Купренил®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КУПРЕНИЛ®

(CUPRENIL®)

Состав

действующее вещество: пенициламин;

1 таблетка содержит пенициламину 250 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал картофельный, повидон, тальк, магнию стеарат, гипромелоза, полиетиленгликоль, титану диоксид(Е 171), азорубин(Е 122).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: фиолетово-розовые, круглые двояковипукли таблетки, покрытые пленочной оболочкой с гладкой поверхностью, без пятен и повреждений.

Фармакотерапевтична группа. Специфические протиревматични средства. Код АТХ М01С С01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Пеницилламин − синтетический препарат, продукт распада пенициллина; от цистеина отличается наличием двух метильних групп. Он образует растворимые комплексные соединения с ионами тяжелых металлов, которые в дальнейшем выводятся из организма с мочой. Имеет высокую комплексоутворюючу активность относительно ионов меди, ртути, свинца, железа и кальция. Способность препарата образовывать хелатные соединения с медью делает его средством выбора для лечения гепатолентикулярной дегенерации(болезнь Вільсона). Причиной болезни является нарушение метаболизма меди, которая приводит к ее накоплению в разных органах, : головном мозге, почках, печенке, глазном яблоке. Купренил® снижает резорбцию меди из еды и способствует удалению ее из тканей организма. Кроме того, препарат является эффективным средством при тяжелой форме свинцового отравления, при отравлении другими тяжелыми металлами, в частности, железом, ртутью.

Механизм действия пенициламину при ревматоидном воспалении суставов неизучен, но, вероятно, препарат повышает активность лимфоцитов. Пеницилламин снижает концентрацию ревматоидного фактора(IgM) и комплексов иммуноглобулинов в сыворотке крови и суставной жидкости с незначительным снижением общей концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови. In vitro пенициламин тормозит активность Т-лімфоцитів, не влияя на В-лимфоциты.

Пеницилламин делает протиуролитичну действую. У больных цистинурией пенициламин образует комплексы с цистином, вследствие чего образуется пенициламинцистеиндисульфид, который растворяется лучше, чем цистин, и легко выделяется почками. В результате этого концентрация цистина в моче значительно уменьшается, что имеет большое значение в профилактике цистонових каменив. При правильном лечении имеются цистонови камни постепенно растворяются.

Фармакокинетика. Пеницилламин легко резорбуеться из пищеварительного тракта, достигает максимальной концентрации в крови через 2 часы. Купренил® метаболизуеться в две фазы: период полувыведения первой фазы представляет 1 час, второй − 5 часы. Препарат проникает почти во все ткани организма. Приблизительно 80 % Купренилу® выводится с калом и мочой в течение 48 часов.

Клинические характеристики

Показание

· Тяжелый активный ревматоидный артрит;

· болезнь Вільсона(гепатолентикулярна дегенерация);

· цистинурия;

· отравление свинцом.

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

· Системная красная волчанка.

· Беременность(кроме случаев наличия у беременной болезни Вільсона) и период кормления груддю.

· Апластична анемия или агранулоцитоз в анамнезе, связанные из пенициламином.

· Ревматоидное воспаление суставов с одновременной или имеющейся в анамнезе дисфункцией почек, через возможность негативного влияния пенициламину на почки.

· Хроническое отравление свинцом в случае рентгенологически подтвержденного наличия свинца в пищеварительном тракте. Применение препарата можно начать после удаления свинца из пищеварительного тракта. Исследования на животных свидетельствуют, что пенициламин может быть неэффективным и опасным, если в течение его приложения происходит чрезмерное поступление свинца в организм.

· Одновременное применение препаратов золота, противомалярийных средств, цитостатиков, оксифенилбутазону, которые, как и пенициламин, вызывают побочные реакции со стороны кроветворной системы и почек.

· Умеренная или тяжелая почечная недостаточность.

· Тяжелая тромбоцитопения, связанная с пенициламином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Купренил® повышает потребность организма в витамине В6.

Пеницилламин является антагонистом пиридоксина, увеличивает выделение пиридоксину с мочой, которая может привести к возникновению анемии или периферического неврита.

Препарат образует комплексные соединения с тяжелыми металлами, потому при одновременном лечении препаратами железа следует выдерживать интервал в 2 часы между приемом этих препаратов и пенициламину.

Купренил® нельзя применять вместе с лекарственными средствами, которые подавляют функцию костного мозга, такими как препараты золота, противомалярийные средства, цитостатики, оксифенилбутазон, фенилбутазон.

Антациды уменьшают всасывание препарату.

Пероральная абсорбция дигоксина может уменьшаться при одновременном приложении из пенициламином.

Одновременное применение пенициламину и НПЗП или других нефротоксических средств может повышать риск нарушения почечной функции.

Пеницилламин может потенцировать дискразию крови, предопределенную клозапином.

Пероральная абсорбция пенициламину может уменьшаться при одновременном приложении с цинком; абсорбция цинка тоже может уменьшаться в результате приема пенициламину.

Сообщалось о реактивацию флебиту при одновременном применении пенициламину и диазепаму.

Сообщалось о неожиданной гипогликемии у пациентов с диабетом И типа через 6-8 недели после применения пенициламину для лечения ревматоидного артрита. Пациенты нуждались снижения дозы инсулина. Данное явление может иметь иммунологическую природу.

Пробенецид может уменьшать терапевтические эффекты пенициламину относительно цистинурии. Допускается, что совместимое применение пенициламину и пробенециду пациентам с гиперурикемией являются нецелесообразными.

Особенности применения

При применении Купренила® нужен постоянный контроль со стороны врача. При лечении препаратом необходимо каждые 2 недели в течение первых 6 месяцы его приложение, а потом каждый месяц проводить общий анализ мочи, морфологический анализ крови с мазком, а также определять количество тромбоцитов. Больных необходимо проинформировать о возможности появления таких симптомов гранулоцитопении и/тромбоцитопении ли, как лихорадка, фарингодинамия, озноб, петехиальни кровоизлияния, геморагия. При появлении этих симптомов следует повторить вышеупомянутые исследования.

Обычно на 2-й или 3-й неделе с начала лечения у некоторых больных может наблюдаться лихорадка как реакция на препарат. Лихорадка может сопровождаться сыпью. Аллергическая реакция третьего типа в виде сыпи обычно прекращается в течение нескольких дней потом отмены препарата и редко появляется при возобновлении его приложения в низких дозах.

При появлении зуда и высыпания можно применять антигистаминные препараты.

Значительно реже(через 6 месяцы или позже после начала применения препарата) отмечается аллергическая реакция позднего типа в виде высыпания, которая нуждается отмены препарата.

Появление медикаментозного высыпания с лихорадкой, суставной болью, увеличением лимфатических узлов и другими аллергическими симптомами нуждается, как правило, отмены лекарственного средства.

Больные с аллергией на пенициллин могут быть сенсибилизированные к пенициламину(перекрестная сенсибилизация). Возможность возникновения побочных эффектов, вызванных загрязнением пенициламину следовым количеством пенициллина в процессе производства, исключена, поскольку в настоящее время пенициламин производится синтетически, а не путем расщепления пенициллина.

Из-за действия пенициламину на коллаген и эластин перед запланированным хирургическим вмешательством суточную дозу препарата следует снизить до 250 мг. Лечение с применением больших доз препарата можно обновить только после полного заживления операционных ран.

У некоторых пациентов, которые принимают пенициламин, возникают такие расстройства: апластична анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения, синдром Гудпасчера и миастения.

В период лечения препаратом возможное появление таких симптомов, как протеинурия и/гематурия ли, которая может быть показателем начала клубочкового нефрита, которое может привести к невротическому синдрому. Следует установить надзор за такими больными. У некоторых больных симптомы протеинурии могут утихать во время применения препарата, тогда как другим больным лечения пенициламином следует прекратить. При появлении протеинурии и гематурии врач должен удостовериться, или связаны они с лечением.

Если при лечении пенициламином у пациентов с болезнью Вільсона или цистинурией наблюдаются изменения в моче, следует оценить соотношение риска дальнейшего применения препарата и терапевтической пользы. При лечении цистинурии пенициламином рекомендуется проводить 1 раз в году рентгенологическое исследование мочевой системы для быстрого выявления нефролитив. Цистонові камни образуются быстро, иногда в течение 6 месяцев.

Невзирая на малое количество данных относительно случаев внутрипеченочного холестаза и токсичного гепатита, рекомендуется каждые 6 месяцы в течение лечения препаратом проводить функциональные исследования печенки.

Хотя облитерирующий бронхиолит наблюдается редко, следует предостеречь больных, чтобы немедленно сообщили врачу о появлении таких симптомов, как одышка после физической нагрузки, кашель неясной этиологии, дыхания со свистом. Следует обдумать проведение функционального исследования легких.

Описанные случаи миастенического синдрома, что иногда приводили к развитию миастении. Опущение ввек, диплопия с ослаблением мышц глазных яблок часто является ранними симптомами миастении и исчезают потом отмены пенициламину.

При появлении пузырчатки лечения пенициламином следует прекратить. Лечение пузырчатки − высокие дозы кортикостероидов в монотерапии или иногда в сочетании с иммуносупрессивными средствами. Обычно лечение продолжается несколько недель или месяцев, а в некоторых случаях − больше 1 года.

Если лечение было прекращено по каким-то причинам, его следует возобновлять, начиная с низких доз и постепенно увеличивать их к моменту достижения эффективной терапевтической дозы.

Особенно тщательный контроль необходим за пациентами пожилого возраста. Повышенная токсичность наблюдалась в данной категории пациентов независимо от функции почек.

Возможная оборотная потеря вкуса. Минеральные добавки для преодоления этого явления не рекомендуются.

Ухудшения неврологической симптоматики болезни Вільсона(дистония, ригидность, тремор, дизартрия) регистрировались после применения пенициламину. Это может быть следствием перераспределения меди из печенки в мозг.

Возможное увеличение груди, как у женщин, так и у мужчин, как редкое осложнение лечения пенициламином. Даназол успешно применяют для лечения этого явления, если оно не исчезает после прекращения лечения.

Одновременное применение НПЗП и других нефротоксических препаратов может увеличить риск повреждения почек.

Если пациенту рекомендовано лечение пероральными препаратами железа, дигоксину, антацидами, необходимо сделать 2-часовой интервал после приема пенициламину.

Антигистаминные препараты, назначения стероидов, или временное снижение дозы контролирует риск аллергических реакций.

В случае отмены препаратов золота, из-за отсутствия эффективности, применение Купренила® можно начинать через 6 месяцы.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Купренила® и противовоспалительных средств или других средств, которые могут вызывать нарушение функции костного мозга.

У больных ревматоидным артритом терапию пенициламином нужно прекратить, если развивается непонятная макрогематурия или стойкая микрогематурия.

У некоторых пациентов может наблюдаться позитивный результат теста на антинуклеарные антитела(АНА), а в некоторых из них может быть диагностирована красная волчанка. Волчанка как синдром, аналогичный медикаментозной волчанке, может быть связан с другими лекарственными средствами. Красная волчанка как синдром не связана с гипокомплементемиею, может быть и без нефропатии. Формирование позитивного АНА теста не является обязательным условием прекращения лечения. Однако следует иметь в виду возможность развития красного вовчака, как синдрому, в будущем.

У некоторых пациентов могут развиваться язвы ротовой полости, которые иногда имеют вид афтозного стоматита. Также сообщалось о хейлите, глоссите и гингивостоматите. Эти язвы ротовой полости часто связаны с дозой и могут препятствовать дальнейшему росту дозирования и не нуждаются отмены препарата.

Следует применять с осторожностью пациентам с легкой степенью почечной недостаточности.

После любого изменения дозирования следует проводить полный анализ крови(включая уровень тромбоцитов) и мочи.

Лечение следует прекратить, если наблюдается падение количества лейкоцитов или тромбоцитов или появляется прогрессирующая или серьезная протеинурия или гематурия.

В связи с тем, что пенициламин повышает потребность организма в витамине В6, пациентам можно назначать пиридоксин ежедневно в дозе 25 мг в течение длительного времени, особенно если они находятся на ограничительной диете.

Это лекарственное средство содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует назначать это лекарственное средство. Купренил® содержит азорубин(Е 122), который может вызывать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность.

Контролируемых исследований при участии беременных женщин не проводилось. Пеницилламин вызывает поражение скелета и расщепление неба у крыс в случае применения доз, в шесть раз выше наивысшей дозы, рекомендованной для человека.

Применение в период беременности в зависимости от показаний:

Ревматоидный артрит в активной фазе. Это лекарственное средство не рекомендовано беременным женщинам с ревматоидным артритом, поскольку сообщалось об урожденных дефектах у детей, матери которых проходили лечение ревматоидного артрита с применением пенициламину в период беременности.

Цистинурия. Это лекарственное средство не рекомендовано беременным женщинам с цистинурией, поскольку сообщалось об урожденных дефектах у детей, матери которых проходили лечение цистинурии с применением пенициламину в период беременности.

Болезнь Вільсона. Невзирая на то, что дефекты развития в новорожденных, матери которых проходили лечение с применением пенициламину в период беременности, не наблюдались, рекомендуется снизить суточную дозу до 1000 мг. В случае планирования кесаревая рассечению суточную дозу лекарственного средства следует снизить до 250 мг в течение последних шести недель беременности и после операции к полному заживлению послеоперационной раны.

Кормление груддю.

Данных о выделении лекарственного средства в грудное молоко нет. Препарат не рекомендуется применять в период кормления груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Врачебной средство считается безопасным и не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Доза зависит от показаний. Купренил® принимают не меньше чем за 30 минуты до еды.

Ревматоидный артрит и ювенильный ревматоидный артрит

Взрослым - 125-250 мг на сутки в течение 1-го месяца применения препарата. Потом дозу повышают каждые 4-12 недели на 125-250 мг к достижению ремиссии болезни, после чего применяют минимальную эффективную дозу. Если в течение 12 месяцев применения препарата терапевтический эффект не достигается, лечение следует прекратить.

Підтримуюча доза обычно представляет 500-750 мг на сутки. Доза не должна превышать 1,5 г лекарственного средства на сутки. После достижения ремиссии болезни, что продолжается 6 месяцы, дозу лекарственного средства рекомендуется постепенно уменьшать на 125-250 мг каждые 12 недели.

Пациентам пожилого возраста начальная доза не должна превышать 125 мг на сутки в течение 1-го месяца применения препарата. Потом дозу можно увеличивать каждые 4-12 недели на 125 мг к достижению ремиссии болезни. Доза не должна превышать 1 г препарата на сутки.

Детям - обычно 15-20 мг/кг массы тела на сутки. Начальная доза представляет 2,5-5 мг/кг массы тела на сутки, ее можно повышать постепенно каждые 4 недели в течение 3-6 месяцев до достижения минимальной эффективной дозы.

Болезнь Вільсона

Взрослым - 1,5-2 г препарата на сутки за несколько приемов. После достижения ремиссии болезни дозу можно уменьшить до 0,75 г или 1,0 г на сутки. Пациентам с негативным балансом меди следует применять минимальную эффективную дозу препарата.

Дозу 2 г на сутки применять в течение не больше 1 года.

Пациентам пожилого возраста - 20 мг/кг массы тела на сутки за несколько приемов. Дозу следует подобрать так, чтобы достичь ремиссии болезни и удержать негативный баланс меди.

Детям - обычно 20 мг/кг массы тела на сутки за 2-3 приемы за 1 час до приема еды. Минимальная доза − 500 мг на сутки.

Цистинурия

Целесообразно установить минимальную эффективную дозу после количественного определения концентрации аминокислот в моче хроматографическим методом.

Растворение цистиновых камней

Взрослым - 1-3 г на сутки за несколько приемов. Следует удерживать концентрацию цистина в моче ниже 200 мг/л.

Профилактика цистиновых камней

Взрослым - 0,5-1 г на сутки до момента достижения концентрации цистина в моче ниже 300 мг/л.

Больным пожилого возраста назначают минимальную дозу к моменту достижения концентрации цистина в моче ниже 200 мг/л.

Детям - от 20 до 30 мг/кг/сутки за 2-3 приемы, за 1 час до приема еды. Дозу следует корректировать к достижению концентрации цистина в моче ниже 200 мг/л.

Примечание. В течение лечения рекомендуется употреблять большое количество жидкости, не меньше чем 3 л на сутки. Больному необходимо выпить 0,5 л воды перед сном, потом − 0,5 л ночью, когда моча будет концентрирована и более киснула, чем на протяжении дня. Обычно чем большую жидкость выпивает больной, тем низшая его потребность в пенициламини.

Рекомендуется также диета с низким содержимым метионина, чтобы образование цистина было как можно ниже, но через низкое содержимое белка такая диета не рекомендуется детям в период роста и беременным женщинам.

Отравление свинцом

Взрослым - 1-1,5 г на сутки за несколько приемов к снижению уровня свинца в моче к
0,5 мг/сутки.

Пациентам пожилого возраста - 20 мг/кг массы за несколько приемов к снижению уровня свинца в моче до 0,5 мг/сутки.

Детям это лекарственное средство следует применять, если концентрация свинца в крови представляет менее 45 мг/дл. Общая суточная доза должна представлять от 15 до 20 мг/кг за 2-3 приемы.

Деть. Препарат в данном дозировании применяют детям в возрасте от 12 лет согласно показаниям описанным в разделе "Способ применения и дозы".

Передозировка.

Случаи острого отравления пенициламином не наблюдались. Но в терапевтических дозах препарат может вызывать разные нежелательные побочные явления.

Могут возникать острые аллергические реакции, особенно в начале лечения.

Возможное возникновение перекрестной сенсибилизации из пенициламином.

Лечение симптоматическое.

Аллергические реакции: прекращают применение препарата и применяют кортикостероиды, потом возобновляют применение пенициламину, начиная с минимальных доз, постепенно достигая эффективных терапевтических доз.

Дефицит железа и витамина В6 : компенсируют недостаточность железа и витамина В6.

Нарушение вкуса : назначают по 5-10 мг меди на сутки в форме 5-10 капель 4 % раствора CuSO4·5H2O во фруктовом соци в двух мелких дозах. Медь нельзя применять пациентам с болезнью Вільсона.

Побочные реакции

Очень часто(≥ 1/10); часто(≥ 1/100 - <1/10); нечасто(≥ 1/1000 - <1/100); редко
( ≥ 1/10000 - <1/1000); очень редко(<1/10000), неизвестно(невозможно высчитать на основании имеющихся данных).

Со стороны дыхательной системы

Часто: бронхит.

Со стороны гепатобилиарной системы

Редко: холестатическая желтуха.

Со стороны органов слуха

Редко: шум в ушах.

Со стороны иммунной системы

Редко: реакции гиперчувствительности.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: артралгия.

Редко: миастения гравис(Myasthenia gravis), вовчакоподибний синдром.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: тромбоцитопения, увеличение лимфатических узлов.

Редко: агранулоцитоз, апластична анемия, гемолитическая анемия, лейкопения.

Со стороны почек и сечевидильной системы

Часто: повреждение почечных клубочков, инфекция мочевыводящих путей.

Редко: синдром Гудпасчера.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: высыпание, крапивница, эритема, зуд, ексфолиативний дерматит, токсичный эпидермальный некролиз(синдром Лайелла), пузырчатка, отек.

Со стороны органов зрения

Редко: неврит зрительного нерва.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: стоматит.

Редко: панкреатит, рецидив язвенной болезни желудка.
Общие расстройства

Часто: лихорадка.

Инфекции и инвазия

Редко: воспаление бронхов.

Также при применении пенициламину могут наблюдаться нижеперечисленные побочные реакции:

Со стороны пищеварительного тракта: язвы ротовой полости, анорексия, тошнота, блюет, диарея, афтозный стоматит, глоссит, полная потеря или искажение вкусовых ощущений, острый колит, илеальни язвы, стеноз, эластоз.

Со стороны кожи: эластичная псевдоксантома, слабость кожи, пеницилининдукований красная волчанка, нарушение обмена коллагена и эластина(пемфигоид, дерматомиозит, негативное влияние на волосы, увеличение ломкости кожи, геморрагическое поражение, морщины и вялость кожи), оральный красный плоский лишай, аллопеция, синдром Стівенса-Джонсона, буллезный эпидермолиз, вовчакоподибни реакции(эритематозная сыпь, появление антинуклеарных антител к ДНК).

Со стороны опорно-двигательной системы: ревматоидный артрит, септический артрит, боль в пояснице, спине, полимиозит(редко с привлечением сердца), дерматомиозит.

Со стороны крови и лимфы : агранулоцитоз и апластична анемия с летальным следствием, миелотоксичнисть и миелосупресия, тромбоцитопеническая пурпура, эозинофилия.

Со стороны нервной системы: ухудшение неврологических симптомов Вільсона(дистония, ригидность, дизартрия), обратный полиневрит(связан с дефицитом пиридоксина), полиневрит, сенсорные и проворные невропатии, миастения(включая птоз, диплопию, общую слабость, слабость дыхательных мышц).

Со стороны гепатобилиарной системы: внутрипеченочный холестаз, гепатотоксичность.

Со стороны сечевидильной системы: нефрит, гематурия, протеинурия, гломерулонефрит, нефротичний синдром.

Со стороны респираторной системы: аллергический альвеолит, интерстициальный пневмонит, диффузный фиброзивний альвеолит, легочные кровотечения, ринит, синусит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: блокада сердца, синдром Адама-Стокса, миокардит с летальным следствием.

Со стороны репродуктивной системы: увеличение молочных желез с развитием галактореи(у женщин).

Со стороны органов зрения : блефарит.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 100 таблетки в бутылке; по 1 бутылке в коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ООО Тева Оперейшнз Поланд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ул. Могильська 80, 31-546 Краков, Польша.