Круровит

Инструкция по применению

КРУРОВІТ

(CRUROVIT®)

Состав

действующее вещество: цилостазол(cilostazol);

1 таблетка содержит цилостазолу 50 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая, магнию стеарат, кальцию кармелоза.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 50 мг: белые или почти белые круглые плоские таблетки из фаской, с гравированием стилизованной буквы Е с одной стороны и номеру 601 с другой стороны таблетки, без или почти без запаха;

таблетки по 100 мг: белые или почти белые круглые плоские таблетки из фаской, с гравированием стилизованной буквы Е и номеру 602 с одной стороны таблетки, без или почти без запаха;

Фармакотерапевтична группа. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, за исключением гепарина.

Код АТХ B01A C23.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Цилостазол является ингибитором агрегации тромбоцитов. Препарат улучшает способность переносить физические нагрузки, которую оценивают за абсолютной дистанцией при перемежающейся хромоте(или максимальной дистанцией ходьбы, МДХ) и начальной дистанцией перемежающейся хромоты(или безболезненной дистанцией ходьбы, БДХ) в тестировании на беговой дорожке. По результатам исследований при разных нагрузках было установлено значительное абсолютное улучшение на 42 метры максимальной дистанции ходьбы(МДХ) в сравнении из плацебо. Это отвечает относительному улучшению 100 % от плацебо. Этот эффект был несколько ниже у больных сахарным диабетом.

Цилостазол имеет вазодилататорний эффект, что было подтверждено измерением кровотока нижних конечностей с помощью тензометричной плетизмографии. Цилостазол также ингибуе пролиферацию клеток гладких мышц и ингибуе реакцию высвобождения тромбоцитов тромбоцитарного фактора роста и PF - 4 в тромбоцитах человека.

Исследования продемонстрировали, что цилостазол вызывает оборотное притеснение агрегации тромбоцитов. Інгібування эффективное против ряда агрегантов(включая арахидонову кислоту, коллаген, АДФ и адреналин), у пациентов ингибування длится до 12 часов, а по завершению приема цилостазолу возобновления агрегации проходило в пределах 48-96 часов без эффекта рикошета(гиперагрегации). Также установлено влияние цилостазолу на липиды, которые циркулируют в плазме крови. Прием препарата снижает уровень триглицеридов и повышает уровень HDL- холестерола. Длительное применение препарата не вызывало увеличения уровня летальности среди пациентов в сравнении из плацебо.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

При регулярном приеме цилостазолу в дозе 100 мг дважды на день у пациентов с заболеваниями периферических сосудов стабильное состояние достигается в течение 4 дней. Сmax цилостазолу и его первичных метаболитив повышается менее пропорционально с повышением дозы. Однако AUC цилостазолу и его метаболитив увеличивается приблизительно пропорционально к дозированию. Явный период полувыведения цилостазолу складывает 10,5 часы. Существует два главных метаболити - дегидроцилостазол и 4 '- транс-гидроксицилостазол, что имеют близкие показатели полувыведения. Дегідрометаболіт имеет в 4-7 разы высшую антитромботическую активность, чем исходное вещество, а 4 '- транс-гидроксиметаболит - 1/5 от активности цилостазолу. Концентрации в плазме крови(получены с помощью AUC) дегидро- и 4 '- транс-гидроксиметаболитив приблизительно складывают 41 % и 12 % от концентрации цилостазолу соответственно.

Метаболизм.

Цилостазол выводится преимущественно путем метаболизма, в дальнейшем метаболити выводятся с мочой. Первичные изоферменты цитохрома Р450, которые участвуют в его метаболизме, - CYP3A4, меньшей мерой - CYP2C19 да еще меньшей мерой - CYP1A2.

Выведение.

Главный путь выведения - с мочой(74 %), остаточные количества выделяются с калом. Незначительные количества неизмененного цилостазолу выделяются с мочой, а менее чем 2 % его дозы выделяется в виде дегидроцилостазолу. Приблизительно 30 % начальной дозы выделяется с мочой как 4 '- транс-гидроксиметаболит. Остаточное количество выделяется как сумма метаболитив, ни один из которых не превышает 5 % от общего количества.

Распределение.

Цилостазол связывается с белками на 95-98 %, преимущественно с альбумином. Дегідрометаболіт и 4 '- транс-гидроксиметаболит связываются с белками на 97,4 % и 66 % соответственно.

Нет подтверждения способности цилостазолу индуктировать микросомальни ферменты печенки. Фармакокинетика цилостазолу и его метаболитив не зависела в значительной степени от возраста или пола пациентов 50-80 годы.

У лиц с тяжелой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазолу была на 27 % более высокой, а Сmax и AUC были соответственно на 29 % и 39 % ниже, чем у лиц с нормальной функцией почек. Сmax и AUC дегидрометаболиту были соответственно на 41 % и 47 % более низкими у пациентов с тяжелыми нарушениями почек в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Сmax и AUC 4 '- транс-гидроксицилостазолу были на 173 % и 209 % более высокими у лиц с тяжелой почечной недостаточностью. Нет данных относительно пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.

Клинические характеристики

Показание

Для увеличения максимальной безболезненной дистанции ходьбы у пациентов с перемежающейся хромотой, которые не имеют болей в состоянии спокойствия и признаков некроза периферических тканей(заболевание периферических артерий, стадия II за Фонтейном).

Противопоказание

- Известная гиперчувствительность к цилостазолу или любого компонента препарата.

- Тяжелая почечная недостаточность(клиренс креатинина ≤ 25 мл/хв).

- Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность.

- Застойная сердечная недостаточность.

- Беременность.

- Любая известная склонность к кровотечению(например язва желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, недавний геморрагический инсульт(до 6 месяцев), пролиферативная форма диабетической ретинопатии, слабо контролируемая артериальная гипертензия).

- Желудочковая тахикардия, желудочковая фибрилляция или мультилокулярна желудочковая эктопия; удлинение интервала QT.

- Тяжелая тахиаритмия.

- нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцы или коронарная интервенция в течение последних 6 месяцы.

- Одновременное лечение двумя или более антитромбоцитарными или антикоагуляционными средствами(например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрель, гепарин, варфарин, аценокумарол, дабигатран, ривароксабан или апиксабан).

Особенные меры безопасности

Пациентов следует предупредить о необходимости обратиться к врачу в случае появления кровотечений или кровоподтеков во время терапии. В случае появления глазных кровотечений прием цилостазолу необходимо прекратить.

Поскольку препарат способен подавлять агрегацию тромбоцитов, увеличивается риск кровотечений во время хирургических вмешательств(включая незначительные вмешательства, например удаление зуба). Если пациенту необходимо провести хирургическое вмешательство и антиагрегационный эффект является нежелательным, прием цилостазолу следует прекратить за 5 дни до операции.

Приходили одиночные сообщения о гематологических отклонениях, включая тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз, панцитопению и апластичну анемию. Большинство пациентов выздоравливали после прекращения приема цилостазолу. Однако несколько случаев панцитопении и апластичной анемии имели летальное следствие.

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о любых признаках, которые могут свидетельствовать о раннем развитии патологических изменений крови, такие как гипертермия и боль в горле. Необходимо провести полный анализ крови, если есть подозрения на инфекцию или имеются любые другие клинические признаки патологических изменений крови. Прием цилостазолу следует прекратить, если есть клинические или лабораторные доказательства патологических изменений крови.

Нужная осторожность при совместимом применении цилостазолу с ингибиторами или индукторами CYP 3A4, CYP 2C19 или субстратами CYP 3A4.

Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с предсердной или желудочковой эктопией, фибрилляцией или трепетанием передсердь.

Необходимая осторожность при совместимом приеме цилостазолу с любыми другими средствами, которые могут снижать артериальное давление, поскольку существует риск адитивного гипотензивного эффекта с рефлекторной тахикардией.

Следует соблюдать осторожность при назначении цилостазолу с любыми другими антитромботическими средствами.

Эффект торможения нападения инсульта, который проявляет этот препарат, не исследовался при асимптоматичном ишемическом инсульте.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Антитромботические средства

Цилостазол является ингибитором фосфодиэстеразы ІІІ с антитромбоцитарной активностью. Его приложение здоровым добровольцам в дозировании 150 мг в течение 5 дней не приводило к удлинению времени кровотечения

Ацетилсалициловая кислота(АСК)

Совместимое приложение из АСК в течение короткого времени(≤ 4 дней) было связано с повышением на 23-25 % притеснение АДФ-індукованої агрегации тромбоцитов в сравнении с приемом только АСК. Не наблюдалось очевидных тенденций к увеличению уровня геморрагических побочных эффектов у пациентов, которые принимали аспирин и цилостазол, сравнительно с пациентами, которые принимали плацебо и эквивалентные дозы АСК.

Клопідогрель и другие антитромбоцитарные средства

Совместимый прием цилостазолу и клопидогрелю не влиял на количество тромбоцитов, протромбиновий время(ПЧ) или активировано частичное тромбопластиновий время(АЧТЧ). Все здоровые участники исследований имели продленное время кровотечения при приеме клопидогрелю в монотерапии и совместимом приложении из цилостазолом, что не приводило к значительному суммарному влиянию на время кровотечения. Однако следует соблюдать осторожность при комбинированном применении цилостазолу с любыми антитромботическими средствами. Нужно рассмотреть возможность периодического мониторинга времени кровотечения. Особенное внимание необходимо уделять пациентам, которые получают многосложную антитромботическую терапию.

Пероральные антикоагулянты(например варфарин)

При однократном приеме не было выявлено притеснения метаболизма варфарину или влияния на параметры коагуляции(ПЧ, АЧТЧ, время кровотечения). Однако рекомендовано соблюдать осторожность пациентам, которые принимают цилостазол с любым антикоагуляционным средством, и проводить периодический мониторинг для минимизации возможности кровотечения.

Ингибиторы цитохрома Р450(CYP)

Цилостазол в значительной степени метаболизуеться ферментами CYP, особенно CYP3A4 и CYP2C19, и меньшей мерой - CYP1A2. Дегідрометаболіт, который имеет антитромбоцитарную активность, в 4-7 разы выше, чем цилостазол, вероятно, образуется главным образом под действием CYP3A4. 4 '- транс-гидроксиметаболит, активность какого доривеюе 1/5 активности цилостазолу, вероятно, образуется с помощью CYP2C19. Таким образом, средства, которые подавляют CYP3A4(например некоторые макролиды, азолу противогрибковые средства, ингибиторы протеаз) или CYP2C19(например ингибиторы протонного насоса), повышают общую фармакологическую активность на 32 и 42 % соответственно и могут повышать побочные эффекты цилостазолу. Может быть необходимым снижения дозы цилостазолу до 50 мг дважды на день в зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости.

Прием 100 мг цилостазолу на 7-й день применения эритромицина(умеренный ингибитор CYP3A4) 500 мг 3 разы на день приводило к повышению AUC цилостазолу до 74 %, которое сопровождалось снижением на 24 % AUC его дегидрометаболиту, но с заметным повышением AUC 4 '- транс-гидроксиметаболиту.

Совместимый прием однократных доз кетоконазолу(сильный ингибитор CYP3A4) 400 мг и цилостазолу 100 мг приводило к повышению AUC цилостазолу на 117 %, которое сопровождалось снижением на 15 % AUC дегидрометаболиту и повышением на 87 % AUC 4 '- транс-гидроксиметаболиту, что в целом повышало общую фармакологическую активность на 32% в сравнении с монотерапией цилостазолом.

Применение 100 мг цилостазолу дважды на день из дилтиаземом(ингибитор CYP3A4) 180 мг 1 раз в день приводило к повышению AUC цилостазолу на 44 %. Совместимый прием не влиял на экспозицию дегидрометаболиту, но повышал AUC 4 '- транс-гидроксиметаболиту на 40 %. У пациентов совместимый прием из дилтиаземом приводил к повышению AUC цилостазолу на 53 %.

Прием однократной дозы 100 мг цилостазолу из 240 мл грейпфрутового сока(ингибитор кишечного CYP3A4) не обнаруживал заметного влияния на фармакокинетику цилостазолу.

Одноразовый прием 100 мг цилостазолу на 7-й день применения омепразолу(ингибитор CYP2C19) 40 мг один раз на день повышал AUC цилостазолу до 26 %, что сопровождалось повышением на 69 % AUC дегидрометаболиту и снижением на 31 % AUC 4 '- транс-гидроксиметаболиту, что в целом повышало общую фармакологическую активность на 42 % в сравнении с монотерапией цилостазолом.

Субстраты фермента цитохрома Р450

Было отмечено повышение цилостазолом AUC ловастатину(чувствительный субстрат CYP3A4) и его β-гидроксикислоти до 70 %. Следует соблюдать осторожность при совместимом приеме цилостазолу с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом(такими как цизаприд, галофантрин, пимозид, производные рожков). Необходимая осторожность в случае совместимого приема из симвастатином.

Индукторы фермента цитохрома Р450

Влияние индукторов CYP3A4 и CYP2C19(таких как карбамазепин, фенитоин, рифампицин и препараты зверобоя) на фармакокинетику цилостазолу не было исследовано. Теоретически антитромботическое действие может быть изменено, потому необходимый мониторинг в случае разе цилостазолу с индукторами Р450.

Во время исследований тютюнопалиння(какое индуктирует CYP1A2) снижало концентрацию цилостазолу в плазме крови на 18 %.

Особенности применения

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Отсутствующие подтвержденные даны относительно применения цилостазолу беременным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск неизвестен. Цилостазол нельзя принимать во время беременности.

Кормление груддю.

Исследования на животных показали, что цилостазол может проникать в грудное молоко. Точные данные о выделении цилостазолу в грудное молоко женщины отсутствуют. Учитывая возможное негативное влияние на ребенка, применение препарата в период кормления груддю не рекомендуется. В случае необходимости лечения следует прекратить кормление груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Следует соблюдать осторожность, поскольку при приеме препарата возможное головокружение.

Способ применения и дозы

Дозирование.

Рекомендованная доза препарата - по 100 мг 2 разы на сутки. Таблетки принимают за 30 минуты до приема еды или через 2 часы после приема еды утром и вечером.

Прием препарата во время еды может повышать его максимальные концентрации в плазме крови(Сmax), которая увеличивает риск побочных реакций. Если в течение 3 месяцев лечения не было эффективным, врач должен назначить другую терапию.

Уменьшение дозы до 50 мг дважды на сутки рекомендованное для пациентов, которые получают препараты, что сильно ингибують CYP3A4, например, некоторые макролиды, азольни фунгициды, ингибиторы протеазы, или препарате, которые сильно ингибують CYP2C19, например омепразол(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты пожилого возраста.

Нет необходимости в коррекции дозы для этой категории пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Для пациентов с клиренсом креатинина > 25 мл/хв специальная коррекция дозирования препарата не нужна. Цилостазол противопоказанный пациентам с клиренсом креатинина ≤ 25 мл/мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Для пациентов с легкой формой заболевания печенки дозу не нужно изменять. Отсутствующие даны относительно пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Поскольку цилостазол активно метаболизуеться ферментами печенки, он противопоказан пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Деть.

Препарат не рекомендован для применения детям из-за отсутствия данных относительно безопасности и эффективности применения.

Передозировка

Информация об острой передозировке ограничена. Возможны сильная головная боль, диарея, тахикардия и сердечные аритмии. За пациентами следует наблюдать и проводить поддерживающую терапию. Необходимо опорожнить желудок с помощью индукции блюющего или путем промывания.

Побочные реакции

Наиболее распространены побочные реакции, о которых сообщается в клинических исследованиях препарата, были головная боль(> 30%), диарея(> 15%) и нарушение работы кишечнику(> 15%). Эти реакции, как правило, имели легкую или умеренную интенсивность и иногда облегчались за счет снижения дозы.

Нежелательные эффекты, которые иногда могут возникнуть во время применения цилостазолу, перечислены в таблице ниже.

Частота побочных реакций :

очень частые(≥1/10);

частые(≥1/100 к <1/10);

нечастые(≥1/1000 к <1/100);

жидкие(≥1/10000 к <1/1000);

очень жидкие(<1/10000);

одиночные(имеются даны недостаточные, чтобы оценить частоту).

Частота побочных реакций, которые наблюдались в период пострегистрационного приложения, считается одиночной(имеются даны недостаточные, чтобы оценить частоту побочных реакций).

Увеличение количества случаев сердцебиения и периферических отеков наблюдалось, когда цилостазол применяли совместимо с другими вазодилататорами, которые могут вызывать рефлекторную тахикардию, например с дигидропиридиновими блокаторами кальциевых каналов.

Срок пригодности

5 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30º C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблетки в блистере; по 2 или 4 блистеры в картонной упаковке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

ЗАО Фармацевтический завод ЕГІС, Венгрия/EGIS Pharmaceuticals PLC, Hungary.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

1165 м. Будапешт, ул. Бекеньфелді, 118-120, Венгрия/1165 Budapest Bokenyfoldi ut 118-120, Hungary.