Розулип® Плюс

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

РОЗУЛІП® ПЛЮС

(ROSULIP® PLUS)

Состав

действующие вещества: розувастатин, езетимиб;

1 капсула содержит две таблетки:

1 таблетка розувастатину 10 мг(в виде розувастатину цинка) и 1 таблетка езетимибу 10 мг;

или 1 таблетка розувастатину 20 мг(в виде розувастатину цинка) и 1 таблетка езетимибу 10 мг; или 1 таблетка розувастатину 40 мг(в виде розувастатину цинка) и 1 таблетка езетимибу 10 мг;

вспомогательные вещества:

для таблетки розувастатину :

целлюлоза кремниевая микрокристаллическая, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат;

для таблетки езетимибу :

повидон, натрию кроскармелоза, целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, натрию лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, магния стеарат;

состав капсулы 10 мг/10 мг:

железа оксид желт(Е172), титану диоксид(Е 171), желатин;

состав капсулы по 20 мг/ 10 мг и 40 мг/ 10 мг:, железа оксид желт(Е172), железа оксид красен(Е172), титану диоксид(Е 171), желатин.

Врачебная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 10 мг/ 10 мг:

твердые желатиновые капсулы, без маркировки, самозакриваючи, с основой желтого цвета и крышкой желтого цвета. Каждая капсула содержит две таблетки.

Таблетка розувастатину 10 мг: белые или почти белые продовгувати таблетки из фаской, с гравированием стилизованной буквы Е и номером 596 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха;

таблетка езетимибу 10 мг: белые или почти белые круглые плоские таблетки из фаской, с гравированием стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки и номером 612 на второй стороне таблетки, без или почти без запаха;

капсулы по 20 мг/ 10 мг:

твердые желатиновые капсулы CONI - SNAP 0, без маркировки, самозакриваючи, с основой желтого цвета и крышкой цвета карамели. Каждая капсула содержит две таблетки.

Таблетка розувастатину 20 мг: белые или почти белые продовгувати таблетки из фаской, с гравированием стилизованной буквы Е и номером 597 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха;

таблетка езетимибу 10 мг: белые или почти белые круглые плоские таблетки из фаской, с гравированием стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки и номером 612 на второй стороне таблетки, без или почти без запаха;

капсулы по 40 мг/ 10 мг:

твердые желатиновые капсулы CONI - SNAP 0, без маркировки, самозакриваючи, с основой желтого цвета и крышкой красного цвета. Каждая капсула содержит две таблетки.

Таблетка розувастатину 40 мг: белые или почти белые овальные таблетки из фаской, с гравированием стилизованной буквы Е и номером 598 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха;

таблетка езетимибу 10 мг: белые или почти белые круглые плоские таблетки из фаской, с гравированием стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки и номером 612 на второй стороне таблетки, без или почти без запаха.

Фармакотерапевтична группа.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази в комбинации с другими гиполипидемичними средствами.

Код АТХ C10B A06 .

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Розувастатин.

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктази - ферменту, который регулирует скорость превращения 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коензиму А в мевалонат, предшественник холестерина.

Главной мишенью действия розувастатину является печенка, где происходит синтез холестерина.

Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов липопротеидов низкой плотности(ЛПНЩ) на поверхности клеток, увеличивая увлечение и катаболизм ЛПНЩ, который усиливает увлечение и катаболизм ЛПНЩ и, в свою очередь, приводит к притеснению синтеза липопротеидов очень низкой плотности(ЛПДНЩ), уменьшая тем же общее количество ЛПНЩ и ЛПДНЩ.

Розувастатин уменьшает повышенное количество холестерину ЛПНЩ, общего холестерина и триглицеридов, кое-что увеличивает количество холестерина липопротеидов высокой плотности(ЛПВЩ).

Он уменьшает также количество аполипопротеину В, холестерина неЛПВЩ, холестерина ЛПДНЩ, триглицеридов ЛПДНЩ и кое-что повышает уровень аполипопротеину А-І. Розувастатин уменьшает также соотношение холестерина ЛПНЩ/ холестерина ЛПВЩ, общего холестерина/ холестерина ЛПВЩ, холестерина неЛПНЩ/ холестерина ЛПВЩ и соотношение аполипопротеину В/ аполипопротеину А-І.

Терапевтический эффект проявляется в течение 1 недели после начала терапии розувастатином, через 2 недели лечения эффект достигает 90 % максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели после начала лечения.

Езетиміб.

Езетиміб - это представитель нового класса липидознижувальних веществ, которые селективно подавляют интестинальну абсорбцию холестерина и соответствующего растительного стерола. Езетиміб является перорально активным и имеет механизм действия, отличающийся от других классов холестеринознижувальних препаратов(например, статинив, секвестранта желчных кислот(смолы), кислотных производных фибратив и растительных станолив). Молекулярной мишенью езетимибу является переносчик стерола Niemann - Pick Cl - Like 1(NPC1L1), что отвечает за всасывание холестерина и фитостерола в кишечнике.

Езетиміб локализуется на щеточной полоске тонкой кишки и подавляет абсорбцию холестерина, уменьшая доставку интестинального холестерину в печенку; статини снижают синтез холестерина в печенке, и вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное снижение холестерина. После 2-недельного клинического приложения в 18 пациентов с гиперхолестеринемиею езетимиб на 54% снижал абсорбцию холестерина сравнительно с плацебо.

Была проведенная серия доклинических исследований для определения селективности езетимибу относительно притеснения абсорбции холестерина. Езетиміб подавлял абсорбцию [14C]-холестерину без влияния на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, етинилестрадиолу или жирорастворимых витаминов Но и D.

Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность изменяются прямопропрцийно до уровня общего холестерина и ХС ЛПНЩ и обратно пропорционально уровню ХС ЛПВЩ.

Влияние езетимибу на сердечно-сосудистую заболеваемость и летальность пока что не продемонстрировано.

Фармакокинетика.

Езетиміб.

Абсорбция. После приема внутренне езетимиб быстро всасывается и активно конъюгуе с образованием фармакологически активного фенольного глюкурониду(езетимиб-глюкуронид). Средняя максимальная концентрация(Сmах) в плазме крови езетимибу-глюкурониду достигается через 1-2 год, и езетимибу - через 4 -12 часы Абсолютную биодоступность езетимибу определить невозможно, поскольку это соединение нерастворимое в воде.

Одновременный прием еды(с низким или высоким содержимым жира) не влияет на пероральную биодоступность езетимибу, в частности езетимибу в дозировании 10 мг. Езетиміб можно принимать независимо от приема еды.

Распределение. Езетиміб и езетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы человека на 99,7 % и 88-92 % соответственно.

Метаболизм. Метаболизм езетимибу происходит в тонком кишечнике и печенке путем конъюгации из глюкуронидом(реакция II фазы) с дальнейшим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм(реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации. Езетиміб и езетимиб-глюкуронид являются основными веществами, которые определяются в плазме крови, и представляют приблизительно 10-20 % и 80-90 % от общего содержимого препарата в плазме соответственно. Езетиміб и езетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения езетимибу и езетимибу-глюкурониду представляет приблизительно 22 часы.

Выведение. После приема добровольцами внутренне 20 мг 14С-езетимібу в плазме крови было выявлено приблизительно 93 % суммарного езетимибу от общей радиоактивности плазмы. Приблизительно 78 % и 11 % принятой радиоактивной дозы было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 год в плазме крови не наблюдалось уровней радиоактивности, которые определяются.

Особенные популяции.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста(свыше 65 лет) концентрация в плазме крови общего езетимибу приблизительно вдвое более высока, чем у младших пациентов(18-45 годы). Снижения ХС ЛПНЩ и профиль безопасности приблизительно одинаковы у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов, которые принимают езетимиб. Поэтому нет потребности в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Пациенты с печеночной недостаточностью

После одноразового приема 10 мг езетимибу значения средней площади под кривой "концентрация в плазме - время"(АUC) общего езетимибу было в 1,7 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени(5-6 баллы за шкалой Чайлда - Пью), чем у здоровых добровольцев. В течение 14-дневного исследования применения езетимибу(по 10 мг ежедневно) у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени(7-9 баллы за шкалой Чайлда - Пью) значения AUC общего езетимибу росло приблизительно в 4 разы в 1-й и 14-й день сравнительно с таким показателем у здоровых добровольцев. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не нужна. Поскольку эффекты повышенного содержания езетимибу у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени(больше 9 баллов за шкалой Чайлда - Пью) неизвестны, препарат Розуліп® Плюс не рекомендованный для применения этой категории пациентов(см. раздел "Особенности применения").

Пациенты с почечной недостаточностью

После одноразового приема 10 мг езетимибу у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(n =3D 8; клиренс креатинина ≤ 30 мл/хв/1,73 м2) среднее значение AUC общего езетимибу росло приблизительно в 1,5 раза сравнительно с таким показателем у здоровых добровольцев(n =3D 9). Этот результат не считается клинически значимым. Нет потребности в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек.

В этом исследовании у одного пациента(какой имел почечный трансплантат и получал мультитерапию, в том числе циклоспорин) уровень общего езетимибу был более высок в 12 разы.

Пол

Концентрация в плазме общего езетимибу немного более высока(приблизительно 20%) у женщин, чем у мужчин. Снижения уровня ХС ЛПНЩ и профиль безопасности приблизительно одинаковы у мужчин и женщин, которые принимают препарат Розуліп® Плюс. Поэтому нет потребности в коррекции дозы в зависимости от пола.

Розувастатин.

Всасывание.

Cmax розувастатину в плазме крови достигается приблизительно через 5 часы после перорального приема. Биодоступность представляет приблизительно 20 %.

Распределение.

Объем распределения розувастатину представляет приблизительно 134 л. Почти 90 % розувастатину связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Метаболизм.

Розувастатин поддается ограниченному метаболизму(приблизительно 10 %). Розувастатин является слабым субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450.

Главным изоферментом, который участвует в метаболизме розувастатину, является CYP2C9.

Ферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 менее активны. Главными выявленными метаболитами розувастатину есть N- дисметил и лактонови метаболити. N- дисметил приблизительно на 50 % менее активный, чем розувастатин, лактонови метаболити фармакологически неактивные. Больше 90 % фармакологической активности, направленных на притеснение циркулирующей ГМГ-КоА-редуктази, обеспечивается розувастатином.

Выведение.

Приблизительно 90 % дозы розувастатину выводится в неизмененном виде с фекалиями(включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Остальное активное вещество выводится с мочой. Почти 5 % оказывается в моче в неизмененном виде. Период полувыведения представляет приблизительно 9 часы. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы. Средний геометрический клиренс представляет приблизительно 50 л/год(коэффициент вариации 21,7 %).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, в процесс печеночного увлечения розувастатину привлечен мембранный переносчик холестерина ОАТР-С. Переносчик исполняет важную роль в печеночной элиминации розувастатину.

Линейность. Системная экспозиция розувастатину увеличивается пропорционально к дозе. После приема нескольких суточных доз фармакокинетични параметры не изменяются.

Особенные группы пациентов.

Возраст и пол не имеют клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатину.

Этнические группы. Сравнительные исследования фармакокинетики розувастатину у больных монголоидной расы показали увеличение AUC и Cmax приблизительно вдвое сравнительно с показателями представителей европеоидной расы, которые проживают в Европе и Азии.

Влиянию генетических факторов и факторов окружающей среды на отличия в фармакокинетичних параметрах не выявлено. Фармакокінетичний анализ разных этнических групп не выявил клинически значимых отличий в фармакокинетике пациентов - представителей европеоидной и монголоидной рас.

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек уровень концентрации розувастатину и N- дисметилу в плазме крови существенно не изменяется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв) концентрация розувастатину в плазме в 3 разы более высокая, а концентрация N- дисметилу в 9 разы более высока, чем у здоровых добровольцев. Равновесная концентрация розувастатину в плазме пациентов, которые находятся на гемодиализе, была приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Среди больных с разной степенью печеночной недостаточности не выявлено увеличение периода полувыведения розувастатину, если балл за шкалой Чайлда-П'ю не превышал 7. Однако у двух пациентов с баллами 8 и 9 за шкалой Чайлда-П'ю наблюдалось удлинение периода полувыведения по меньшей мере вдвое.

Опыт применения розувастатину пациентам с баллом выше 9 за шкалой Чайлда-П'ю отсутствует.

Клинические характеристики

Показание

Как вспомогательная терапия к диете для пациентов с первичной гиперхолестеринемиею, когда является целесообразным применение комбинированного лекарственного средства :

- для пациентов, которые не достигли надлежащего результата при лечении только статином;

- замена терапии для пациентов с достаточным контролем заболевания при совместимом применении розувастатину и езетимибу в тех же дозах, что и фиксированная комбинация Розуліп® Плюс.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ препарата;

- активное заболевание печенки, в том числе стойкое повышение уровня сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любое повышение уровней трансаминаз в сыворотке втрое и больше от верхнего предела нормы(ВМН);

- тяжелое нарушение функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв);

- миопатия;

- одновременное применение циклоспорина;

- детский возраст;

- беременность, период кормления груддю;

- противопоказано женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют эффективных методов контрацепции.

Розуліп® Плюс капсулы 40 мг/ 10 мг противопоказанные пациентам, которые имеют повышенный риск развития миопатии/ рабдомиолизу. Факторами риска являются:

- почечная недостаточность средней степени(клиренс креатинина < 60 мл/хв);

- гипотиреоз;

- наличие наследственных заболеваний мышц в индивидуальном или семейном анамнезе;

- миотоксичнисть, вызванная другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази или фибратами в анамнезе;

- злоупотребление алкоголем;

- состояния, которые могут привести к повышению концентрации розувастатину в плазме крови;

- принадлежность к монголоидной расе;

- одновременное применение фибратив.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера увлечения ОАТР1В1 и ефлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатину с лекарственными средствами, которые подавляют эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций его в плазме крови и увеличения риска миопатии(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", таблицу 1).

Циклоспорин

В период сопутствующего применения розувастатину и циклоспорина значения AUC розувастатину были в среднем приблизительно в 7 разы выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев(см. таблицу 1). Розувастатин противопоказанный пациентам, которые одновременно получают циклоспорин(см. раздел "Противопоказания").

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатину(см. таблицу 1). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное приложение 10 мг розувастатину и комбинированного лекарственного средства, которое содержало два ингибитора протеазы(300 мг атазанавиру/ 100 мг ритонавиру), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатину приблизительно в 3 и 7 разы соответственно. Одновременное применение препарата Розуліп® Плюс та некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после коррекции дозы препарата Розуліп® Плюс, исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатину(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", таблицу 1).

Гемфіброзил и другие липидознижувальни средства

Одновременное применение препарата Розуліп® Плюс та гемфиброзилу приводило к росту AUC и Cmax розувастатину в 2 разы(см. раздел "Особенности применения").

Исходя из данных специальных исследований, фармакокинетично значимого взаимодействия из фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамична взаимодействие. Гемфіброзил, фенофибрат, другие фибрати и липидознижувальни дозы ниацина(никотиновой кислоты) (1 г/ сутки или больше) увеличивают риск миопатии при сопутствующем приложении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно за счет того, что они могут вызывать миопатию, когда их применять отдельно. Доза 40 мг противопоказанная при сопутствующем применении фибратив(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Параллельный прием фенофибрату или гемфиброзилу повышает концентрации общего езетимибу приблизительно в 1,5-1,7 раза соответственно. Хотя такое повышение не считается клинически значимым, совместимый прием Розуліп® Плюс из гемфиброзилом противопоказан, а с другими фибратами - не рекомендованный.

У пациентов, которые принимают езетимиб и фенофибрат, существует риск развития холелитиаза и желчнокаменной болезни.

При подозрении на желчнокаменную болезнь в пациента, который принимает езетимиб и фенофибрат, показанные обследования желчного пузыря, а такую терапию следует приостановить.

Параллельный прием фенофибрату или гемфиброзилу умеренно повышает концентрации общего езетимибу(приблизительно в 1,5-1,7 раза соответственно).

Комбинированная терапия езетимибом и другими фибратами не исследовалась.

Фібрати могут увеличивать выделение холестерину в желчь, которая приводит к желчнокаменной болезни. В ходе исследований на животных езетимиб иногда увеличивал уровень холестерина в михуровий желчи, но не у всех видов. Риск образования камней, связанный с терапевтическим применением езетимибу, невыявлен.

Антацидные препараты

Одновременное применение препарата Розуліп® Плюс с суспензиями антацидов, которые содержат гидроксид алюминия или магния, снижало концентрации розувастатину в плазме крови приблизительно на 50 %. Этот эффект был менее выраженным в случае применения антацидных средств через 2 часы после приема препарата Розуліп® Плюс. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Одновременный прием антацидов снижает степень абсорбции езетимибу, но не влияет на его биодоступность. Такое снижение степени абсорбции не считается клинически значимым.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатину и эритромицину снижало AUC розувастатину на 20 %, а Cmax - на 30 %. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечнику в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибуе и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредствованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом(ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом(ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

В доклинических исследованиях было выявлено, что езетимиб не индуктирует ферменты цитохрома Р450, которые метаболизують лекарственные средства. Не отмечались клинически значимые фармакокинетични взаимодействия между езетимиблм и лекарственными средствами, что метаболизуеться цитохромами P450 : 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 - или N- ацетилтрансферазой.

Взаимодействия, которые требуют коррекции дозы розувастатину

При необходимости применения розувастатину с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозиции розувастатину, дозу препарата нужно откорректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата(AUC) вырастет приблизительно в 2 или больше раз, применение Розуліпу® Плюс следует начинать с дозы 5 мг один раз на сутки. Максимальную суточную дозу препарата Розуліп® Плюс следует откорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатину не превышала экспозицию, которая отмечается при приеме дозы 40 мг/сутки без применения лекарственных средств, которые взаимодействуют с препаратом; например, при применении из гемфиброзилом доза Розуліпу® Плюс будет представлять 20 мг(увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир - 10 мг(увеличение в 3,1 раза), при одновременном приложении с циклоспорином - 5 мг(увеличение в 7,1 раза).

Таблица 1

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатину

( AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

* Даны, отмеченные как изменение у х раз, являют собой соотношение между применением розувастатину в комбинации и отдельно. Даны, отмеченные в процентах, являют собой процентную разницу относительно показателей при применении розувастатину отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений - ↔, уменьшение - ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия с разными дозами препарата Розуліп® Плюс - в таблице подано наиболее значимое соотношение.

Антагонисты витамина К

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, в начале применения препарата Розуліп® Плюс или при повышении его дозы у пациентов, которые одновременно применяют антагонисты витамина К(например варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможное повышение международного нормализованного соотношения(МЧС). Прекращение применения препарата Розуліп® Плюс или уменьшение его дозы может привести к снижению МЧС. В таких случаях желательный надлежащий мониторинг МЧС.

Одновременное применение езетимибу(10 мг один раз на сутки) не мало значительного влияния на биодоступность варфарину и протромбиновий время в ходе исследования при участии 12 здоровых взрослых мужчин. Однако были писляреестрацийни сообщения об увеличении МЧС у пациентов, какими езетимиб добавляли к варфарину или флуиндиону. При добавлении езетимибу к варфарину, другого кумаринового антикоагулянту или флуиндиону необходимо осуществлять мониторинг МЧС должным образом.

Пероральные контрацептивы/ гормонозамисна терапия(ГЗТ)

Одновременное применение розувастатину и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC етинилестрадиолу и норгестрелу на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение плазменных уровней крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных относительно фармакокинетики препаратов у пациентов, которые одновременно применяют розувастатин и ГЗТ, нет, потому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.

Клинические исследования врачебного взаимодействия езетимибу не выявили влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов, включая етинилестрадиол и левоноргестрел.

Статини.

Ни одной клинически значимого фармакокинетичной взаимодействия не было выявлено при комбинированном приеме езетимибу из аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином.

Другие лекарственные средства

По данным специальных исследований, клинически значимого взаимодействия розувастатину с дигоксином не ожидается.

В клинических исследованиях врачебного взаимодействия езетимиб при комбинированной терапии не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфану, дигоксина, пероральных контрацептивов(етинилестрадиолу и левоноргестрелу), глипизиду, толбутамиду или мидазолану. Циметидин при комбинированной терапии из езетимибом не влиял на биодоступность езетимибу.

Холестирамин.

При комбинированном приложении с холестирамином среднее значение площади под кривой "концентрация в плазме - время"(AUC) суммарного езетимибу(езетимиб и езетимиб-глюкуронид) уменьшалось приблизительно на 55 %. При добавлении езетимибу к холестирамину постепенное снижение холестерина липопротеина низкой плотности(ХС ЛПНЩ) может замедлиться.

Лопінавір/ ритонавир

В фармакологическом исследовании сопутствующее применение розувастатину и комбинированного препарата, который содержал два ингибитора протеазы(лопинавир 400 мг/ ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с приблизительно двукратным и пятикратным увеличением показателей равновесного AUC(0-24) и Сmах розувастатину соответственно. Взаимодействие между розувастатином и другими ингибиторами протеазы не изучалась.

Фузидієва кислота:

Риск миопатии, в том числе рабдомиолизу, может расти при сопутствующем применении фузидиевой кислоты из статинами.

Особенности применения

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа за тестовыми полосками, преимущественно канальцевого происхождение, наблюдалась у пациентов, которые лечились высшими дозами розувастатину, в частности 40 мг, и у большинства случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острой или прогрессирующей болезни почек(см. раздел "Побочные реакции"). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях более высокая при применении дозы розувастатину 40 мг. У пациентов, которые принимают розувастатин в дозе 40 мг, в ходе наблюдения следует регулярно проверять функцию почек.

Влияние на скелетную мускулатуру

Нарушение со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и изредка рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, которые принимали розувастатин в любых дозах, особенно больше 20 мг. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, частота случаев рабдомиолизу, связанного с применением розувастатину, в постмаркетинговый период была выше при дозе 40 мг. Есть сообщение о редких случаях имуноопосередкованой некротической миопатии, которая клинически проявляется стойкой проксизмальной мышечной слабостью и повышением уровня сывороточной креатинкинази, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. В таком случае могут быть необходимыми дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.

В постмаркетинговом исследовании сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолизу при применении езетимибу. Большинство пациентов, в которых развился рабдомиолиз, принимали статини одновременно с езетимибом. Однако о случаях рабдомиолизу сообщалось очень редко при монотерапии езетимибом и очень редко в случае применения езетимибу с другими средствами, с которыми связанный риск возникновения рабдомиолизу.

Одиночные случаи рабдомиолизу отмечались при применении езетимибу в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази. Нельзя исключать возможность фармакодинамичной взаимодействия(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Уровень креатинкинази

Уровень креатинкинази(КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или в случае наличия альтернативных причин повышения КК, которые могут усложнять интерпретацию результатов. Если начальные ровные КК значительно повышены(> 5 × ВМН), в течение 5-7 дней необходимо сделать повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что начальное значение КК больше чем в 5 разы превышает ВНМ, применения препарата начинать не следует.

Перед началом лечения

Розуліп® Плюс, как и остальные ингибиторы ГМГ-КоА редуктази, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска принадлежат:

- нарушение функции почек;

- гипотиреоз;

- наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;

- наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктази или фибратив;

- злоупотребление алкоголем;

- возраст > 70 годы;

- ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови(см. разделы "Способ применения и дозы", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакокинетика");

- сопутствующее применение фибратив.

У таких пациентов связанный с лечением риск нужно оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если начальные ровные КК значительно повышены(> 5 × ВМН), лечения начинать не следует.

В период лечения

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов нужно измерять ровные КК. Применение препарата следует прекратить, если ровные КК значительно повышены(> 5 ×ВМН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт(даже если ровные КК ≤ 5 × ВМН). В случае исчезновения симптомов и возвращения уровня КК к норме можно обновить терапию розулипом или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктази в наименьшей дозе и под тщательным надзором. Регулярно проверять ровные КК у асимптоматичных пациентов нет потребности. Очень редко сообщалось о случаях имуноопосередкованой некротической миопатии(ІОНМ) под время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ІОНМ является слабость проксимальных мышц и повышения уровня креатинкинази в сыворотке крови, которая хранится даже после прекращения применения статинив.

В исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, которые принимали Розуліп® Плюс та сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, которые принимали другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольними противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидними антибиотиками. Гемфіброзил повышает риск миопатии при сопутствующем приложении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применять Розуліп® Плюс в комбинации из гемфиброзилом не рекомендуется. Польза последующего изменения уровня липидов при применении препарата Розуліп® Плюс в комбинации из фибратами или ниацином нужно тщательным образом взвешивать сравнительно с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказанная при сопутствующем применении фибратив(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Побочные реакции").

Розуліп® Плюс не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, которые свидетельствуют о миопатии или возможности развития почечной недостаточности в результате рабдомиолизу(таких как сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства или неконтролируемые судороги).

Влияние на печенку

Какие и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, которые злоупотребляют алкоголем та/або имеют в анамнезе заболевание печенки.

Рекомендовано проверять биохимические показатели функции печенки перед началом лечения и через 3 месяцы потому. Применение препарата розувастатин следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови больше чем втрое превышает верхний предел нормы. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печенки(преимущественно о повышении уровня трансаминаз печенки) в писляреестрацийний период была больше при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемиею, предопределенной гипотиреозом или нефротичним синдромом, следует сначала вылечить основную болезнь, прежде чем начинать терапию препаратом Розуліп® Плюс.

Во время исследований у пациентов, которые применяли комбинацию статин и езетимиб, наблюдалось постепенное повышение уровней трансаминаз(≥ 3 × ВМН). При приеме комбинации езетимиб из статином следует проводить функциональные печеночные пробы в начале терапии и согласно рекомендациям касательно статину.

Раса

Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы приблизительно вдвое сравнительно с европейцами. Для таких пациентов необходимая коррекция дозирования розувастатину(см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказание" и "Фармакокинетика"). Для пациентов азиатской расы начальная доза розувастатину должна быть

5 мг. Повышенная концентрация розувастатину в плазме крови была замечена у азиатских пациентов(см. раздел "Особенности применения" и "Фармакокинетика"). Следует принять во внимание увеличенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, в которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами розувастатину до 20 мг.

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция к розувастатину наблюдалась у лиц, которые применяли розувастатин сопутствующий с разными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как пользу от снижения уровня липидов с помощью препарата розувастатину у пациентов из ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатину в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатину у пациентов, которые получают ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатину не откорректирована(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Интерстициальная болезнь легких

Во время применения некоторых статинив, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициальной болезни легких(см. раздел "Побочные реакции"). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния(утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае подозрения на интерстициальную болезнь легких применения статинив следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статини повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета могут вызывать гипергликемию, которая будет нуждаться лечения. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинив, и потому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска(уровень глюкозы натощак 5,6-6,0 ммоль/л, индекс массы тела(ІМТ) > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно национальным инструкциям.

В исследовании JUPITER зарегистрирована общая частота сахарного диабета представляла 2,8 % в группе приема розувастатину и 2,3 % − в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, при применении розувастатину наблюдался рост HbA1c и уровней глюкозы в сыворотке крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, в первую очередь у пациентов с высоким риском развития диабета.

Розуліп® Плюс как монотерапия не вызывает снижения базовой концентрации кортизола плазмы крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходимая осторожность в случае одновременного применения препарата Розуліп® Плюс та других лекарственных средств, способных снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазолу, спиронолактону и циметидину.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Розуліп® Плюс противопоказанный в период беременности или кормления груддю.

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать надлежащие средства контрацепции.

В случае необходимости лечения женщины, которая кормит груддю, следует решить вопрос о прекращении грудного выкармливания.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния препарата Розуліп® Плюс на способность руководить автомобилем и работать с механизмами не проводили. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Способ применения и дозы

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестеринознижувальну диету, которой следует придерживаться и в течение лечения. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и эффективности лечения, учитывая риск побочных реакций и придерживаясь действующих рекомендаций.

Комбинированное лечение следует начинать только после определения нужного дозирования розувастатину или обоих компонентов препарата.

Коррекцию дозы можно проводить после 4 недель терапии.

Рекомендованная суточная доза - 1 капсула, которые принимают независимо от приема еды.

Розуліп® Плюс не применяют как гиполипидемичну терапию первой линии. Капсулы Розуліп® Плюс 10 мг/ 10 мг и 20 мг/ 10 мг не применяют для лечения пациентов, которые нуждаются дозу розувастатину 40 мг.

Розуліп® Плюс следует принимать за ≥ 2 часы до или через ≥ 4 часы после приема секвестранта желчных кислот.

Первичная гиперхолестеринемия.

Розуліп® Плюс принимают 1 раз в сутки, вечером, независимо от приема еды. Дозу препарата подбирают индивидуально учитывая начальный уровень ХС ЛПНЩ, мету лечение и клинический ответ больного терапией, которая проводится.

Диапазон доз представляет от 10 мг/ 10 мг до 40 мг/ 10 мг на сутки. Обычно начальная терапевтическая доза представляет 20 мг/ 10 мг на сутки или 40 мг / 10 мг на сутки. После начала лечения или на этапе подбора дозы препарата Розуліп® Плюс уровень липидов крови следует контролировать с интервалом не менее 4 недель и при необходимости проводить коррекцию дозы.

Пациенты пожилого возраста.

Пациентам возрастом > 70 годы рекомендуется начальная доза розувастатину 5 мг. Этот комбинированный препарат не применяют как терапию первой линии. Комбинированную терапию следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатину или обоих компонентов.

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек

Нет необходимости у коррекции дозы для пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек. Рекомендованная начальная доза для пациентов с нарушением функции почек умеренной тяжести(клиренс креатинина < 60 мл/хв) представляет 5 мг розувастатину.

Фиксированную комбинацию не применяют как терапию первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящего дозирования розувастатину или обоих компонентов.

Капсулы Розуліп® Плюс 40 мг/ 10 мг противопоказано применять пациентам с нарушением функции почек умеренной тяжести. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применения розувастатину противопоказано в любых дозах.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени(5-6 баллы за шкалой Чайлда-П'ю) коррекция дозы не нужна. Розуліп® Плюс не рекомендованный пациентам с умеренной(7-9 баллы за шкалой Чайлда-П'ю) или тяжелой(больше 9 баллов за шкалой Чайлда-П'ю) печеночной недостаточностью(см. раздел "Особенности применения"). Розуліп® Плюс противопоказанный пациентам с острым заболеванием печенки.

Раса

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция розувастатину. Рекомендованная начальная доза розувастатину для пациентов азиатского происхождения представляет 5 мг.

Розуліп® Плюс не применяют как гиполипидемичну терапию первой линии. Комбинированное лечение следует начинать после подбора необходимого дозирования розувастатину или обоих компонентов.

Розуліп® Плюс40 мг/ 10 мг пациентам монголоидной расы противопоказанный.

Генетический полиморфизм

Известно, что некоторые типы генного полиморфизма повышают системное действие розувастатину. Для пациентов с установленным присутствием некоторых типов полиморфизма рекомендуется применение низшей суточной дозы Розуліпу® Плюс.

Дозирование для пациентов со склонностью к развитию миопатии.

Рекомендованная начальная доза розувастатину для пациентов со склонностью к развитию миопатии представляет 5 мг. Фиксированную комбинацию не применяют как гиполипидемичну терапию первой линии. Комбинированное лечение следует начинать после подбора необходимого дозирования розувастатину или обоих компонентов.

Розуліп® Плюс 40 мг/10 мг пациентам со склонностью к развитию миопатии противопоказанный.

Применение с другими лекарственными средствами.

Розувастатин является субстратом для разных транспортных белков(например OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии(включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме Розуліпу® Плюс вместе с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрацию розувастатину в плазме крови через взаимодействие с этими транспортными белками(такими как циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавиру из атаназавиром, лопинавиром та/або типранавиром). Можно рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить лечение Розуліпом® Плюс. В ситуациях, когда одновременного введения этих лекарственных средств вместе с Розуліпом® Плюса избежать невозможно, нужно взвешивать все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательным образом подбирать дозу Розуліпу® Плюс.

Деть.

Безопасность и эффективность применения Розуліпу® Плюс детям не изучалась. Применять противопоказано.

Передозировка

Специфического лечения передозировки нет. Лечение симптоматическое, рекомендуется поддерживающая терапия. Нужен контроль функции печенки и уровней креатинфосфокинази(КФК). Маловероятно, что гемодиализ будет эффективным.

Побочные реакции

Со стороны крови и лимфатической системы : тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек.

Эндокринные расстройства: сахарный діабет1.

Психические расстройства: депрессия.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, полиневропатия, потеря памяти; периферическая невропатия, расстройства сна(в том числе бессонница и ночные кошмары).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения : кашель, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: запор, тошнота, абдоминальная боль, панкреатит, диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных трансаминаз, желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : зуд, сыпь, крапивница, синдром Стівенса -Джонсона.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани : миалгия, миопатия(в том числе миозит), рабдомиолиз, артралгия, нарушение со стороны сухожилий, иногда усложненные разрывами

имуноопосередкована некротическая миопатия.

Со стороны почек и сечевидильной системы : гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : гинекомастия.

Общие расстройства: астения, отек.

1 Частота зависит от наличия факторов риска(уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м2, повышены уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА, частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа за тестовыми полосками, преимущественно канальцевого происхождение, наблюдалась у пациентов, которые применяли розувастатин. Изменения содержимого белка в моче от нуля или следов к значению ++ или больше наблюдались в < 1 % пациента в некоторых часовых точках в ходе применения препарата в дозах 10 и 20 мг и приблизительно в 3 % - при дозе 40 мг. Небольшое увеличение частоты изменения содержимого белка от нуля или следов к значению + наблюдались при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным исследований и постмаркетинговых наблюдений на это время не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения препарата Розуліп® Плюс отмечен случаи гематурии; по данным клинических исследований, частота ее имела.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражение скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия(в том числе миозит), и изредка рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее были отмечены при применении любых доз Розуліпу® Плюс, особенно при дозах > 20 мг.

У пациентов, которые принимали розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если ровные КК повышены(> 5 х ВМН), лечение следует прекратить(см. раздел "Особенности применения").

Влияние на печенку

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, у небольшого количества пациентов, которые принимали розувастатин, отмечалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. При применении розувастатину также отмечалось повышение уровней HbA1c.

На фоне применения некоторых статинив отмечались такие нежелательные явления: расстройство половой функции;

отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном приложении(см. раздел "Особенности применения").

Частота сообщений о рабдомиолиз, серьезные нарушения со стороны почек и печенки(преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) больше при применении препарата в дозе 40 мг.

В процессе писляреестрацийного применения комбинации розувастатину / езетимибу идентифицирована такая нежелательная реакция, как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакции сообщалось спонтанно, и размер популяции неопределен, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.

Изредка сообщалось о нарушении когнитивных функций(например ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, ухудшение памяти, спутывание сознания), которые ассоциируются с применением статинив. О таких когнитивных проблемах сообщалось в связи со всеми статинами. Явления, о которых идет речь в сообщениях, обычно имеют легкий характер и проходят потом отмены статинив; вместе с тем проходят разное время до появления симптомов(от 1 дня до несколько лет) и к исчезновению симптомов(медиана - 3 недели).

Срок пригодности. 3 годы от даты производства первой таблетки, которые содержатся в капсуле.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 капсулы в блистере; по 3 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ЗАО Фармацевтический завод ЕГІС.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

9900, г. Керменд, ул. Матяш кирай, 65, Венгрия.

1165, г. Будапешт, ул. Бекеньфелді, 118-120, Венгрия.