозицию летрозолу. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их приложении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение летрозолу(2,5 мг) и тамоксифену 20 мг 1 раз в сутки приводило к снижению уровня летрозолу в плазме крови в среднем на 38 %. Сообщалось, что терапевтический эффект лечения летрозолом, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если летрозол применяли сразу потом тамоксифену. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться под воздействием летрозолу

In vitro летрозол подавляет изоферменты цитохрома Р450 - CYP2А6 и умеренно CYP2С19, но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозолу и лекарственные средства, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон(таких как фенитоин, клопидрогель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследование клинического взаимодействия из циметидином(известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином(чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозолу) показали, что одновременное применение летрозолу и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого врачебного взаимодействия.

Не выявлено никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами, которые часто назначаются.

Особенности применения

Нарушение функции почек

Нет данных относительно применения летрозолу для лечения пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует взвесить на соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения.

Нарушение функции печенки

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью(класс С за шкалой Чайлда−П'ю) системная экспозиция и время полувыведения летрозолу приблизительно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Такие больные нуждаются более внимательного наблюдения.

Влияние на кости

Поскольку летрозол является мощным препаратом, который снижает концентрацию естрогенив, во время адъювантной и расширенной адъювантной терапии летрозолом у женщин с остеопорозом та/або переломами в анамнезе или тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани к началу лечения, в течение лечения и по завершению лечения летрозолом. В случае необходимости следует начать лечение остеопороза, во время терапии летрозолом за пациентками нужно тщательным образом присматривать.

В условиях адъювантной терапии можно также рассмотреть последовательную терапию(2 годы применение летрозолу со следующим применением тамоксифену в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности для пациентки(см. разделы "Способ применения и дозы", "Побочные реакции").

Менопаузальний статус

У пациенток с незъясованим менопаузальним статусом необходимо к началу лечения летрозолом определить уровни лютеинизирующего гормона(ЛГ), фоликулостимулюючего гормона(ФСГ) та/або эстрадиола. Принимать летрозол должны только женщины из постменопаузальним эндокринным статусом.

Холестерин

Следует рассмотреть проведение мониторинга уровней холестерина в сыворотке крови. Сообщалось о гиперхолестеринемию у пациентов, которые применяли летрозол, и у пациентов, которые применяли тамоксифен. Кроме того, при применении летрозолу сообщалось об увеличении общего холестерина(как правило, не натощак) у пациентов, которые применяли монотерапию и имели начальный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы. Некоторые из этих пациентов нуждались применения гиполипидемичних препаратов.

Нарушение лабораторных показателей

Дозозависимого влияния летрозолу на любые гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренные уменьшения количеству лимфоцитов, неопределенного клинического значения, наблюдались у некоторых пациентов, которые применяли летрозол в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов мало транзиторный характер приблизительно в половины пациентов, которые испытали влияние. Сообщали, что у двух пациентов, которые применяли летрозол, развилась тромбоцитопения; взаимосвязь из летрозолом была незъясованим.

Другое

Следует избегать одновременного применения летрозолу и тамоксифену, других антиестрогенив или естроген-вмисних препаратов, поскольку эти средства могут снижать фармакологическое действие летрозолу(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Препарат содержит лактозу, потому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, тяжелой недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять препарат.

Препарат содержит тартразин(Е 102), который может повлечь возникновение аллергических реакций.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность

Учитывая опыт применения летрозолу людям и одиночные случаи врожденных пороков(сращения малых половых губ, внешние половые органы промежуточного типа), летрозол может вызывать врожденные пороки развития при применении в период беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность препарата.

Летрозол противопоказанный для применения в период беременности.

Кормление груддю

Неизвестно, или проникает летрозол или его метаболити в грудное молоко. Не следует исключать риск для новорожденных/грудных младенцев.

Таким образом летрозол противопоказанный в период кормления груддю.

Женщины в перименопаузальному периоде и женщины репродуктивного возраста

Летрозол следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальним статусом. Сообщали о спонтанных абортах или врожденных аномалиях в новорожденных, матери которых принимали летрозол. Учитывая сообщение о возобновлении функции яичников у женщин на фоне лечения летрозолом, невзирая на четкий постменопаузальний статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой адекватные противозачаточные средства.

Фертильность

Фармакологическое действие летрозолу заключается в снижении продуцирования эстрогена путем притеснения ароматази. У женщин в пременопаузальний период притеснения синтеза естрогенив приводит к увеличению уровней гонадотропина(ЛГ, ФСГ). В свою очередь, повышенный уровень ФСГ стимулирует рост фолликулов и может индуктировать овуляцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Влияние летрозолу на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами незначительный. Поскольку при лечении препаратом у больных наблюдались общая слабость и головокружение, а также в отдельных случаях сонливость, рекомендуется осторожность во время управления автотранспортом или работы со сложными механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые и пациенты пожилого возраста. Рекомендованная доза летрозолу представляет 2,5 мг 1 раз в сутки. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечения препаратом Летрозол-Тева должен длиться в течение 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. У больных с метастазами терапию летрозолом следует продолжать, пока признаки прогресса заболевания не станут очевидными.

В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии(летрозол в течение 2 лет с дальнейшим переходом на прием тамоксифену в течение 3 лет).

В условиях неоадъювантного лечения терапию летрозолом следует продолжать в течение 4‑8 месяцев, чтобы достичь оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточен, следует прекратить терапию летрозолом и назначить плановое хирургическое вмешательство та/або обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не нужна.

Деть. Для лечения детей препарат не применять. Безопасность и эффективность применения летрозолу детям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, потому невозможно разработать рекомендации относительно дозирования.

Пациентки с нарушением функции печенки та/або почек. Для пациенток с поражением печенки от легкого к средней степени(класс А и В за шкалой Чайлда−П'ю) или почкам(при клиренсе креатинина ³ 10 мл/хв) коррекция дозы препарата не нужна. Имеются даны относительно пациентов с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 10 мл/хв или тяжелым нарушением функции печенки недостаточные. Пациенты с тяжелым нарушением функции печенки(класс С за шкалой Чайлда-П'ю) нуждаются тщательного надзора.

Способ применения

Летрозол следует принимать перорально независимо от употребления еды, поскольку еда не влияет на степень его абсорбции.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит об этом. Однако, если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы(за 2-3 часы), пропущенную дозу следует пропустить и принять следующую дозу согласно графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, более высокой от рекомендованной 2,5 мг, наблюдалась системная экспозиция, выше пропорциональной.

Деть

Летрозол не применять в педиатрической практике, поскольку эффективность и безопасность применения препарата для этой категории пациентов не изучали.

Передозировка

Сообщали об одиночных случаях передозировку летрозолу.

Специфическое лечение по поводу передозировки неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Побочные реакции

Частоту нежелательных реакций летрозолу определяли преимущественно на основе данных, полученных в ходе клинических исследований.

Почти у ⅓ пациенток, которые лечились летрозолом при метастатических и неоадъювантных состояниях, и почти в 80 % пациентов как при адъювантной терапии, так и при расширенной адъювантной терапии наблюдались побочные реакции. Летрозол в целом хорошо переносится. Вообще побочные реакции имеют преимущественно слабый или умеренно выраженный характер, и в большинстве случаев связаны с дефицитом естрогенив. Самые частые побочные реакции: приливы, гиперхолестеринемия, артралгия, тошнота, усиленное потовыделение и утомляемость. К важным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения летрозолом, принадлежат такие явления со стороны опорно-двигательного аппарата как остеопороз та/або переломы костей, явления со стороны сердечно-сосудистой системы(в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Много побочных явлений могут быть предопределены естественными фармакологическими последствиями дефицита естрогенив(например приливы, аллопеция или влагалищное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения. Категории частоты для этих нежелательных реакций описаны ниже.

Побочные явления отмеченные за частотой возникновения, первыми отмечаются наиболее распространенные. Для оценки частоты возникновения разных побочных реакций использовались такие градации: очень часто - ³ 10 %, часто - от ³ 1 % к < 10 %, нечасто - от ³ 0,1 % к < 1 %, редко - от ³ 0,01 % к < 0,1 %, очень редко - < 0,01 %; неизвестной частоты(невозможно оценить, исходя из имеющихся данных).

Инфекции и инвазия. Нечасто: инфекции сечевидильной системы.

Доброкачественные, злокачественные и незъясовани новообразования, включая кисты и полипы. Нечасто: боль в опухолевых вогнищах1.

Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто: лейкопения.

Со стороны иммунной системы. Неизвестной частоты: анафилактические реакции.

Со стороны метаболизма и питания. Очень часто: гиперхолестеринемия. Часто: анорексия, повышение аппетита.

Со стороны психики. Часто: депрессия. Нечасто: тревожность(в том числе нервозность), раздражительность.

Со стороны нервной системы. Часто: головная боль, головокружение. Нечасто: сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия(в том числе парестезия, гипестезия), нарушение вкусовых ощущений, инсульт, запъястковий тоннельный синдром.

Со стороны органов зрения. Нечасто: катаракта, раздражение слизистой оболочки глаза, помрачает зрение.

Со стороны сердца. Нечасто: ощущение серцебиття1, тахикардия, случаи ишемии миокарда(включая возникновение или ухудшение хода стенокардии, стенокардию, которая требует хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда).

Со стороны сосудов. Очень часто: приливы. Часто: артериальная гипертензия. Нечасто: тромбофлебит(в том числе тромбофлебит поверхностных и глубоких вен). Редко: легочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярный инфаркт.

Со стороны системы дыхания. Нечасто: одышка, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: тошнота, блюет, диспепсія1, запор, диарея, абдоминальная боль. Нечасто: стоматит1, сухость в рту.

Со стороны гепатобилиарной системы. Нечасто: повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемия, желтуха. Неизвестной частоты: гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: усиленное потовыделение. Часто: аллопеция, высыпание(в том числе эритематозные, пятнисто-папулезные, псориазоподибни и везикулярни сыпи), сухость кожи. Нечасто: зуд, крапивница. Неизвестной частоты: токсичный эпидермальный некролиз, мультиформна эритема, ангионевротический отек.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто: артралгия. Часто: миалгия, боль в кістках1, остеопороз, переломы костей. Нечасто: артрит. Неизвестной частоты: синдром "щелкающего пальца".

Со стороны сечевидильной системы. Нечасто: частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Часто: влагалищное кровотечение. Нечасто: влагалищные выделения или сухость, боль в молочных железах.

Общие нарушения. Очень часто: утомляемость(в том числе астения и недомогание). Часто: периферический отек, боль в груди. Нечасто: повышение температуры, сухость слизистых оболочек, ощущения жажды, анасарка.

Исследование. Часто: увеличение массы тела. Нечасто: уменьшение массы тела.

1 Только при лечении метастатического поражения.

О некоторых нежелательных реакциях сообщали со значительно отличной частотой в условиях адъювантного лечения.

Таблица 1

Адъювантная терапия летрозолом сравнительно с монотерапией тамоксифеном : нежелательные явления, частота которых значимое отличалась

Таблица 2

Последовательное лечение сравнительно с монотерапией летрозолом : нежелательные явления, частота которых значимое отличалась

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны сердца

В условиях адъювантного лечения, кроме представленных в таблице 1 данных, сообщали о таких нежелательных явлениях при приеме летрозолу и тамоксифену соответственно(с медианой длительности лечения 60 месяцы плюс 30 дни) : стенокардия, которая требует хирургического лечения(1,0 % против 1,0 %); сердечная недостаточность(1,1 % против 0,6 %); артериальная гипертензия(5,6 % против 5,7 %); нарушение церебрального кровообращения/транзиторная ишемическая атака(2,1 % против 1,9 %).

В условиях расширенного адъювантного лечения сообщали о таких нежелательных явлениях при приеме летрозолу(медиана длительности лечения 5 годы) и плацебо(медиана длительности приему 3 годы) соответственно: стенокардия, которая требует хирургического лечения(0,8 % против 0,6 %); впервые диагностированная стенокардия или ухудшение хода стенокардии(1,4 % против 1,0 %); инфаркт миокарда(1,0 % против 0,7 %); тромбоэмболическое явление* (0,9 % против 0,3 %); инсульт/транзиторная ишемическая атака* (1,5 % против 0,8 %).

Частота явлений, обозначенных*, статистически значимое отличалась в двух группах лечения.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Даны из безопасности для опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантного лечения, представленные в таблице 1.

В условиях расширенного адъювантного лечения переломы костей или остеопороз наблюдались в статистически значимое большего количества пациенток группы лечения летрозолом(переломы костей - 10,4 % и остеопороз - 12,2 %), чем у пациенток группы плацебо(5,8 % и 6,4 % соответственно). Медиана длительности лечения представляла 5 годы для летрозолу сравнительно с 3 годами для плацебо.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Лекарственное средство не нуждается специальных условий хранения.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере; по 3 блистеры в коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

1. Тева Фармацевтікал Індастріз Лтд.

2. АО Фармацевтический завод ТЕВА.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

1. Ул. Элле Хурвіц 18, Инд. зона, Кфар-Саба, Израиль.

2. Участок 1; H - 4042 Дебрецен, ул. Паллагі 13, Венгрия.