Левитра® Одт

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЛЕВІТРА® ОДТ

(LEVITRA® ODT)

Состав

действующее вещество: vardenafil;

1 таблетка содержит варденафилу 10 мг(что отвечает 11,85 мг варденафилу гидрохлорида тригидрату);

вспомогательные вещества: аспартам(Е 951), ароматизатор мятный, магнию стеарат, кросповидон, маннит(Е 421), кремнию диоксид коллоидный водный, сорбит(Е 420).

Врачебная форма. Таблетки, что диспергуються.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки белого цвета.

Фармакотерапевтична группа.

Средства для лечения нарушений эрекции. Код АТХ G04B E09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Варденафіл - пероральное лекарственное средство, которое применяется для улучшения эректильной функции у мужчин, которые имеют нарушение эрекции. В естественных обстоятельствах, то есть во время половой стимуляции, препарат возобновляет нарушенную эректильную функцию путем увеличения прилива крови к половому члену.

Эрекция полового члена - гемодинамический процесс. Во время половой стимуляции происходит выделение оксиду азота(NO), который активирует фермент гуанилатциклазу, что вызывает повышение содержимого циклического гуанозинмонофосфату(цГМФ) кавернозных тел. Вследствие этого происходит расслабление гладких мышц, которое способствует увеличению притоку крови к половому члену. Уровень цГМФ регулируется скоростью синтеза с помощью гуанилатциклази и скоростью расщепления с помощью цГМФ гидролизующих фосфодиэстераз(ФДЕ).

Варденафіл - мощный селективный ингибитор цГМФ специфической фосфодиэстеразы 5 типа(ФДЕ- 5), что есть важнейшей ФДЕ в кавернозном теле человека. Варденафіл активно усиливает влияние эндогенного оксида азота в кавернозном теле путем притеснения ФДЕ- 5. При высвобождении оксида азота в ответ на половую стимуляцию ингибування ФДЕ- 5 под воздействием варденафилу приводит к повышению уровня цГМФ в кавернозном теле. Поэтому для достижения желательного терапевтического эффекта при применении варденафилу необходима половая стимуляция.

Исследование in vitro показали, что влияние варденафилу является выраженнее относительно ФДЕ5, чем к другим известным фосфодиэстеразам (> 15 разы относительно ФДЕ 6, > 130 разы относительно ФДЕ 1
> 300 разы относительно ФДЕ 11 и > 1000 разы относительно ФДЕ 2, 3, 4, 7, 8, 9 и 10).

При проведении пенильной плетизмографии(Rigiscan) применения 20 мг варденафилу у некоторых мужчин приводило к эрекции, достаточной к пенетрации(≥ 60 % ригидности по данным "Rigiscan") уже через 15 минуты после приема варденафилу. Общий ответ у пациентов на терапию варденафилом оказался статистически значимым сравнительно с плацебо через
25 минуты после приема препарата.

Варденафіл вызывает легкое транзиторное снижение артериального давления, которое в большинстве случаев не имеет клинического значения. Среднее максимальное снижение систолического артериального давления в положении, лежа на спине после приема варденафилу в дозе 20 мг или 40 мг представляло 6,9 мм рт. ст. на фоне дозы 20 мг и 4,3 мм рт. ст. на фоне дозы 40 мг сравнительно с плацебо. Подобные эффекты связаны с сосудорасширяющим действием ингибиторов ФДЕ- 5 и, возможно, предопределенные повышением уровня цГМФ в клетках гладких мышц сосудов. Пероральный прием варденафилу в дозе до 40 мг как однократно, так и при многократном приложении не вызывает клинически значимых изменений показателей ЭКГ у здоровых добровольцев мужского пола.

В ходе двойного слепого рандомизированного перекрестного исследования с применением разового приема препарата с участием 59 здоровые мужчины проводили сравнение влияния на интервал QT, что его проявляют варденафил(10 мг и 80 мг), силденафил (50 мг и
400 мг) и плацебо. Моксифлоксацин(400 мг) было включено в исследование как препарат активного внутреннего контроля. Определения влияния на интервал QT проводили через
1 час после приема препарата(среднее tmax варденафилу). Основная цель этого исследования заключалась в исключении возможности удлинения интервала QTс больше 10 мсек(то есть в демонстрации отсутствия влияния), сравнительно с плацебо, при одноразовом пероральном применении варденафилу в дозе 80 мг, исходя из показателей от начального уровня к показателю, определенному через 1 час после приема, и рассчитанных за формулой Фредерика(QTcF=3DQT/RR1/3). Для варденафилу продемонстрировано удлинение QTc(F) на 8 мсек(90 % ДІ: 6-9) и 10 мсек(90 % ДІ: 4-7) на фоне доз 10 мг и 80 мг(сравнительно с плацебо) и увеличения QTcі на 4 мсек(90 % ДІ: 3-6) и 6 мсек(90 % ДІ: 4-7) на фоне доз 10 мг и 80 мг(сравнительно с плацебо) через 1 час после приема препарата. Что касается показателя tmax, за пределы принятого в исследовании лимита выходили только средние изменения QTcF для варденафилу в дозе 80 мг(среднее значение 10 мсек, 90 % ДІ: 8-11). При применении формулы индивидуальной корректировки ни одного из полученных показателей не выходило за установленные пределы.

В ходе постмаркетингового исследования с участием 44 здоровых добровольцев варденафил
10 мг или силденафил 50 мг применяли одноразово, одновременно с гатифлоксацином 400 мг ̶ лекарственным средством с идентичным влиянием на интервал QT. Оба препарата, варденафил и силденафил, показали удлинения QTc(F) на 4 мсек(для варденафилу) и 5 мсек(для силденафилу) при сравнении с применением каждого из препаратов отдельно. Фактическое клиническое влияние этих изменений интервала QT неизвестно.

Дополнительная информация относительно клинических исследований с применением препарата Левітра® OДT 10 мг, таблетки что диспергуються

Эффективность и безопасность применения препарата Левітра® OДT 10 мг, таблетки, что диспергуються, были отдельно показаны в двух исследованиях у широкого спектра пациентов, которые включали 701 рандомизированный пациент из ЭД, которые получали препарат максимум в течение 12 недель. К пациентам в предварительно установленных подгруппах вошли: пациенты пожилого возраста(51 %), больные с сахарным диабетом в анамнезе(29 %), пациенты из дислипидемиею(39 %) и пациенты с артериальной гипертензию(40 %).

По результатам анализа обобщенных данных двух исследований из изучения препарата Левітра® OДT 10 мг, таблетки, что диспергуються, показатели домену эректильной функции международного индекса эректильной функции(IIEF - EF) были значительно выше для препарата Левітра® OДT 10 мг, таблетки, что диспергуються, чем для плацебо.

По результатам анализа обобщенных данных двух исследований из изучения препарата Левітра® OДT 10 мг 71 % общего количества сексуальных попыток характеризовались успешной пенетрацией, в отличие от 44 %, отмеченных в плацебо-группе. Эти результаты также определялись и в подгруппах, где успешная пенетрация представляла, в частности, среди лиц пожилого возраста - 65 %, у больных с сахарным диабетом в анамнезе - 63 %, у лиц из дислипидемиею в анамнезе - 66 % и у пациентов с артериальной гипертензией - 70 %.

Почти 63 % из всех зарегистрированных сексуальных попыток были успешными относительно поддержания эрекции при применении препарата Левітра® OДT 10 мг, тогда как при применении плацебо этот показатель представлял около 26 %. В предварительно определенных подгруппах 57 % (пациенты пожилого возраста), 56 % (пациенты с сахарным диабетом в анамнезе), 59 % (пациенты из дислипидемиею в анамнезе) и 60 % (пациенты с артериальной гипертензией в анамнезе) из всех зарегистрированных сексуальных попыток с применением препарата Левітра® OДT 10 мг оказались успешными относительно поддержания эрекции.

Дополнительная информация относительно клинических исследований

В ходе клинических исследований варденафил назначали больше чем 17000 мужчинам с эректильной дисфункцией(ЭД) возрастом 18-89 годы, много из которых также имели численные сопутствующие заболевания. Свыше 2500 пациентов лечилось варденафилом в течение 6 месяцев или дольше, из которых 900 лица получали варденафил на протяжении 1 года или больше.

В ходе клинических исследований были представлены такие группы пациентов : больные пожилого возраста
( 22 %), пациенты с артериальной гипертензией(35 %), больные сахарным диабетом(29 %), пациенты с ишемической болезнью сердца(ІХС) и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями(7 %), с хроническими заболеваниями легких(5 %), с гиперлипидемией(22 %), больные с депрессией(5 %) и пациенты после радикальной простатэктомии(9 %). Следующие группы пациентов не были должным образом представлены в клинических исследованиях: больные пожилого возраста(> 75 годы, 2,4 %) и пациенты с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями(см. раздел "Протипоказанння"). Не проводили клинических исследований с участием пациентов с болезнями центральной нервной системы(ЦНС) (кроме поражения спинного мозга); пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью; больных, которые перенесли оперативные вмешательства на органах таза(кроме простатэктомии с сохранением чувствительности нервных окончаний), пациентов с травмами; больных, которые прошли лучевую терапию, и лица со снижением полового влеченья или анатомическими изъянами развития полового члена.

В ходе базовых исследований на фоне применения терапии варденафилом(таблетки, покрытые оболочкой) наблюдали улучшение эректильной функции сравнительно с плацебо. У небольшого количества пациентов, которые пытались осуществить половой акт через 4-5 часы после приема препарата, частота успешных пенетраций и поддержания эрекции были также выше, чем отмечено для плацебо.

В исследованиях с использованием фиксированной дозы(таблетки, покрытые оболочкой) в широкой популяции мужчин из ЭД в течение 3 месяцев в 68 % (5 мг), 76 % (10 мг) и 80 % (20 мг) пациенты наблюдали успешные пенетрации(SEP 2), в отличие от 49 % в группе, которая получала плацебо. Способность поддерживать эрекцию(SEP 3) в этой широкой популяции пациентов из ЭД представляла 53 % (5 мг), 63 % (10 мг) и 65 % (20 мг) сравнительно с 29 % для группы плацебо.

По результатам анализа обобщенных данных основных исследований из изучения эффективности препарата успешные пенетрации на фоне применения варденафилу отмечены: у пациентов с психогенной ЭД(77-87 %), со смешанной ЭД(69-89 %), органической ЭД(64-75 %), у лиц пожилого возраста(52-75 %), у пациентов из ІХС(70-73 %), гиперлипидемией(62-73 %), хроническими заболеваниями легких(74-78 %), депрессией(59-69 %) и у больных, которые одновременно принимают антигипертензивные лекарственные средства(62-73 %).

В ходе клинического исследования у пациентов с сахарным диабетом(ЦД) на фоне применения варденафилу в дозах 10 мг и 20 мг наблюдалось существенное улучшение показателей домену эректильной функции, увеличения способности достигать и поддерживать эрекцию в течение времени, достаточного для успешного осуществления полового акта, и ригидности полового члена, в отличие от пациентов, которые получали плацебо. Частота объективного ответа относительно способности достигать и поддерживать эрекцию представляла у пациентов, которые прошли 3-месячный курс лечения 61 % и 49 % для дозы 10 мг и 64 % и 54 % для дозы 20 мг варденафилу сравнительно с 36 % и 23 % для плацебо.

В ходе клинического исследования у пациентов после простатэктомии на фоне применения варденафилу в дозах 10 мг и 20 мг наблюдалось существенное улучшение показателей домену эректильной функции, увеличения способности достигать и поддерживать эрекцию в течение времени, достаточного для успешного осуществления полового акта, и ригидности полового члена, в отличие от пациентов, которые получали плацебо. Частота объективного ответа относительно способности достигать и поддерживать эрекцию представляла у пациентов, которые прошли 3-месячный курс лечения 47 % и 37 % для дозы 10 мг и 48 % и 34 % для дозы 20 мг варденафилу сравнительно с 22 % и 10 % для плацебо.

В ходе клинического исследования с применением изменяемой дозы у пациентов с травматическим повреждением спинного мозга варденафил показал существенное улучшение показателей домену эректильной функции, способности достигать и поддерживать эрекцию в течение времени, достаточного для успешного осуществления полового контакта, и ригидности полового члена, в отличие от плацебо. Количество пациентов, в которых наблюдалось возвращение к нормальным показателям международного индекса эректильной функции(IIEF), ≥ 26, представляли 53 % для варденафилу и 9 % для плацебо. Уровень ответа относительно возможности достичь и поддерживать эрекцию среди пациентов, которые прошли 3-месячный курс терапии, представлял 76 % и 59 % для варденафилу и 41 % и 22 % для плацебо и был клинически значимым и статистически достоверным(p<0,001).

В ходе долговременных исследований отмечено сохранение безопасности и эффективности применения варденафилу.

Доклинические данные из безопасности

Доклинические данные не указывают на особенный риск для людей на основании стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при применении повторных доз, генотоксичности, канцерогенности и репродуктивной токсичности.

Деть

Европейское Медицинское Агентство отложило обязательство относительно представления результатов исследований во всех подгруппах представителей детской популяции при лечении эректильной дисфункции. Для ознакомления с информацией о применении препарата детям см. раздел "Деть".

Фармакокинетика.

Исследования биоэквивалентности показали, что таблетки Левітра® ОДТ по 10 мг не являются биоэквивалентными препарату Левітра, таблетки покрыты оболочкой, по 10 мг, потому дисперговани таблетку не следует применять как эквивалент таблеткам, покрытым оболочкой.

Всасывание

Варденафіл, что входит в состав препарата Левітра, таблетки, покрытые оболочкой, быстро всасывается после применения внутренне с достижением максимальных концентраций в плазме крови у некоторых мужчин уже через 15 минуты. Однако в 90 % случаи максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 30-120 минуты(в среднем через 60 минуты) после перорального приема натощак. Средняя абсолютная оральная биодоступность представляет приблизительно 15 %.

После перорального приема варденафилу AUC и Cmax увеличиваются почти дозопропорцийно в соответствии с уровнем рекомендованной дозы(5-20 мг).

При приеме препарата Левітра, таблетки, покрытые оболочкой, вместе с очень жирной едой
( 57 % жирел) скорость всасывания снижается, период достижения максимальной концентрации(tmax) увеличивается до 60 минут, максимальная концентрация в плазме крови(Cmax) снижается на 20 %. При приеме варденафилу с едой, которая содержит 30 % жирел, фармакокинетични параметры(Cmax, tmax и AUC) препарата не изменяются сравнительно с показателями при приеме натощак.

Варденафіл быстро всасывается после приема препарата Левітра® ОДТ без воды. Среднее время достижения Cmax колеблется в диапазоне от 45 до 90 минут и является подобным или несколько меньше(на 8-45 минуты), чем при применении таблеток, покрытых оболочкой. Средний показатель AUC варденафилу на фоне применения варденафилу в форме таблеток, что диспергуються, в дозе 10 мг увеличивается на 21-29 % (пациенты из ЭД среднего возраста и пациенты пожилого возраста) и 44 % (пациенты молодого возраста), сравнительно с показателями для таблеток, покрытых оболочкой, которая является следствием местной пероральной абсорбции незначительного количества препарата в ротовой полости. Согласованной разницы средних показателей Cmax между таблетками, что диспергуються, и таблетками, покрытыми оболочкой, нет.

У пациентов, которые принимают препарат Левітра® ОДТ с очень жирной едой, не отмечено ни одного влияния на AUC и tmax варденафилу, тогда как при применении препарата вместе с любой едой наблюдали снижение Сmax на 35 %. Исходя из этих данных, установлено, что препарат Левітра® ОДТ можно принимать независимо от употребления еды.

При применении препарата Левітра® ОДТ вместе с водой происходит снижение AUC на
29 %, показатель Сmax остается без изменений, а средний показатель tmax сокращается на
60 минуты сравнительно с приемом без воды. Таблетки Левітра® ОДТ 10 мг следует принимать не запивая жидкостью.

Распределение

Средний стойкий объем распределения(Vss) варденафилу - 208 л, что отображает распределение в тканях. Варденафіл и его основные циркулирующие метаболити(М1) имеют высокое родство с белками плазмы крови, около 95 % к основной субстанции или М1. Эта связь с белками является независимой от общей концентрации варденафилу. Базируясь на измерении варденафилу в сперме здоровых добровольцев через 90 минуты после приема препарата, не больше 0,00012 % назначенной дозы может быть определено в сперме пациента.

Биотрансформация

Варденафіл, что входит в состав препарата Левітра, таблетки, покрытые оболочкой, метаболизуеться главным образом печеночными ферментами изоформи 3А4 цитохрома Р450 и частично - изоформами CYP3А5 и CYP2С9.

М1(главный циркулирующий метаболит варденафилу у человека) образуется в результате дезетилювання варденафилу и подлежит дальнейшему превращению с периодом полувыведения из плазмы крови около 4 часов. Определенная часть М1 находится в системном кровотоци в форме глюкурониду. Метаболіт М1 обнаруживает профиль селективности к фосфодиэстеразе, подобный имеется в варденафила и активность in vitro по отношению к ФДЕ- 5 представляет около 28 % сравнительно с варденафилом, что приводит к эффективной части в 7 %.

Средний конечный период полувыведения варденафилу у пациентов, которые получают таблетки, что диспергуються, Левітра® ОДТ 10 мг, находится в диапазоне от 4 до 6 часов. Период полуэлиминации метаболиту М1 представляет 3-5 часы подобно начальной субстанции препарата.

Выведение

Общий клиренс препарата представляет 56 л/год с конечным периодом полувыведения около 4-5 часов. После приема внутренне варденафил выводится в виде метаболитив, преимущественно с калом(91-95 % введенной дозы), меньшей мерой - с мочой(2-6 % дозы).

Фармакокинетика отдельных групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

У здоровых мужчин в возрасте от 65 лет при сравнении с лицами младшего возраста
( 18-45 годы) отмечалось снижение печеночного клиренса варденафилу. В среднем мужчины в возрасте от 65 лет, которые принимали препарат Левітра, таблетки, покрытые оболочкой, имели на 52 % и 34 % высшие показатели AUC и Сmax соответственно, чем лица младшего возраста(см. раздел "Способ применения и дозы").

AUC и Cmax варденафилу у пациентов пожилого возраста от 65 лет, которые принимали препарат Левітра® ОДТ, увеличивались с 31 % до 39 % и с 16 % до 21 % соответственно сравнительно с пациентами в возрасте до 45 лет. Как и у пациентов в возрасте до 45 лет, так и у пациентов в возрасте от
65 годы, которые принимали препарат Левітра® ОДТ 10 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней, не отмечалось кумуляции варденафилу в плазме крови.

Пациенты с почечной недостаточностью.

У пациентов с нарушением функции почек легкого и среднего (клиренс креатинина
30-80 мл/хв) степени фармакокинетика варденафилу была подобной фармакокинетике в контрольной группе пациентов с нормальной функцией почек.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени(клиренс креатинина < 30 мл/хв) среднее значение AUC увеличивалось на 21 %, а средняя Сmax уменьшалась на 23 % сравнительно с такими у здоровых добровольцев. Не было выявлено статистически достоверной корреляции между клиренсом креатинина и концентрациями варденафилу в плазме крови(AUC i Cmax) (см. раздел "Способ применения и дозы").

У пациентов, которые находятся на диализе, фармакокинетику варденафилу не изучали(см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с печеночной недостаточностью.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени(классы Но и В за классификацией Чайлда-П'ю) клиренс варденафилу был уменьшен в зависимости от степени печеночной недостаточности.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени(класс А за классификацией Чайлда-П'ю) средние значения AUC i Cmax варденафилу увеличивались(AUC на 17 % и Сmax на 22 %) сравнительно с такими у здоровых добровольцев.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени(класс В за классификацией Чайлда-П'ю) средние значения AUC и Сmax варденафилу увеличились на 160 % и 133 % соответственно сравнительно со здоровыми добровольцами(см. раздел "Способ применения и дозы").

У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени(класс С за классификацией Чайлда-П'ю) фармакокинетику варденафилу не изучали(см. раздел "Противопоказания").

Клинические характеристики

Показание

Лечение эректильной дисфункции у взрослых мужчин. Эректильная дисфункция - это несостоятельность достичь или поддерживать эрекцию, необходимую для осуществления полового акта.

Противопоказание

- Индивидуальная повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата;

- одновременное применение варденафилу с нитратами или донаторами оксиду азота(например амилнитритом) в любой форме(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакодинамика");

- пациентам с потерей зрения на один глаз в результате неартериальной передней ишемической невропатии зрительного нерва(NAION) независимо от того, или есть она следствием предыдущего влияния ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа(ФДЕ- 5) (см. раздел "Особенности применения");

- из-за отсутствия сведений относительно безопасности применения варденафилу для отмеченных ниже групп пациентов к появлению более детальной информации по этому поводу не назначать препарат таким больным: с тяжелыми нарушениями функции печенки(класс С за классификацией Чайлда-П'ю), при заболеваниях почек в терминальной стадии(когда необходимый гемодиализ), при артериальной гипотензии (артериальное давление меньше
90/50 мм.рт.ст.), после перенесенного инсульта или инфаркта миокарда (в течение последних
6 месяцы), при нестабильной стенокардии, а также при наследственных дегенеративных заболеваниях сетчатки глаза(например пигментный ретинит);

- одновременное применение варденафилу с мощными ингибиторами CYP3A4(кетоконазол и итраконазол(пероральные формы)) противопоказано мужчинам в возрасте от 75 лет;

- одновременное применение варденафилу с ингибиторами протеаз ВИЧ, такими как индинавир и ритонавир, противопоказанное, поскольку они являются мощными ингибиторами СYР3А4(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- одновременное применение ингибиторов ФДЕ- 5, включая варденафил, и стимуляторов гуанилатциклази, таких как риоцигуат, противопоказанное, поскольку может привести к симптоматической гипотензии(см. раздел "Особенности применения").

Не назначать пациентам, для которых половая активность является нежелательной (например пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как нестабильная стенокардия или тяжелая сердечная недостаточность (классификация Нью-йоркской кардиологической ассоциации, ІІІ или IV).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других лекарственных средств на варденафил

Исследование in vitro

Варденафіл метаболизуеться главным образом печеночными ферментами изоформи 3А4 цитохрома Р450(CYP) и частично - изоформами CYP3А5 и CYP2С. Поэтому ингибиторы этих ферментов могут снижать клиренс варденафилу.

Исследование in vivo

Сопутствующее применение варденафилу(Левітра 10 мг, таблетки, покрытые оболочкой) с ингибитором ВИЧ-протеазы индинавиром(800 мг трижды на сутки), что является мощным ингибитором CYP3A4, приводило к 16-разовому росту AUC варденафилу и 7-разового роста Cmax варденафилу. Через 1 сутки после одновременного приложения плазменные уровни варденафилу снижались приблизительно до 4 % максимальных плазменных уровня варденафилу(Cmax).

Ритонавір(600 мг дважды на сутки) приводил к 13-разовому росту Cmax варденафилу и
49-разового роста AUC0 - 24 варденафилу при сопутствующем приложении из варденафилом в дозе 5 мг. Взаимодействие является следствием блокирования печеночного метаболизма варденафилу ритонавиром, что является мощным ингибитором CYP3A4, который также подавляет CYP2C9. Ритонавір значительно продлевает период полувыведения варденафилу до 25,7 часа(см. раздел "Противопоказания").

Кетоконазол(200 мг), что является мощным ингибитором CYP3А4, вызывал 10-разовый рост AUC варденафилу и 4-разовый рост Cmax варденафилу при сопутствующем применении варденафилу в дозе 5 мг(см. раздел "Особенности применения").

Невзирая на то, что специальных исследований из изучения медикаментозного взаимодействия не проводили, при сопутствующем применении других мощных ингибиторов CYP3A4(таких как итраконазол) ожидается, что уровень варденафилу в плазме крови достигнет значений, аналогичных тем, которые наблюдаются на фоне кетоконазолу. Следует избегать одновременного применения варденафилу с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол и кетоконазол(пероральные формы) (см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения"). Мужчинам от 75 лет сопутствующее применение варденафилу из итраконазолом или кетоконазолом противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Эритромицин(500 мг трижды на сутки), ингибитор CYP3А4, вызывал 4-разовый рост AUC варденафилу и 3-разовый рост Cmax варденафилу при сопутствующем приложении из варденафилом в дозе 5 мг. Хотя специальных исследований из изучения медикаментозного взаимодействия не проводили, ожидается, что сопутствующее применение кларитромицину повлечет подобное влияние на AUC и Cmax варденафилу. В случае назначения в комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A4, например эритромицином или кларитромицином, может возникнуть потребность в коррекции дозы препарата(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Циметидин(400 мг дважды на сутки), неспецифический ингибитор цитохрома Р450, не влияет на AUC и Cmax варденафилу у здоровых добровольцев при сопутствующем приложении из варденафилом в дозе 20 мг.

Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором CYP3А4, который участвует в метаболизме в стенках кишечнику и может привести к умеренному росту уровня варденафилу в плазме крови(см. раздел "Особенности применения").

Фармакокинетика варденафилу(20 мг) не изменялась при сопутствующем применении Н2-антагоніста ранитидину(150 мг дважды на сутки), дигоксину, варфарину, глибенкламиду, алкоголя(средний максимальный уровень алкоголя в крови - 73 мг/дл) или разовой дозы антацидов(магнию гидроксид/алюминия гидроксид).

Невзирая на то, что специальных исследований из изучения медикаментозного взаимодействия со всеми лекарственными средствами не проводили, фармакокинетичний анализ популяции показал отсутствие влиянию на фармакокинетику варденафилу при применении его вместе с такими препаратами: ацетилсалициловая кислота, ингибиторы АПФ, b- блокаторы, слабые ингибиторы CYP3A4, диуретики и препараты для лечения диабета(сульфонилсечевина и метформин).

Влияние варденафилу на другие лекарственные средства

Нет данных относительно взаимодействия варденафилу и неспецифических ингибиторов фосфодиэстеразы, таких как теофиллин или дипиридамол.

Исследование in vivo

В ходе исследований с участием 18 здоровые добровольцы мужского пола ни одного усиления гипотензивного эффекта нитроглицерина, что применяли сублингвально(0,4 мг), при приеме варденафилу в дозе 10 мг в разные интервалы времени(от 24 часов до 1 часа) к применению дозы нитроглицерина не наблюдалось.

У здоровых добровольцев среднего возраста гипотензивный эффект нитратов, которые применяли сублингвально(0,4 мг), через 1 и 4 часы после приема варденафилу усиливался при применении 20 мг варденафилу(таблетки, покрытые оболочкой). Эти эффекты не наблюдались при применении разовой дозы варденафилу, таблеток, покрытых оболонокой, в дозе 20 мг за
1 сутки к применению нитроглицерина.

Поскольку информация относительно возможного усиления гипотензивного влияния нитратов при одновременном приложении из варденафилом отсутствует, потому их одновременное приложение противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

Нікорандил - гибрид средства, которое открывает калиевые каналы, и нитрата. Через нитратный компонент он имеет потенциал относительно выраженного взаимодействия из варденафилом.

Поскольку монотерапия a- блокаторами может обусловить выраженное снижение артериального давления, особенно постуральную гипотензию и зомлиння, были проведенные исследования их медикаментозного взаимодействия из варденафилом. В ходе двух таких исследований с участием здоровых добровольцев с нормальным артериальным давлением после форсированного титрования
α-адреноблокаторив тамсулозину или теразозину до уровня высоких доз одновременно с приемом варденафилу сообщалось о случаях развития артериальной гипотензии(иногда симптомной) у значительного количества лиц. У пациентов, которые получали теразозин, артериальная гипотензия отмечалась чаще при одновременном приеме варденафилу и теразозину, чем когда прием препаратов осуществлялся с интервалом в 6 часы.

Базируясь на результатах изучения взаимодействий, связанных с варденафилом, у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы(ДГПЗ), которые стабильно принимают тамсулозин, теразозин или алфузозин, установлено:

- при применении варденафилу(таблетки, покрытые оболочкой) в дозе 5, 10 или 20 мг на фоне стабильной терапии тамсулозином не было определено симптомного снижение артериального давления, однако в трех из 21-го пациентов, которые получали лечение тамсулозином, имели место эпизоды систолического давления в состоянии спокойствия менее 85 мм.рт.ст.;

- при применении варденафилу(таблетки, покрытые оболочкой) в дозе 5 мг из теразозином в дозе 5 или 10 мг в 1 из 21-го пациенты были зафиксированы симптоматическую постуральную гипотензию;

- гипотензия не определялась при раздельном применении варденафилу 5 мг и теразозину с интервалом в приеме 6 часы;

- при применении варденафилу(таблетки, покрытые оболочкой) в дозе 5 или 10 мг на фоне стабильной терапии алфузозином сравнительно с плацебо не было установлено симптомного снижение артериального давления.

Сопутствующее лечение следует начинать только в случае, если состояние пациента, которое получает терапию α-блокаторами, стабильно. При наличии стабильного состояния у пациента, которое получает терапию α-блокаторами, лечение следует начинать с самой низкой из рекомендованных начальных доз варденафилу, что представляет 5 мг. Препарат можно применять в любое время из алфузозином или тамсулозином. В случае с другими α-блокаторами при сопутствующем применении варденафилу следует учитывать необходимость соблюдения интервалов между приемами(см. раздел "Особенности применения").

Пациентам, которые получают терапию a- блокаторами, не следует применять препарат Левітра® ОДТ 10 мг в качестве начальной дозы(см. раздел "Особенности применения").

Не отмечено существенного взаимодействия при одновременном применении варфарину(25 мг), что метаболизуеться с помощью CYP3A4, или дигоксину(0,375 мг) из варденафилом(таблетки 20 мг, покрытые оболочкой). При сопутствующем применении варденафилу в дозе 20 мг из глибенкламидом в дозе 3,5 мг относительная биодоступность глибенкламиду не была нарушена. Во время проведения специального исследования, в котором пациенты с артериальной гипертензией получали варденафил(20 мг) одновременно с нифедипином с пролонгированным высвобождением
( 30 мг или 60 мг), отмечено дополнительное снижение показателей артериального давления в положении, лежа на спине: систолического - на 6 мм.рт.ст. и диастоличного - на 5 мм.рт.ст., что сопровождалось увеличением частоты сердечных сокращений на 4 удары за минуту.

При применении варденафилу(таблетки 20 мг, покрытые оболочкой) вместе с алкоголем(средний максимальный уровень алкоголя в крови - 73 мг/дл), под действием варденафилу не отмечено усиление влияния алкоголя на артериальное давление и частоту пульса, также не наблюдалось никаких изменений в фармакокинетике варденафилу.

Варденафіл(10 мг) не потенцирует удлинение времени кровотечения, вызванное ацетилсалициловой кислотой(2 х 81 мг).

При одновременном приложении 25 мг варфарину и препарату Левітра, таблетки, покрытые оболочкой, по 20 мг не наблюдалось фармакологических взаимодействий, например относительно протромбинового времени и фактора свертывания крови ІІ, VII и Х.

На фармакокинетику варденафилу не влияло одновременное применение варфарину.

Не наблюдалось значимых фармакодинамичних и фармакокинетичних взаимодействий при одновременном применении препарата Левітра, таблетки покрыты оболочкой, по 20 мг и 30 или 60 мг нифедипина. Сравнительно с плацебо препарат Левітра, таблетки покрыты оболочкой, приводил к среднему дополнительному снижению артериального давления на 5,9 мм рт. ст. и
5,2 мм рт. ст. в лежачему положении для систолического и диастоличного давлению соответственно.

Ріоцигуат

Данные доклинических исследований указывают на адитивне системное снижение артериального давления при одновременном применении ингибиторов ФДЕ- 5 и риоцигуату. В ходе клинических исследований риоцигуат повышал гипотензивный эффект ингибиторов ФДЕ- 5. Признаки благоприятного клинического влияния комбинации в исследуемой популяции отсутствуют. Одновременное применение риоцигуату и ингибиторов ФДЕ- 5, включая варденафил, противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

Особенности применения

Перед принятием решения о назначении медикаментозной терапии должен быть собранный анамнез и проведенное медицинское обследование пациента для диагностирования эректильной дисфункции и определения причин развития заболевания.

Перед началом лечения эректильной дисфункции врач должен проверить состояние сердечно-сосудистой системы пациента, поскольку половая активность связана с определенным кардиальным риском(см. раздел "Противопоказания"). Варденафіл имеет свойства вазодилататора, что может приводить к незначительному транзиторному снижению артериального давления(см. раздел "Фармакодинамика"). Пациенты с обструкцией выводного отдела левого желудочка, например со стенозом аорты и идиопатическим гипертрофическим субаортальным стенозом, могут быть чувствительными к действию вазодилататорив, включая ингибиторы ФДЕ 5 типа.

Мужчинам, которым не рекомендуется половая активность через состояние сердечно-сосудистой системы, обычно не следует применять средства для лечения эректильной дисфункции.

При повышении дозы α-адреноблокаторив прогрессирует снижение артериального давления.

Препараты, предназначенные для лечения нарушений эрекции, с особенной осторожностью назначать больным с анатомической деформацией полового члена, например при ангуляции, кавернозном фиброзе или болезни Пейроні, а также пациентам с заболеваниями, которые содействуют развитию приапизма(серпоподибноклитинна анемия, множественная миелома или лейкемия).

Безопасность и эффективность применения препарата Левітра® ОДТ, таблеток, что диспергуються, в комбинации с препаратом Левітра, таблетки, покрытые оболонокой, или вместе с другими средствами, предназначенными для лечения нарушений эрекции, не исследованные, потому подобные комбинации применять не рекомендуется.

У пациентов пожилого возраста(≥ 65 годы) может наблюдаться низшая переносимость максимальной дозы препарата - 20 мг(см. разделы "Способ применения и дозы", "Побочные реакции").

Сопутствующее применение α-блокаторив

Через вазодилататорний эффект одновременное применение варденафилу и α-блокаторив может повлечь у некоторых пациентов симптоматическую артериальную гипотензию. Сопутствующее лечение следует начинать только в случае, если состояние пациента, которое получает терапию α-блокаторами, стабильно. При наличии стабильного состояния у пациента, которое получает терапию
α-блокаторами, лечение следует начинать с самой низкой из рекомендованных начальных доз, применяя препарат Левітра, таблетки, покрытые оболочкой, в дозе 5 мг.

Из алфузозином или тамсулозином варденафил можно применять в любое время. В случае других α-блокаторив при сопутствующем приложении из варденафилом следует рассмотреть вопрос об интервале в приеме препаратов(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

У пациентов, которые уже принимают оптимизированную дозу варденафилу, терапию α-блокаторами следует начинать с самой низкой дозы. Постепенное увеличение дозы α-блокаторив может ассоциироваться с дополнительным снижением артериального давления у пациентов, которые принимают варденафил.

Сопутствующее применение ингибиторов CYP3A4

Следует избегать одновременного применения варденафилу с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол и кетоконазол(пероральные формы), через очень высокие концентрации варденафилу в плазме крови, что развиваются на фоне применения комбинаций этих лекарственных средств(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

При сопутствующем применении умеренных ингибиторов CYP3A4, таких как эритромицин и кларитромицин, может возникнуть потребность в коррекции дозы варденафилу(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Грейпфрут или грейпфрутовый сок при одновременном приложении могут увеличивать концентрацию варденафилу в плазме крови. Следует избегать такой комбинации(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Влияние на корректируемый интервал QT(QTc)

При применении варденафилу в разовых пероральных дозах 10 мг и 80 мг наблюдалось удлинение интервала QTc в среднем на 8 мсек и 10 мсек соответственно. На фоне разовой дозы 10 мг варденафилу в комбинации из гатифлоксацином 400 мг, что владеет спивставним влиянием на интервал QT, отмечен адитивний эффект на интервал QTc, который представлял 4 мсек, в сравнении с применением каждой из веществ отдельно. Клиническое влияние таких изменений интервала QT неизвестно(см. раздел "Фармакокинетика").

Клиническая значимость выше указанных фактов неизвестна и не может быть применена ко всем без исключения пациентам во всех условиях, поскольку зависит как от индивидуальных факторов риска, так и от индивидуальной склонности, что могут наблюдаться у любого пациента в любое время. Пациентам, которые имеют соответствующие факторы риска, в частности, гипокалиемию, врожденную пролонгацию интервала QT, которые принимают одновременно антиаритмичные препараты класса ІА(хинидин, прокаинамид) или ІІІ класса(амиодарон, соталол), следует избегать применения лекарственных средств, которые могут продлевать интервал QTc, включая варденафил.

Влияние на качество зрения

Сообщалось о случаях расстройств зрения и неартериальной передней ишемической невропатии зрительного нерва(NAION) в связи с применением ингибиторов ФДЕ5, включая препарат Левітра. Пациентов следует предупредить, что в случае внезапного появления расстройств зрения они должны прекратить применение препарата и немедленно обратиться к врачу(см. раздел "Противопоказания").

Влияние на кровотечении

Исследование in vitro на тромбоцитах человека выявили, что варденафил не влияет на агрегацию тромбоцитов, однако при высоких(супратерапевтичних) концентрациях варденафил потенцирует антиагрегационный эффект донатора оксида азота натрия нитропруссида.

У людей варденафил не влияет на время кровотечения при отдельном приложении или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Данные относительно безопасности приложения варденафилу пациентам с нарушением свертывания крови или пептической язвой в активной форме отсутствуют. Соответственно, применение варденафилу таким пациентам возможно только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Аспартам

Левітра® ОДТ содержит аспартам, что является источником фенилаланина и может быть вредным для пациентов с фенилкетонурией.

Сорбит

Левітра® ОДТ содержит сорбит. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости фруктозы не рекомендуется применять препарат Левітра® ОДТ.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Препарат не применять женщинам. Исследования с применением варденафилу беременным женщинам не проводили. Даны относительно влияния на фертильность отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований из изучения влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводили.

Принимая во внимание отмеченные в клинических исследованиях с применением варденафилу головокружения и нарушения зрения, прежде чем руководить автотранспортом или другими механизмами, необходимо определиться с реакцией пациента на применение препарата.

Способ применения и дозы

Для достижения желательного эффекта при применении препарата необходима половая стимуляция.

Дозирование

Таблетки Левітра® ОДТ по 10 мг не являются биоэквивалентными таблеткам, покрытым оболочкой, по 10 мг(см. раздел "Фармакологические свойства"). Максимальная рекомендованная доза Левітра® ОДТ - 10 мг на сутки.

Применение взрослым мужчинам

Левітра® ОДТ принимать примерно за 25-60 хилин к началу полового акта.

Особенные категории

Лица пожилого возраста(≥ 65 годы)

Коррекция дозы не нужна. Однако увеличение дозы к максимальной - 20 мг препарата Левітра, таблетки покрыты оболочкой, следует осуществлять с осторожностью, принимая во внимание индивидуальную переносимость(см. разделы "Особенности применения", "Побочные реакции").

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Препарат Левітра® ОДТ 10 мг не показан в качестве начальной дозы для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени(класс А за классификацией Чайлда-П'ю). Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени следует начинать лечение с дозы 5 мг на время Левітра, таблетки, покрытые оболочкой. С учетом эффективности и переносимости в дальнейшем суточную дозу можно повысить до 10 мг и 20 мг препарата Левітра, таблетки, покрытые оболочкой, или препарата Левітра® ОДТ 10 мг. Максимальная рекомендованная доза для пациентов с печеночной недостаточностью средней степени(класс В за классификацией Чайлда-П'ю) - 10 мг препарата Левітра, таблетки, покрытые оболочкой(см. раздел "Фармакокинетика").

Пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени(классы В, С за классификацией Чайлда-П'ю) препарат Левітра® ОДТ 10 мг не применять(см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с почечной недостаточностью.

Для пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести нет потребности в коррекции дозы. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени(клиренс креатинина < 30 мл/хв) рекомендованная начальная доза представляет 5 мг препарата Левітра, таблетки, покрытые оболочкой. С учетом эффективности и переносимости в дальнейшем суточную дозу можно повысить до 10 мг и 20 мг препарата Левітра, таблетки, покрытые оболочкой, или препарата Левітра® ОДТ 10 мг.

Левітра® ОДТ не применять пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности(см. раздел "Противопоказания").

Назначение пациентам, которые применяют другие лекарственные средства

Одновременное приложение с умеренными или мощными ингибиторами CYP3A4

При применении в комбинации с умеренными или мощными ингибиторами CYP3A4 необходимая коррекция дозы варденафилу(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Способ применения

Для перорального приложения.

Таблетку, что диспергуеться, класть в ротовую полость на язык, держать к полному растворению, потом глотать. Таблетку Левітра® ОДТ следует принимать сразу после ее исключения из блистера, не запивая жидкостью.

Левітра® ОДТ применять независимо от приема еды.

Деть.

Препарат Левітра® ОДТ не показан для применения лицам в возрасте до 18 лет. Соответствующие показания для назначения препарата Левітра® ОДТ детям отсутствуют.

Передозировка

В ходе исследований с участием добровольцев, отмечена добрая переносимость доз варденафилу до 80 мг включительно на сутки(таблетки, покрытые оболочкой) без развития любых серьезных побочных реакций.

При применении варденафилу в высших дозах и чаще, чем при рекомендованном режиме дозирования(таблетки, покрытые оболочкой, 40 мг 2 разы на сутки) наблюдались случаи выраженной боли в спине. Однако мышечной или неврологической токсичности установлено не было.

В случаях передозировки в случае необходимости следует принимать стандартные меры пидтримуючеи терапии. Повышение клиренса при гемодиализе является маловероятным, поскольку варденафил активно связывается с белками плазмы и практически не выводится с мочой.

Побочные реакции

Побочные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований с применением препарата Левітра, таблетки, покрытые оболочкой, и таблеток, что диспергуються, Левітра® ОДТ 10 мг, обычно имели транзиторный характер и легкую или умеренную степень тяжести. Чаще всего среди побочных реакций сообщалось о головной боли, которая встречалась в ≥ 10 % пациентов.

Отмечены ниже побочные реакции, распределенные за частотой возникновения, : очень часто(≥1/10), часто(≥1/100, <1/10), нечасто(≥1/1000, <1/100), одиночные(от ≥1/10000 к <1/1000) и частота неизвестна(не может быть установлена, исходя из имеющихся данных). В пределах каждой группы побочные реакции приведенные в порядке уменьшения их степени тяжести. Сообщалось о следующих побочных реакциях:

О кровотечениях из полового члена, гематоспермию и гематурию, что ассоциировались с применением всех ингибиторов ФДЕ- 5, в том числе варденафилу, сообщали в клинических исследованиях и в спонтанных сообщениях в течение периода постмаркетингового наблюдения.

На фоне применения препарата Левітра в дозе 20 мг(таблетки, покрытые оболочкой) у лиц пожилого возраста(≥ 65 годы) наблюдали увеличение сравнительно с младшими пациентами
(< 65 годы) частоты возникновения головной боли(16,2 % и 11,8 %) и головокружения (3,7 % и
0,7 %). Общая частота развития побочных реакций(особенно головокружение) была несколько выше у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе.

Были сообщения об инфаркте миокарда(ІМ) в часовой связи с применением варденафилу и половой активностью, но невозможно установить, или связан ІМ непосредственно с варденафилом, половой активностью, сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями пациента или комбинацией этих факторов.

Очень редко сообщалось в постмаркетинговом периоде, в часовой связи с применением ингибиторов ФДЕ- 5, включая препарат Левітра, о случаях передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва, в результате чего происходило ухудшение зрения, включительно со временной потерей зрения. Большинство, но не все, из этих пациентов имели сопутствующие анатомические или сосудистые факторы развития передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва, включая низкое соотношение диаметра экскавации в диаметр диска зрительного нерва, "застойный диск", возраст > 50 годы, диабет, артериальную гипертензию, заболевание коронарной артерии, гиперлипидемию и курение. Невозможно установить, или связаны эти случаи непосредственно с применением ингибиторов ФДЕ- 5, сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями пациента или с другими факторами.

Внезапная глухота или потеря слуха наблюдались в небольшом количестве случаев в постмаркетинговых и клинических исследованиях применения всех ингибиторов ФДЕ- 5, включая препарат Левітра. Невозможно установить, или связаны эти случаи непосредственно с применением препарата Левітра, сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями пациента, комбинацией этих факторов или с другими факторами.

Постмаркетинговые данные о других препаратах этого класса

Сосудистые расстройства

В постмаркетинговом периоде были сообщения о серьезных кардиоваскулярных реакциях, включая цереброваскулярные кровотечения, внезапную остановку сердца с летальным следствием, транзиторную ишемическую атаку, нестабильную стенокардию и желудочковые аритмии, которые ассоциировались во времени с применением лекарственных средств этого класса.

Сообщение о нежелательных побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата являются важными. Они позволяют проводить непрерывный мониторинг соотношения польза/риск относительно препарата. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25° С в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 4 таблетки в блистере; по 1 блистеру в картонной пачке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Байер АГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Кайзер-Вільгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.