Инструкция по применению

МЕТОДЖЕКТ®

(METOJECT®)

Состав

действующее вещество: methotrexate;

1 мл раствора содержит метотрексату 50 мг(в виде метотрексату динатрию 54,84 мг);

вспомогательные вещества: натрию гидроксид, натрию хлорид, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: желто-коричневого цвета прозрачный раствор без помутнений.

Фармакотерапевтична группа.

Антиметаболиты. Структурные аналоги фоллиевой кислоты. Код АТХ L01B A01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Нестероидное лекарственное средство для лечения хронических зажигательных ревматических заболеваний и полиартритних форм ювенильного идиопатического артрита. Иммуномодулирующее и противовоспалительное средство для лечения болезни Крона.

Механизм действия.

Метотрексат - это антагонист фоллиевой кислоты, которая принадлежит к классу цитотоксических средств, известных как антиметаболиты. Он действует путем конкурентного ингибування фермента дигидрофолатредуктази и, таким образом, тормозит синтез ДНК. Доныне не выяснено, противовоспалительным или иммуносупрессивным действием обусловленная эффективность метотрексату при лечении псориаза, псориазного артрита, хронического полиартрита и болезни Крона, и в какой мере вызвано метотрексатом повышение внеклеточной концентрации аденозина способствует этому действию.

Международные клинические протоколы отображают применение метотрексату как препарату второго выбора для пациентов с болезнью Крона, которые не переносят или не смогли ответить на иммуномодулирующие препараты первой линии, такие как азатиоприн(АЗА) или 6-меркаптопурин(6-МП).

Нежелательные явления, которые наблюдались в исследованиях, проведенных с применением метотрексату в максимальных дозах для лечения болезни Крона, не показали другого профиля безопасности метотрексату, чем уже известен. Таким образом, при применении метотрексату для лечения болезни Крона следует придерживаться таких же рекомендаций, как и при других ревматических и неревматических заболеваниях, при которых показано применение метотрексату.

Фармакокинетика.

Распределение. При пероральном введении метотрексат абсорбируется из пищеварительного тракта. В случае введения низких доз(7,5-80 мг/м2 площади поверхности тела) средняя биодоступность представляет приблизительно 70 %, хотя возможны значительные миж- и внутрииндивидуальные вариации(25-100 %). Максимальная концентрация метотрексату в сыворотке крови достигается через 1-2 часы.

Биотрансформация. Биодоступность метотрексату при подкожном, внутривенном и внутримышечном введении сравнима и представляет приблизительно 100 %.

Элиминация. Приблизительно 50 % метотрексату связывается с белками сыворотки крови. При распределении в тканях организма оказываются высокие концентрации полиглутаматив, в частности в печенке, почках и селезенке, что могут храниться в течение недель или месяцев. При применении низких доз метотрексат проникает в жидкость в минимальных количествах. Конечный период полувыведения представляет в среднем 6-7 часы и демонстрирует значительные вариации(3-17 часы). Период полувыведения у пациентов с имеющимся третьим пространством распределения(плевральное потовыделение, асциты) может продлеваться в 4 разы сравнительно с нормальной длительностью.

Приблизительно 10 % введенной дозы метотрексату метаболизуеться в печенке. Основным метаболитом есть 7-гидроксиметотрексат.

Экскреция метотрексату происходит в основном в неизмененной форме, прежде всего, почками путем клубочковой фильтрации и активной секреции в проксимальном канальце. Приблизительно 5-20 % метотрексату и 1-5 % 7-гидроксиметотрексату выводятся с желчью.

В случае почечной недостаточности выведения метотрексату из организма значительно замедляется. Относительно печеночной недостаточности, то нет данных об уменьшении скорости выведения.

Данные доклинического исследования безопасности

Исследования на животных показали, что метотрексат нарушает фертильность, делает эмбриотоксическое и тератогенное действие на плод. Метотрексат проявляет мутагенность in vivo и in vitro. Поскольку не проводили традиционных исследований канцерогенности, а исследования хронической токсичности у грызунов дали недостаточные для сравнения результаты, то метотрексат нельзя классифицировать относительно канцерогенности для человека.

Клинические характеристики

Показание

- Активная форма ревматоидного артрита у взрослых;

- полиартритна тяжелая форма ювенильного(идиопатического) артрита, в случае неадекватной реакции на нестероидные противовоспалительные лекарственные средства;

- тяжелая форма псориаза, особенно в виде бляшек, в случае неэффективности соответствующей терапии, например фотолечение, PUVA- терапии и применения ретиноидов, а также в случае тяжелой формы псориатического артрита у взрослых;

- болезнь Крона легкой и средней степени(как монотерапия или в комбинации с кортикостероидами) у взрослых, в случае резистентности или непереносимости тиопуринив.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к метотрексату или к любому из компонентов;

- нарушение функции печенки (заболевания печенки, предопределенные алкоголем, или другие хронические
заболевание печенки);

- злоупотребление алкоголем;

- заболевание крови в анамнезе, например гипоплазия костного мозга, лейкоцитопения, тромбоцитопения или выраженная анемия;

- тяжелые острые или хронические инфекции, такие как туберкулез и ВИЧ, или другие синдромы иммунодефицита;

- язвы в ротовой полости и язвенные болезни желудка или кишечнику в активной форме;

- нарушение функции почек(клиренс креатинина менее 60 мл/хв);

- сопутствующая вакцинация живыми вакцинами;

- беременность и кормление груддю.

Особенные меры безопасности

Специальные меры предосторожностей при роботе с лекарственным средством и его уничтожении должны отвечать требованиям для цитотоксических препаратов. Беременным женщинам нельзя работать с цитотоксическими лекарственными средствами та/або принимать Методжект®.

Следует принимать меры предосторожностей, во избежание случайного контакта метотрексату с кожей или слизистыми оболочками. В случае контакта с кожей следует тщательным образом промыть пораженный участок большим количеством воды.

Любое неиспользованное лекарственное средство или использованный материал следует уничтожить в соответствии с требованиями для цитотоксических препаратов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования на животных показали, что нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП), в том числе салициловая кислота, вызывают снижение канальцевой секреции метотрексату и соответственно усиливают его токсичные эффекты. Однако во время клинических исследований, в каких НПЗП и салициловую кислоту применяли как препараты сопутствующей терапии для лечения пациентов с ревматоидным артритом, не отмечено увеличение частоты побочных реакций. Упомянутые препараты позволяется продолжать применять в составе комплексной терапии ревматоидного артрита одновременно с метотрексатом, но лишь под тщательным медицинским надзором.

Алкоголь, гепатотоксические лекарственные средства, гематотоксични лекарственные средства. Достоверность развития гепатотоксического эффекта метотрексату повышается при злоупотреблении спиртными напитками и при одновременном применении других гепатотоксических лекарственных средств. Поэтому за пациентами, которые во время терапии метотрексатом принимают гепатотоксические препараты(например лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин, ретиноиды) следует установить пристальный контроль через возможное усиление гепатотоксичности. Во время лечения метотрексату следует избегать употребления алкоголя.

Подобный контроль за пациентами также необходим при сопутствующем применении гематотоксичних лекарственных средств. При комбинации лефлуномиду из метотрексатом возможное повышение случаев панцитопении и гепатотоксичности.

Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например ацитретином или этретинатом, увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Пероральные антибиотики. Пероральные антибиотики, такие как тетрациклин, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, которые не абсорбируются, могут препятствовать кровообращению в кишечнике и печенке путем ингибування кишечной флоры или притеснения бактериального метаболизма.

Антибиотики. Антибиотики, подобные пенициллинам, гликопептидам, сульфонамиду, ципрофлоксацину и цефалотину, могут в отдельных случаях снижать почечный клиренс метотрексату, таким образом, может повышаться концентрация метотрексату в сыворотке крови и его гематологическая и желудочно-кишечная токсичность.

Лекарственные средства с высоким уровнем связывания с белками плазмы крови. Метотрексат связывается с белками плазмы и может вытесняться другими лекарственными средствами, которые связываются с белками, например салицилатами, гипогликемическими средствами, мочегонными средствами, сульфонамидом, дифенилгидантоинами, тетрациклинами, барбитуратами, хлорамфениколом и пара-аминобензойной кислотой, а также кислотными противовоспалительными средствами, что при совместимом приложении могут приводить к повышению токсичности.

Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, оральные контрацептивы, тетрациклин, производные амидопирина, сульфаниламидов и пара-аминобензойной кислоты замещают метотрексат из белка плазмы крови и таким образом повышают биодоступность(непрямое увеличение дозы).

Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразол и нестероидные противовоспалительные средства. Пробенецид, слабые органические кислоты, такие как петлевые диуретики и пиразол(фенилбутазол), могут уменьшить элиминацию метотрексату, а высшие концентрации в сыворотке крови, вероятно, вызывают высшую гематологическую токсичность. Существует также вероятность повышенной токсичности при комбинации низкой дозы метотрексату и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств или салицилатов.

Лекарственные средства, которые могут вызывать побочные эффекты со стороны костного мозга. В случае одновременного применения метотрексату и лекарственных средств, которые могут вызывать притеснение костного мозга(сульфонамид, триметоприм-сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует обратить внимание на риск выраженного нарушения кроветворения.

Препараты, которые вызывают дефицит фолата. Сопутствующее применение препаратов, которые вызывают дефицит фолата(например сульфонамида, триметоприму-сульфаметоксазолу), может приводить к увеличению побочных эффектов метотрексату. Следовательно, рекомендуется уделять особенное внимание имеющемуся дефициту фоллиевой кислоты.

Препараты, которые содержат фоллиевую или фолинову кислоту. Витаминные препараты или другие лекарственные средства, которые содержат фоллиевую кислоту, фолинову кислоту или их производные, могут уменьшать эффективность метотрексату.

Другие протиревматични лекарственные средства. Обычно не ожидается увеличение токсичных эффектов метотрексату при одновременном применении Методжекту® с другими протиревматичними лекарственными средствами(например соединениями золота, пенициламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином).

Сульфасалазин. Невзирая на то, что комбинация метотрексату и сульфасалазину может повышать эффективность метотрексату и в результате привести к увеличению побочных эффектов за счет торможения синтеза фоллиевой кислоты под действием сульфасалазину, подобные побочные эффекты наблюдали только в отдельных конкретных случаях в ходе нескольких исследований.

Меркаптопурин. Метотрексат повышает уровни меркаптопурина в плазме крови. Таким образом, может возникнуть потребность в коррекции дозы при комбинации метотрексату с меркаптопурином.

Ингибиторы протонной помпы. Сопутствующее применение ингибиторов протонной помпы(омепразол, пантопразол, ланзопразол) может приводить к замедлению или притеснению выведения метотрексату почками и тем же к повышению уровня препарата в плазме с клиническими признаками и симптомами токсичности метотрексату. Пациентам с нарушением функции почек следует соблюдать осторожность при применении метотрексату. Зарегистрировано сообщение об одном случае, когда метотрексат в комбинации из пантопразолом ингибував выведения почками метаболиту 7-гидроксиметотрексату, вызывая миалгию и тремор.

Теофиллин. Метотрексат может снижать клиренс теофиллина; следует контролировать уровни теофиллина при его одновременном приложении из метотрексатом.

Напитки, которые содержат кофеин или теофиллин. Во время лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, которые содержат кофеин или теофиллин(кофе, безалкогольные напитки, которые содержат кофеин, чай), поскольку это может уменьшить эффективность метотрексату через взаимодействие метотрексату и метиксантину аденозинових рецепторов.

Во время терапии метотрексатом не следует проводить прививки живыми вакцинами.

Особенности применения.

Пациента следует четко проинформировать, что препарат следует вводить 1 раз в неделю, а не ежедневно. Также прием доз, которые превышают 20 мг/неделя, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно притеснением костного мозга.

При появлении симптомов токсичного действия на пищеварительный тракт(обычно сначала развивается стоматит) лечения метотрексатом нужно приостановить, поскольку в случае продолжения терапии возможное развитие геморрагического энтерита и перфорация кишечнику, что представляют угрозу для жизни пациента.

Сообщалось, что метотрексат может негативно влиять на репродуктивную функцию, вызывать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею во время терапии и в течение непродолжительного периода после ее прекращения. Кроме этого, метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии. Соответственно, врач должен предупредить пациентов репродуктивного возраста обо всех возможных рисках, связанных с приемом препарата.

Женщинам следует принимать меры предосторожностей, во избежание беременности во время лечения метотрексатом.

Если женщина забеременеет в процессе лечения метотрексатом, ей следует проконсультироваться с врачом относительно возможного риска побочных эффектов для ребенка. Таким образом, пациентам репродуктивного возраста(женщины и мужчины) следует применять эффективные средства контрацепции в процессе лечения и в течение 6 месяцев после лечения Методжектом®.

К началу лечения женщинам репродуктивного возраста следует исключить вероятность беременности, приняв соответствующие меры, например проведя тест на беременность.

Поскольку метотрексат может быть генотоксичним, всем женщинам, которые планируют беременность, к началу терапии следует проконсультироваться в генетическом центре относительно риска действия на репродуктивную функцию, а мужчинам необходимо проконсультироваться относительно возможности консервирования спермы к началу лечения.

Пациентам, которые проходят лечение, следует находиться под тщательным наблюдением врача с целью выявления признаков токсичных эффектов или побочных реакций и, если это возможно, их быстрой оценки. Таким образом, метотрексат необходимо применять только под надзором врача, который имеет соответствующие знания и опыт проведения лечения антиметаболитами. Через возможность тяжелых или даже летальных токсичных реакций врач должен проинформировать больного обо всех рисках, связанных с применением Методжекту®, и о рекомендованных мерах безопасности.

Рекомендованное медицинское наблюдение и меры безопасности

Перед началом терапии или при повторном проведении лечения метотрексатом потом перерывы.

Следует проводить общий и биохимический анализы крови с дифференциальным анализом содержимого в крови тромбоцитов, содержимого ферментов печенки, билирубина, уровня альбумина в сыворотке, рентгенографию грудной клетки и исследования функции почек. За клиническими показаниями проводят исследование на туберкулез и гепатит с целью их исключения.

В ходе лечения(как минимум 1 раз в месяц в течение первых 6 месяцы и дальше каждые 3 месяцы)

Следует также рассматривать вопрос об увеличении частоты мониторинга при повышении дозы.

1. Обзор ротовой полости и горла с целью выявления изменений слизистой оболочки.

2. Развернутый общий анализ крови с дифференциальным анализом содержимого в крови тромбоцитов. Притеснение гемопоэза, вызванное метотрексатом, может возникать внезапно при применении явно безопасных доз. Любое значительное снижение количества лейкоцитов или тромбоцитов нуждается немедленной отмены лекарственного средства и проведения соответствующего пидтримуючего лечения. Пациентам настоятельнее рекомендуют сообщать обо всех симптомах, которые указывают на наличие инфекции. Следует вести тщательный мониторинг количества тромбоцитов в крови пациентов, которые одновременно принимают гематотоксични лекарственные средства(например лефлуномид).

3. Исследование функции печенки. Необходимо уделить особенное внимание развития печеночной токсичности. Не следует начинать лечения или его необходимо прекратить, если имеется в ходе лечения или развивается любая патология функции печенки. Функция печенки должна нормализоваться в течение 2 недель, после которых лечение можно возобновить, если врач считает нужным это.

Необходимые дальнейшие исследования с целью установления возможности определения с помощью серийных химических испытаний печенки или пропептиду коллагена типа III гепатотоксичности с достаточной точностью. Такая оценка необходима для дифференцирования пациентов, которые не имеют факторов риска, и пациентов с факторами риска, такими как злоупотребление алкоголем к началу лечения, постоянное повышение уровней ферментов печенки, заболевания печенки в анамнезе, семейный анамнез наследственного заболевания печенки, сахарный диабет, ожирение и выраженная реакция на гепатотоксические лекарственные средства или химические вещества в анамнезе, а также пролонгированное лечение метотрексатом или применение кумулятивных доз 1,5 г или больше.

Необходимый контроль уровня ферментов, связанных с печенкой, в сыворотке крови. Зарегистрировано сообщение о временном повышении у пациентов уровня трансаминаз в 2 или 3 разы выше верхнего предела нормы с частотой 13-20 %. В случае постоянного роста уровня ферментов, связанных с печенкой, следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или прекращении лечения.

Из-за потенциально токсичного действия на печенку не следует принимать дополнительные гепатотоксические лекарственные средства во время лечения метотрексатом, если только это не является действительно необходимым, а также следует избегать употребления алкоголя. Нужно проводить более тщательный мониторинг уровней ферментов печенки у пациентов, которые принимают одновременно другие гепатотоксические лекарственные средства.

4. Следует контролировать почечную функцию путем проведения исследования и анализа мочи.

Поскольку метотрексат выводится в основном почками, ожидается повышение концентрации в сыворотке крови в случае почечной недостаточности, которая может приводить к тяжелым побочным эффектам, таких как нарушение функции почек вплоть до острой почечной недостаточности.

В случае, когда функция почек может быть нарушена(например в пожилом возрасте), мониторинг следует проводить чаще. Подобное наблюдение проводят, в частности, при сопутствующем применении лекарственных средств, которые влияют на элиминацию метотрексату(например нестероидных противовоспалительных лекарственных средств), вызывая поражение почек, или могут потенциально приводить к расстройству кроветворения. При сопутствующем применении нестероидных противовоспалительных средств сообщалось о тяжелых побочных реакциях, в том числе с летальным концом.

Во время терапии метотрексатом может наблюдаться ухудшение функции почек с повышением уровней некоторых лабораторных показателей(креатинина, мочевины и мочевой кислоты) в сыворотке крови.
Обезвоживание может также усиливать токсичность метотрексату.

5. Оценка дыхательной системы : скорость развития симптомов нарушения функции легких и, если необходимо, тесты функции легких. Поражение легких нуждается быстрой диагностики и прекращения лечения метотрексатом. Сухой непродуктивный кашель или неспецифический пневмонит, который возник в процессе лечения метотрексатом, может быть свидетельством потенциально опасного поражения и нуждается прекращения лечения и прохождения полного медицинского обзора. Может развиваться острый или хронический интерстициальный пневмонит, часто с эозинофилией, зарегистрированные сообщения о летальных случаях. Невзирая на клиническое разнообразие, типичными симптомами у пациента с заболеванием легких, спровоцированным метотрексатом, есть лихорадка, кашель, одышка, гипоксемия и наличие инфильтрата на рентгеновском снимке грудной клетки; следует исключить достоверность развития инфекции. На фоне лечения метотрексатом могут возникать потенциально летальные оппортунистичные инфекции, в частности пневмония Pneumocystis carinii. Поражения легких, вызванные метотрексатом, могут развиваться на любом этапе терапии и даже при применении низких доз 7,5 мг / неделя.

6. В случае более длительного лечения тяжелых форм псориаза с помощью метотрексату, в связи с возможностью развития гепатотоксичности следует проводить биопсию печенки. Следует различать пациентов с нормальным и повышенным риском гепатотоксичности.

Пациенты без факторов риска. Согласно современным медицинским знаниям, в проведении биопсии печенки нет необходимости к достижению накопленной дозы 1,0-1,5 г.

Пациенты, которые имеют факторы риска. Факторы риска в первую очередь включают:

· злоупотребление алкоголем в анамнезе;

· стойкое увеличение количества ферментов печенки;

· анамнестическая гепатопатия, которая включает хронический гепатит B или C;

· наследственная гепатопатия в семейном анамнезе и во вторую очередь(с возможной низшей значимостью) : сахарный диабет; ожирение; лечение гепатотоксическими препаратами или химиопрепаратами.

Таким пациентам рекомендуется проведение биопсии печенки под время или сразу после начала лечения метотрексатом. Поскольку незначительный процент пациентов прекращает лечение по различным причинам в течение 2-4 месяцев, первая биопсия может быть проведена после первой фазы. Биопсию следует проводить, когда предусмотрено долговременное лечение. Повторные биопсии печенки рекомендуются после достижения накопленной дозы 1,0-1,5 г.

При тяжелых формах ревматоидного артрита и артропатического псориаза факторами риска гепатотоксичности препарата могут быть возраст пациента при первом приложении и длительность лечения. У пациентов с ревматоидным артритом отклонения от нормы показателей функции печенки в течение длительного времени могут быть предвестниками фиброза или цирроза печенки. Пациентам с подозрением на раньше существующее заболевание печенки биопсия печенки должна быть проведена перед началом терапии. Пациентам с отклоненными от нормы показателями функции печенки, которые хранятся и во время лечения метотрексатом и после его прекращения, биопсию печенки рекомендуется проводить во время терапии метотрексатом.

В случае фиброза или цирроза печенки средней степени применения препарата следует прекратить; при фиброзе легкой степени повторная биопсия рекомендуется через 6 месяцы.

В проведении биопсии печенки нет необходимости в следующих случаях:

· пациенты пожилого возраста;

· пациенты с острыми заболеваниями;

· пациенты, которым противопоказанное проведение биопсии печенки(такие как нарушение сердечной деятельности, изменения параметров коагуляции крови);

· пациенты с небольшой продолжительностью жизни.

Может возникнуть необходимость в регулярном проведении обследований : в начале лечения; при повышении дозы; при высоком риске повышения уровня метотрексату в крови(например, обезвоживание, нарушение функции печенки, дополнительная или повышенная доза препаратов, которые вводятся сопутствующий, таких как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства(НПЗЗ)).

7. Вследствие действия на иммунную систему метотрексат может ослаблять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических исследований. Необходима также особенная осторожность в случае неактивных хронических инфекций(например оперизувального лишая, туберкулеза, гепатита B или С), поскольку возможна случайная активация инфекции. Не следует проводить сопутствующую вакцинацию с использованием живых вакцин в процессе лечения метотрексатом. Есть сообщение о дисеминовану коровью оспу после вакцинации против оспы пациентов, которые получали терапию метотрексатом.

Особенную осторожность при лечении метотрексатом следует соблюдать больным инсулинозависимым сахарным диабетом.

Применение метотрексату может вызывать реактивацию гепатиту В или обострение гепатита С, что в некоторых случаях приводило к летальному концу. Сообщалось о случаях реактивации гепатита В уже после прекращения терапии метотрексатом. Поэтому пациентам с перенесенным гепатитом B или С необходимо проводить клинические и лабораторные исследования, чтобы определить целесообразность терапии метотрексатом.

У пациентов, которые получают низкую дозу метотрексату, возможна злокачественная лимфома. В таком случае лечения необходимо прекратить. Если нет признаков спонтанной регрессии лимфомы, нужно начинать цитотоксическое лечение.

Зарегистрировано несколько сообщений о том, что сопутствующее введение антагонистов фолата, например триметоприму-сульфаметоксазолу, вызывает острую мегалобластну панцитопению.

Дерматит, спровоцированный облучением, и солнечный ожог могут возобновиться в ходе лечения метотрексатом(анамнестическая реакция). В ходе УФ-опромінення с одновременным введением метотрексату могут заостриться проявления псориаза.

Состояния, которые приводят к обезвоживанию организма(блюет, диарея, стоматит) могут повысить токсичность метотрексату за счет повышения уровня препарата в организме. В этих случаях следует прекратить применение метотрексату к исчезновению симптомов.

Диарея и язвенный стоматит могут быть признаками токсичных эффектов, которые нуждаются прекращения лечения с целью предотвращения развития геморрагического энтерита, это может привести к летальным последствиям, вызванным перфорацией кишечнику.

У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела("третье пространство"), таким как асциты или плевральное потовыделение, период полувыведения метотрексату из плазмы крови продлевается, что может привести к неожиданному усилению токсичности. При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование к началу лечения метотрексатом.

Витаминные препараты или другие вещества, которые содержат фоллиевую кислоту, фолинову кислоту или их производные, могут уменьшать эффективность метотрексату.

Сообщалось о тяжелых, иногда с летальным следствием, аллергические кожные реакции, такие как синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз(синдром Лайелла).

При лечении псориаза применения метотрексату необходимо ограничивать, вводя его при тяжелой форме псориаза, когда другие формы лечения не эффективны, но только тогда, когда диагноз установлен с помощью биопсии та/або после консультации дерматолога.

У онкологических больных, которые получали терапию метотрексатом, были зарегистрированные случаи энцефалопатии и лейкоенцефалопатии. Это следует учитывать при применении метотрексату с целью лечения неонкологических заболеваний.

Внутривенное введение метотрексату может приводить к развитию острого энцефалита
( воспаление оболочки головного мозга) и острой энцефалопатии(патологические изменения головного мозга) с летальным следствием.

Препарат содержит менее 1 ммоль натрию(23 мг) на дозу, то есть практически свободный от натрия.

Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, гибель плода, врожденные патологии. Пациентам репродуктивного возраста следует применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после лечения. Следует обсудить риск влияния на репродуктивную функцию с пациентками репродуктивного возраста, а их партнерам необходимо предоставить соответствующие рекомендации.

Пациенты пожилого возраста. Поскольку с возрастом ухудшается функция печенки и почек, а также снижаются резервы фолатов, может быть целесообразным снижение доз для пациентов пожилого возраста.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Исследования выявили тератогенное действие метотрексату(препарат вызывал аборт, гибель плода та/або урожденные изъяны развития, особенно при применении в I триместре беременности), потому его не следует применять беременным. К началу лечения Методжектом® следует исключить достоверность беременности.

Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 6 месяцев после лечения стоит применять надежные методы контрацепции.

Если пациентка или партнерша мужчины, который лечится метотрексатом, все же забеременеет, необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска неблагоприятного влияния метотрексату на плод.

Кормление груддю.

Метотрексат проникает в грудное молоко в концентрациях, которые представляют риск для ребенка, потому кормление груддю следует прервать к началу и во время лечения.

Таким образом, метотрексат противопоказанный в период беременности или кормления груддю.

Фертильность.

Метотрексат провоцирует овогенетични и сперматогенетични аномалии во время терапии, которая может приводить к расстройствам репродуктивной функции. Такие эффекты могут быть оборотными при прекращении лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время лечения Методжектом® следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами, поскольку возможное возникновение побочных эффектов со стороны нервной системы(усталость и головокружение).

Способ применения и дозы

Назначать Методжект® должны врачи, которые имеют опыт работы и которым известны все особенности этого лекарственного средства и механизм его действия.

Методжект® следует вводить 1 раз в неделю.

Пациента следует четко поинформировать, что препарат следует вводить 1 раз в неделю. Желательно установить фиксированный день недели как день инъекции.

Содержимое одного предварительно заполненного шприца предназначено только для одноразового приложения.

Раствор Методжекту® для инъекций можно вводить внутримышечно, внутривенно или подкожно(для детей и подростков применять только подкожные или внутримышечные инъекции).

Длительность курса лечения определяет врач.

При изменении перорального введения на парентеральное может быть нужное уменьшение дозы метотрексату, учитывая разную биодоступность при разных путях введения.

Может быть рассмотренная возможность добавления фоллиевой кислоты к текущей схеме лечения.

Взрослые пациенты, больные ревматоидным артритом.

Рекомендованная начальная доза представляет 7,5 мг метотрексату, которую следует вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно 1 раз в неделю. В зависимости от конкретного течения заболевания и переносимости препарата начальную дозу можно постепенно увеличивать на

2,5 мг еженедельно. Не следует превышать максимальную недельную дозу 25 мг. Также прием доз, которые превышают 20 мг/неделя, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно притеснением костного мозга. Обычно реакцию на лечение можно ожидать приблизительно через 4-8 недели. После достижения желательного терапевтического эффекта дозу следует постепенно уменьшать к самой низкой эффективной пидтримуючеи дозе.

Деть в возрасте до 16 лет, больные полиартритну формой ювенильного(идиопатического) артрита.

Рекомендованная доза представляет 10-15 мг/м2 поверхности тела/неделя. В случае недостаточного действия недельную дозу можно увеличить до 20 мг/м2 поверхности тела/неделя. В связи с отсутствием достоверной информации о внутривенном применении метотрексату этой группе пациентов метотрексат следует вводить подкожно или внутримышечно.

Данная группа пациентов должна проходить лечение под надзором врача-ревматолога, который имеет опыт работы с детьми и подростками.

Больные вульгарным псориазом и псориатическим артритом.

Рекомендовано вводить парентеральный пробную дозу 5-10 мг за 1 неделю до начала лечения с целью выявления идиосинкразийних побочных реакций. Рекомендованная начальная доза представляет 7,5 мг метотрексату, которую следует вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно 1 раз в неделю. Дозу следует повышать постепенно, но не следует превышать максимальную недельную дозу метотрексату 25 мг. Прием доз, которые превышают 20 мг/неделя, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно притеснением костного мозга. Обычно реакцию на лечение можно ожидать приблизительно через 2-6 недели. После достижения желательного терапевтического эффекта дозу следует уменьшать постепенно к самой низкой возможной эффективной пидтримуючеи дозе.

Пациенты с болезнью Крона.

· Индукционная терапия.

Рекомендованная доза представляет 25 мг препарата, которую следует вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно 1 раз в неделю. Реакцию на лечение можно ожидать приблизительно через 8-12 недели.

· Підтримуюча терапия.

Рекомендованная доза представляет 15 мг препарата, которую следует вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно 1 раз в неделю.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Методжект® следует назначать с осторожностью пациентам с нарушенной функцией почек. Дозу следует корректировать таким образом:

Клиренс креатинина(мл/хв) дозирования(%)

> 80 100 % стандартной дозы

= 3D 80 75 % от стандартной дозы

= 3D 60 63 % от стандартной дозы

< 60 Методжект® противопоказанный(см. раздел "Противопоказания")

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Метотрексат следует назначать с особенной осторожностью или вообще не назначать пациентам с существующим тяжелым заболеванием печенки или заболеванием печенки в анамнезе, особенно если такое заболевание связано с злоупотреблением алкоголем.

Если уровень билирубина > 5 мг/дл(85,5 мкмоль/л), то применение метотрексату противопоказано.

Пациенты пожилого возраста.

Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы для пациентов пожилого возраста в связи со сниженной функцией печенки и почек, а также уменьшением запасов фоллиевой кислоты, которая наблюдается в пожилом возрасте.

Пациенты, в которых имеется третье пространство жидкости в организме(плевральное потовыделение, асциты).

Поскольку у пациентов с имеющимся третьим пространством жидкости в организме период полувыведения может продлеваться в 4 разы сравнительно с нормальной длительностью, может возникнуть потребность в уменьшении дозы или, в некоторых случаях, в прекращении введения метотрексату(следует проводить тщательный мониторинг токсичности у таких пациентов).

Деть.

Детям и подросткам применяют только подкожные или внутримышечные инъекции.

Метотрексат не рекомендован к применению детям до 3 лет в связи с отсутствием достаточной информации относительно эффективности и безопасности.

Методжект® 50 мг/мл не рекомендованный для лечения болезни Крона у детей в связи с отсутствием достаточного опыта его приложения этой категории пациентов.

Передозировка

Симптомы передозировки.

Случаи передозировки отмечались как после орального, так и после внутривенного или внутримышечного приложения. Также сообщалось о случаях передозировки при ошибочном пероральном приеме метотрексату ежедневно вместо 1 раза на неделю(в виде общей дозы или в виде нескольких отдельных доз). Симптомы, которые отмечались в таких случаях, в большинстве касались гематологических и желудочно-кишечных реакций. Симптомы включают лейкопению, тромбоцитопению, анемию, панцитопению, нейтропению, притеснение костного мозга, воспаления слизистых оболочек, стоматит, образование язв в ротовой полости, тошноту, блюет, желудочно-кишечные язвы и кровотечения. В некоторых случаях симптомы интоксикации отсутствовали. Сообщалось о летальных случаях в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластичной анемии.

Лечение. Кальцию фолинат являет собой специфический антидот для нейтрализации токсичных побочных эффектов метотрексату.

При случайной передозировке метотрексату доза кальция фолинату должна быть эквивалентной или выше дозы метотрексату, что повлекла передозировку. Кальцию фолинат следует вводить внутривенно в течение одного часа и продолжать введение, пока уровень метотрексату в сыворотке крови не снизится до 10-7 моль/л. При снижении уровня лейкоцитов при приеме низких доз метотрексату, например, 6-12 мг, внутривенную или внутримышечную терапию кальция фолинатом следует начинать как можно быстрее, с дальнейшим многоразовым приемом препарата(минимум 4 разы) в таких же дозах с интервалом 3-6 часы.

В случае тяжелой передозировки может возникнуть необходимость в гидратации и пидлужуванни мочи с целью предотвращения осаждения метотрексату та/або его метаболитив в почечных канальцях. Доказано, что ни гемодиализ, ни перитонеальный диализ не улучшают выведения метотрексату. Существуют сообщения об эффективном клиренсе метотрексату при проведении экстренного периодического гемодиализа с использованием диализатора с высокой плотностью потока.

У пациентов с ревматоидным артритом, ювенильным идиопатическим артритом, псориатическим артритом или псориазом введения фоллиевой или фолиновой кислоты уменьшает токсичность метотрексату(симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, воспаления слизистой оболочки полости рта, уменьшения выпадения волос и повышения уровней ферментов печенки).
Перед применением препаратов фоллиевой кислоты рекомендуется проверять содержание витамина B12, поскольку применение фолатов, особенно у лиц старше 50 годы, может маскировать дефицит витамина B12.

Побочные реакции

Частота и тяжесть побочных реакций зависит от дозы и частоты применения метотрексату. Но даже при низких дозах препарата могут возникнуть серьезные побочные реакции, потому важное значение имеет регулярный контроль за пациентом со стороны врача через короткие промежутки времени.
В большинстве случаев побочные реакции имеют обратный характер в случае их раннего выявления. При их появлении необходимо уменьшить дозу препарата или прекратить терапию и принять необходимые меры. Повторное применение терапии метотрексатом проводят с осторожностью, после тщательной оценки необходимости в таком лечении и с усиленным контролем через возможное возобновление токсичности.

При оценке побочных эффектов их частота определяется следующим образом:

очень распространены(> 1/10), распространенные(> 1/100, < 1/10), нераспространенные(> 1/1000, < 1/100), редко распространенные(> 1/10000, < 1/1000), одиночные(< 1/10000), частота неизвестна(невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Инфекции и инвазия

Нераспространены - герпес(Herpes zoster);

одиночные - Herpes - simplex - Hepatitis;

частота неизвестна - оппортунистичные инфекции, сепсис(в некоторых случаях могут быть летальными), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококовий микоз, дисеминований Herpes simplex, инфекции, вызванные цитомегаловирусом, включая воспаление легких, реактивацию
гепатиту B и обострение гепатита C.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования(включая кисты и полипы) :

нераспространены - зарегистрированные сообщения об отдельных случаях лимфомы, которая иногда исчезала после прекращения терапии метотрексатом. В ходе клинических исследований не было установлено, что лечение метотрексатом увеличивает частоту возникновения лимфом.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы :

распространены - лейкопения, анемия, тромбоцитопения;

нераспространены - панцитопения, агранулоцитоз, лимфопролиферативные заболевания(частично оборотные);

редко распространены - мегалобластна анемия;

одиночные - тяжелое подавление функции костного мозга, апластична анемия;

частота неизвестна: лимфаденопатия, эозинофилия и нейтропения.

Первыми признаками опасных для жизни осложнений могут быть: боль в горле, язвы слизистой оболочки полости рта, жалобы, подобные таким, которые возникают при гриппе, сильная утомляемость, носовое кровотечение и кровоизлияния в кожу.

Следует немедленно прекратить прием метотрексату при значительном снижении количества эритроцитов.

Со стороны иммунной системы:

Нераспространены - тяжелые аллергические реакции, анафилактический шок;

одиночные - гипогамаглобулинемия;

частота неизвестна - повышение температуры(нуждается уточнения относительно бактериальной или грибковой септицемии), иммуносупрессия.

Метаболические нарушения:

начальная стадия диабета.

Со стороны нервной системы:

Распространены - головная боль, утомляемость, сонливость;

нераспространены - гемипарез, головокружение, судороги, депрессия;

редко распространены - параличи, расстройства вещания, включая дизартрию и афазию, спутывание сознания, преходящее нарушение восприятия;

одиночные - боль, мышечная астения или парестезия конечностей, изменения вкуса(металлический привкус в рту), судороги, менингизм, острый асептический менингит;

нераспространены - лейкоенцефалопатия / энцефалопатия.

Со стороны органов зрения :

редко распространены - нарушение зрения(нечеткость зрения, помутнения зрения), серьезные нарушения зрения неизвестной этиологии;

одиночные - ретинопатия, конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Нераспространены - васкулит;

редко распространены - артериальная гипотензия, тромбоэмболия(включая артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, вен сетчатки, тромбофлебит и легочную эмболию);

одиночные - перикардит, тампонада сердца, экссудативный перикардит.

Со стороны дыхательной системы:

распространены - интерстициальный альвеолит /пневмонит, часто в сочетании с эозинофилией. Симптомы, которые указывают на потенциально тяжелое повреждение легких, : сухой непродуктивный кашель, одышка и лихорадка;

нераспространены - фиброз легких, плевральное потовыделение;

редко распространены - дыхательная недостаточность, плеврит, фарингит, апноэ;

одиночные - пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, бронхиальная астма, хронические обструктивные заболевания легких.

Со стороны пищеварительного тракта:

очень распространены - потеря аппетита, тошнота, блюет, боли в животе, воспаления и образования язв ротовой полости и горла(особенно на протяжении первых 24-48 часы после применения метотрексату).

распространены - диарея(особенно на протяжении первых 24-48 часы после применения метотрексату);

нераспространены - язвы пищеварительного тракта и кровотечения, панкреатит;

редко распространены - энтерит, мелена, гингивит;

одиночные - гематемезис;

неизвестно - неинфекционный перитонит.

В случае возникновения диареи или появления язв в роте и в горле лечения следует прекратить через возможный риск перфорации желудочно-кишечного тракта или геморрагического энтерита.

Со стороны гепатобилиарной системы:

очень распространены - повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина;

нераспространены - жировое перерождение печенки, хронический фиброз печенки, цирроз печенки(часто встречается, невзирая на нормальные показатели печеночных ферментов), уменьшения уровня альбуминив сыворотки крови.

редко распространены - острый гепатит, гепатотоксичность;

одиночные - острый некроз печенки;

неизвестно - печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки :

распространены - высыпание, зуд;

нераспространены - фотосенсибилизация, аллопеция, увеличение ревматических узлов, болючисть псориатических поражений, оперизувальний лишай, гепертиформни высыпание на коже, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз(синдром Лайелла), повышенная пигментация кожи, крапивница;

редко распространены - усиленная пигментация ногтей, акнет, кровоизлияния в кожу, мультиформна эритема, экхимоз;

одиночные - некроз кожи, ексфолиативний дерматит, острая паронихия, фурункулез, телеангиектазии;

неизвестно - аллергический васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы:

нераспространены - артралгия, миалгия, остеопороз.

редко распространены - переломы в связи с напряжением.

Со стороны мочевыводящей системы:

нераспространены - воспаление и образование язв мочевого пузыря, нарушения функции почек, нарушенное мочеиспускание;

редко распространены - почечная недостаточность, олигурия, анурия, нарушение электролитного баланса, азотемия;

неизвестно - протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы:

нераспространены - воспаление и образование язв во влагалище, врожденные пороки развития плода;

редко распространены - аборт, олигоспермия, нарушение менструального цикла;

одиночные: потеря либидо, импотенция, нарушение овогенеза и сперматогенеза, бесплодия, выделения из влагалища, гинекомастия, аменорея, внутриутробная смерть плода.

Общие нарушения и изменения в месте введения :

редко распространены - замедленное заживление ран;

одиночные - повреждение(образование стерильного абсцесса, липодистрофия) в месте введения после внутримышечной или подкожной инъекции.

При внутримышечном введении метотрексату обычно могут наблюдаться побочные эффекты(ощущение печиння, образования стерильного абсцесса, разрушения жировой ткани) в месте инъекции. Подкожное введение метотрексату переносится хорошо. Наблюдались только незначительные местные кожные реакции, которые исчезали в процессе лечения.

Отчеты о нежелательных врачебных реакциях.

Отчеты о нежелательных врачебных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они дают возможность продолжать мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства. В случае возникновения любых врачебных реакций следует сообщить работникам здравоохранения.

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Предварительно заполненные шприцы хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке для защиты от света.

Несовместимость

Методжект® не следует смешивать с другими лекарственными средствами или растворителями.

Упаковка

Предварительно заполненные шприцы по 0,15 мл(7,5 мг); 0,20 мл(10 мг); 0,25 мл(12,5 мг); 0,30 мл

( 15 мг); 0,35 мл(17,5 мг); 0,40 мл(20 мг); 0,45 мл(22,5 мг); 0,50 мл(25 мг); 0,55 мл(27,5 мг); 0,60 мл(30 мг) раствора. По 1 шприцу со встроенной у него инъекционной иглой из бесцветного стекла(тип I) в контурном ячейковом блистере, вместе с инструкцией для медицинского приложения помещают в коробку из картона упаковочного.

На все шприцы нанесено градурование.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпеціальпрепарате мбХ/

Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate m.b.H.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия/

Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany.