Корипрен 20 Мг/10 Мг

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КОРІПРЕН 20 мг/10 мг

(CORIPREN 20 mg/10 mg)

Состав

действующие вещества: еnalapril; lercanidipine;

1 таблетка содержит еналаприлу малеату 20 мг(отвечает еналаприлу 15,29 мг) и лерканидипину гидрохлориду 10 мг(отвечает лерканидипину 9,44 мг);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрию крохмальгликолят(тип А), повидон(К 30), натрию гидрокарбонат, магнию стеарат;

оболочка: опудрювач желтый 02F22330;

содержимое опудрювача желтого 02F22330: гипромелоза 5сР(Е 646), титану диоксид(Е 171), тальк, макрогол 6000, хинолиновий желтый(Е 104), железа оксид желт(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: желтые, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки.

Фармакотерапевтична группа.

Ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов : еналаприл и лерканидипин.

Код АТХ С09В В02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Коріпрен 20 мг/10 мг - это фиксированная комбинация ингибитора АПФ(еналаприлу 20 мг) и блокатора кальциевых каналов(лерканидипин 10 мг), двух антигипертензивных соединений с комплементарним механизмом действия для контроля артериального давления у пациентов с гипертонической болезнью.

В ходе клинических исследований было доказано, что снижение систолического давления было значительнее при применении фиксированной комбинации еналаприлу и лерканидипину, чем при применении монопрепарата. Разница представляла 6,7 мм рт. ст.

В ходе клинических исследований было доказано, что снижение диастоличного давления было значительнее при применении фиксированной комбинации еналаприлу и лерканидипину, чем при применении монопрепарата. Разница представляла 7,5 мм рт. ст.

Еналаприлу малеат - соль малеиновой кислоты и еналаприлу, производная двух аминокислот - L- аланиновой и L- пиролидин-α-карбоновой. Ангиотензинпревращающий фермент(АПФ) есть пептидилдипептидазой, которая катализирует превращение ангиотензина I в вазопрессорный агент ангиотензина II. После абсорбции еналаприл гидролизует к еналаприлату, который подавляет АПФ. Інгібування АПФ приводит к снижению ангиотензина II в плазме, которая приводит к повышению активности ренину в плазме(в результате устранения негативной обратной связи выделения ренину) и снижения секреции альдостерону. Поскольку АПФ является идентичным кинази II, еналаприл может также ингибувати деградацию брадикинина, мощного вазодепресорного пептида. Однако роль этого механизма в терапевтических эффектах еналаприлу все еще является не изученной.

Невзирая на то, что механизмом, с помощью какого еналаприл снижает артериальное давление, главным образом, считают супрессию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, еналаприл является гипотензивным даже для пациентов с низкими уровнями ренину. Еналаприл снижает артериальное давление без значительного повышения частоты сердечных сокращений у гипертензивных пациентов, которые находятся и в положении, лежа на спине, и в положении, стоя. Симптоматическая постуральная артериальная гипотензия - редкое явление. У некоторых пациентов она может требовать нескольких недель лечения для достижения оптимального контроля артериального давления. Внезапная отмена еналаприлу не приводит к быстрому повышению артериального давления.

Эффективное ингибування активности АПФ происходит обычно через 2-4 часы после перорального приема одной дозы еналаприлу. Начало гипотензивного действия, как правило, наблюдалось через один час с максимальным снижением артериального давления через 4-6 часы после приема. Длительность действия дозозависимая, но при рекомендованных дозах гипотонический и гемодинамический эффекты длились по меньшей мере 24 часы.

В гемодинамических исследованиях пациентов с эссенциальной гипертензией снижения артериального давления сопровождалось уменьшением периферического сопротивления артерий с увеличением сердечных выбросов и незначительным ускорением сердечного ритма или без такого.

После приема еналаприлу почечный кровоток повышается, тогда как скорость гломерулярной фильтрации остается без изменений. Признаков задержки натрия или воды не наблюдается. Однако у пациентов с низкой скоростью гломерулярной фильтрации к лечению скорость гломерулярной фильтрации, как правило, повышается.

После приема еналаприлу в ходе краткосрочных исследований у больных сахарным диабетом и пациентами без диабета с заболеванием почек наблюдалось снижение альбуминурии и экскреции с мочой IgG и общего белка.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Лерканідипін является антагонистом кальция дигидропиридиновой группы и ингибуе трансмембранное поступление кальция к сердечной мышце и гладким мышцам. Механизм гипотензивного действия основан на непосредственном релаксационном действии на сосудистые гладкие мышцы, что, таким образом, снижает общую периферическую резистентность. Благодаря высокому коэффициенту мембранного разделения лерканидипин делает пролонгированное гипотоническое действие и не обнаруживает негативных миотропных эффектов в результате его высокой сосудистой селективности.

Поскольку вазодилатация, которая продуцируется лерканидипином, начинается постепенно, острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией редко наблюдается у гипертензивных пациентов.

Как и относительно других асимметричных 1,4-дигидропиридинив, гипотоническая активность лерканидипину, главным образом, является следствием его(S) -енантиомера.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні взаимодействия при сопутствующем назначении еналаприлу и лерканидипину не наблюдались.

Фармакокинетика еналаприлу

Абсорбция. Еналаприл быстро абсорбируется; пик сывороточной концентрации наблюдается в пределах одного часа. Степень всасывания еналаприлу малеату при приеме внутрь представляет приблизительно 60 %. Наличие еды в желудочно-кишечном тракте на абсорбцию еналаприлу не влияет.

Распределение. После абсорбции еналаприл быстро и экстенсивно гидролизует в еналаприлат - сильный ингибитор АПФ. Пик сывороточной концентрации еналаприлату наблюдается через 3-4 часы после перорального приема дозы еналаприлу малеату. Эффективный период полувыведения для аккумуляции еналаприлату после многократного дозирования еналаприлу представляет 11 часы. У лиц с нормальной функцией почек концентрации еналаприлату в сыворотке крови в стабильном состоянии достигаются через 4 дни лечения.

В пределах всего диапазона терапевтических концентраций 60% еналаприлату связывается с белками сыворотки крови.

Метаболизм: Кроме конверсии в еналаприлат, данных о значительном метаболизме еналаприлу нет.

Выведение. Экскреция еналаприлату в основном осуществляется почками. Основными компонентами мочи являются еналаприлат, что представляет приблизительно 40 % дозы, и еналаприл, что не поддался трансформации или метаболизму(приблизительно 20 %).

Период полувыведения(Т1/2) еналаприлу при курсовом применении препарата внутренне складывает 11 часы.

Почечная недостаточность. Экспозиция еналаприлу и еналаприлату повышена у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с нарушением функции почек умеренной или средней степени тяжести(клиренс креатинина 40-60 мл/хв) равновесная концентрация AUC еналаприлату приблизительно в два раза выше, чем у пациентов с нормальной почечной функцией, после приема дозы 5 мг 1 раз в сутки. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина £ 30 мл/хв), показатель AUC больше приблизительно в 8 разы. Эффективный период полувыведения еналаприлату после многократного приема еналаприлу продлевается при таком уровне почечной недостаточности, время достижения равновесной концентрации увеличивается.

Еналаприлат может быть выведен из кровообращения путем гемодиализа. Клиренс еналаприлату при диализе - 62 мл/мин.

Фармакокинетика лерканидипину

Абсорбция. Лерканідипін полностью абсорбируется после перорального приема, а пиковый уровень в плазме достигается приблизительно через 1.5-3 часы. Два энантиомера лерканидипину показали идентичные профили уровней в плазме крови : время достижения пиковой концентрации в плазме одинаково; как пиковая концентрация в плазме, так и AUC в среднем в 1,2 раза более высокие для(S) -енантиомера. Элиминация полураспада двух энантиомеров в основном одинакова. In vivo не наблюдается взаимозаменяемости двух энантиомеров.

В результате выраженного метаболизма первого прохождения абсолютная биодоступность перорального лерканидипину, принятого после еды, представляет приблизительно 10 %. Однако биодоступность при приеме здоровыми добровольцами натощак снижается до 1/3 от вышеуказанного значения. Биодоступность лерканидипину после перорального приема повышается в 4 разы при приеме его не позже чем через 2 часы после приема еды с высоким содержанием жира. Следовательно, препарат нужно назначать к приему еды.

Распределение. Распределение из плазмы в ткани и органы есть скорым и экстенсивным.

Связывание с белками плазмы превышает 98 %. Поскольку уровень белка снижен у пациентов с тяжелой почечной или печеночной дисфункцией, содержимое свободных фракций лерканидипину может быть более высокий.

Метаболизм. Лерканідипін экстенсивно метаболизуеться СYР3А4; никакие продукты метаболизма не оказываются ни в моче, ни в фекалиях. Преимущественно лерканидипин превращается в неактивные метаболити, и приблизительно 50 % дозы екскретуеться с мочой.

Эксперименты in vitro с человеческими микросомами печенки показали, что лерканидипин демонстрирует незначительное ингибування двух ферментов СYР3А4 и СYР2D6 при концентрациях, что в 160 и 40 разы превышают пиковый уровень в плазме, который достигается после приема дозы 20 мг. Кроме того, изучение взаимодействия у человека показало, что лерканидипин не модифицирует плазменные уровни мидазоламу(типичного субстрата СYР3А4) или метопрололу(типичного субстрата СYР2D6). Поэтому ожидается, что применения лерканидипину в терапевтических дозах не будет приводить к ингибування биотрансформации лекарственных средств, какие метаболизуються СYР3А4 или СYР2D6.

Выведение. Элиминация, главным образом, осуществляется путем биотрансформации.

Среднее время терминальной элиминации, за расчетами, представляет 8-10 часы. В результате высокого родства с липидными мембранами терапевтическая активность длится в течение 24 часов. После повторного приема кумуляции не наблюдается.

Линейность/нелинейность. При пероральном приеме лерканидипину его плазменный уровень не является прямо пропорциональным дозе(нелинейная кинетика). После приема 10, 20 или 40 мг соотношения пиковых концентраций в плазме было 1: 3: 8, а площадей под фармакокинетичной кривой концентрация-время в плазме - в соотношении 1: 4: 18, что указывает на прогрессивную насыщенность эффекта первичного прохождения через печенку. Соответственно, биодоступность повышается с увеличением дозы.

Особенные группы пациентов. Было показано, что фармакокинетика лерканидипину у пациентов пожилого возраста и у пациентов со слабой к умеренной почечной дисфункцией или печеночным нарушением от слабого к умеренному является подобной такой, которая наблюдается в общей популяции пациентов. Пациенты с тяжелой почечной дисфункцией или пациенты, которые зависят от диализа, продемонстрировали высшие концентрации препарата(приблизительно 70 %). У пациентов с умеренным и тяжелым поражением печенки системная биодоступность лерканидипину, вероятно, повышенная, поскольку он метаболизуеться главным образом в печенке.

Клинические характеристики

Показание

Эссенциальная артериальная гипертензия.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к любому действующему веществу(еналаприлу или лерканидипину), к любому ингибитора ангиотензинпревращающего фермента(АПФ) или дигидропиридинового блокатора кальциевых каналов, или любого другого компонента этого лекарственного средства.

- Наличие в анамнезе ангионевротического отека, связанного с предыдущим лечением ингибиторами АПФ.

- Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.

- Беременность или планирование беременности(см. "Применение в период беременности или кормления груддю").

- Одновременное применение Коріпрену 20 мг/10 мг с препаратами, которые содержат алискирен, в случае наличия диабета или почечной недостаточности(ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2).

- Обструкция оттока из левого желудочка, в том числе при стенозе аорты.

- Нелеченая застойная сердечная недостаточность.

- нестабильная стенокардия.

- Применение в течение одного месяца после инфаркта миокарда.

- Тяжелая почечная недостаточность(клиренс креатинина <30 мл /хв), в т.о. у пациентов, которые находятся на гемодиализе.

- Тяжелая печеночная недостаточность.

Сопутствующий прием:

- сильных ингибиторов СYР3А4;

- циклоспорину;

- соку грейпфрута.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Гипотензивный эффект Коріпрену может быть потенцируемый другими лекарственными средствами, которые снижают артериальное давление, такими как диуретические средства, β-блокатори, α-блокатори и тому подобное. Кроме того, нижеозначенные взаимодействия наблюдались при применении одного из компонентов комбинированного препарата.

Еналаприлу малеат

Двойное блокирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Данные клинических испытаний показали, что двойное блокирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системе(РААС) с помощью комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирену связано с высшей частотой побочных эффектов, в частности гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек(в том числе острой почечной недостаточности) по сравнению с такой при применении одного препарата, который действует на РААС.

Калійзберігаючі диуретики или добавки калия

Ингибиторы АПФ уменьшают потерю калия, вызванную диуретиками. Калійзберігаючі диуретики(например спиронолактон, еплеренон, триамтерен или амилорид), добавки калия или заменители соли, которые содержат калий, могут привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Если показано их одновременное приложение в связи с гипокалиемией, необходимая осторожность и частый мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Диуретики(тиазидни или петлевые диуретики)

Применение высоких доз диуретиков в начале приема еналаприлу может привести к уменьшению объему циркулирующей крови и риска возникновения гипотензии. Гипотензивные эффекты можно уменьшить путем прекращения приема диуретика, увеличения потребления воды или соли или применения низких доз еналаприлу.

Другие антигипертензивные средства

Одновременное применение этих препаратов может усиливать гипотензивное действие еналаприлу. Одновременное приложение с нитроглицерином и другими нитратами или другими сосудорасширяющими средствами может привести к еще большему снижению артериального давления.

Литий
Во время сопутствующего применения препаратов лития с ингибиторами АПФ наблюдалось оборотное повышение концентрации лития в сыворотке крови и его токсичность. Одновременное применение тиазидних диуретиков с ингибиторами АПФ может привести к повышению уровня лития и повышения риска токсичности лития. Одновременное применение еналаприлу с литием не рекомендуется, но если такая комбинация оказывается необходимой, следует проводить тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови.

Трициклічні антидепрессанты/ антипсихотические препараты/ анестетики/ наркотики

Одновременное применение некоторых анестетикив, трицикличних антидепрессантов и антипсихотических средств с ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему снижению уровня артериального давления.

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП), включая селективные ингибиторы циклооксигенази- 2(ЦОГ- 2)

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП), включая селективные ингибиторы циклооксигенази- 2(ЦОГ- 2), могут уменьшить эффект диуретиков и других антигипертензивных препаратов. Поэтому антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ может быть ослаблен НПЗП, включая селективные ингибиторы ЦОГ- 2.

Общее применение НПЗП(в том числе ингибиторов ЦОГ- 2) и антагонистов рецептора ангиотензина II или ингибиторов АПФ вызывает адитивний эффект на повышение уровня калия в сыворотке крови и может привести к ухудшению функции почек. Эти эффекты обычно оборотны. Редко может возникать острая почечная недостаточность, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек(например у пожилых людей или пациентов с явлениями дегидратации, в том числе в результате терапии диуретиками). Таким образом, комбинацию указанных препаратов больным с нарушенной функцией почек следует назначать с особенной осторожностью. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости, также следует уделять особенное внимание мониторинга функции почек после начала сопутствующей терапии и периодически в течение лечения.

Препараты золота

Редко у больных, которые получали инъекционные препараты, которые содержат золото(натрию ауротиомалат), и сопутствующую терапию ингибиторами АПФ, включая еналаприл, возникали нитритоидни реакции(симптомы включают покраснение лица, тошноту, блюет и гипотензию).

Ингибиторы mTOR(мишени рапамицину у млекопитающих)

Сопутствующий прием ингибиторов mTOR(например темсиролимус, сиролимус, еверолимус) может повышать риск возникновения ангионевротического отека(см. "Особенности применения").

Симпатомиметики
Симпатомиметики могут уменьшить антигипертензивные эффекты ингибиторов АПФ.

Противодиабетические препараты

Эпидемиологические исследования показали, что общее применение ингибиторов АПФ и противодиабетических лекарственных средств(инсулин, пероральные гипогликемические средства) может привести к усилению глюкозознижувального эффекта с риском развития гипогликемии. Это явление более вероятно в течение первых недель комбинированного лечения и у пациентов с почечной недостаточностью.

Алкоголь
Алкоголь усиливает гипотензивное действие ингибиторов АПФ.

Ацетилсалициловая кислота, тромболитики и b- адреноблокатори

Еналаприл можно безопасно принимать одновременно с ацетилсалициловой кислотой(в кардиологических дозах), тромболитиками и b- адреноблокаторами.

Лерканідипін

Ингибиторы CYP3A4

Поскольку лерканидипин метаболизуеться под действием фермента CYP3A4, одновременное применение ингибиторов и индукторов CYP3A4 может влиять на метаболизм и выведение лерканидипину.

Комбинированный прием лерканидипину с сильными ингибиторами CYP3A4(такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, эритромицин, тролеандомицин) противопоказан.

Исследование взаимодействия из кетоконазолом, сильным ингибитором CYP3A4, продемонстрировало заметное повышение уровня лерканидипину в плазме(15-кратное увеличение площади под кривой концентрация-время(AUC) препарата и 8-кратное увеличение Cmax еутомеру S- лерканидипину).

Циклоспорин
Циклоспорин и лерканидипин не следует принимать одновременно. При общем их использовании наблюдалось повышение плазменной концентрации обоих препаратов. Исследование при участии здоровых молодых добровольцев не показало никаких изменений уровня лерканидипину в плазме после приема циклоспорина через 3 часы после применения лерканидипину, но показатель AUC циклоспорина увеличился на 27%. Общее введение лерканидипину с циклоспорином вызывало 3-кратный рост уровня лерканидипину в плазме и увеличения AUC циклоспорина на 21%.

Грейпфрутовый сок

Лерканідипін не следует принимать вместе с грейпфрутовым соком.
Что касается другого дигидропиридина, метаболизм лерканидипину может быть подавлен под воздействием грейпфрутового сока, который приводит к повышению его системной доступности и, как следствие, усиления гипотензивного эффекта.

Алкоголь

Следует избегать употребления алкоголя, поскольку он может усиливать эффект антигипертензивных сосудорасширяющих препаратов.

Субстраты CYP3A4

Необходимо с осторожностью назначать общий прием лерканидипину с другими субстратами CYP3A4, такими как терфенадин, астемизол, антиаритмичные препараты III класса, например амиодарон, хинидин.

Индукторы CYP3A4

Применение лерканидипину одновременно с индукторами CYP3A4, такими как противосудорожные препараты(например фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, нуждается осторожности, потому что антигипертензивный эффект лерканидипину может при этом снижаться. Поэтому артериальное давление следует контролировать чаще, чем обычно.

Дигоксин
Общий прием 20 мг лерканидипину у пациентов, которые длительное время находятся на лечении бета-метилдигоксином, не показал никаких признаков фармакокинетичной взаимодействию. У здоровых добровольцев, которые находились на лечении дигоксином, после введения 20 мг лерканидипину отмечалось среднее повышение Cmax дигоксина на 33%, тогда как AUC и почечный клиренс были значительно изменены. В случае сопутствующего приема дигоксина следует осуществлять тщательный мониторинг относительно клинических признаков токсичности дигоксина.

Мідазолам
У летних добровольцев одновременный пероральный прием 20 мг мидазоламу приводил к усилению абсорбции лерканидипину(приблизительно на 40%) и снижение скорости его абсорбции(Tmax увеличился с 1,75 до 3 часов). Никаких изменений концентрации мидазоламу не наблюдалось.

Метопролол
Когда лерканидипин применялся совместно из метопрололом - блокатором беты, который выводится преимущественно печенкой, биодоступность метопрололу не изменялась, тогда как биодоступность лерканидипину снижалась на 50%. Этот эффект может быть обусловлен снижением печеночного кровотока, вызванного ß- адреноблокаторами, и, следовательно, может возникать при использовании других препаратов этого класса. Однако лерканидипин можно безопасно применять одновременно с ß- адреноблокаторами.

Циметидин
Одновременное применение циметидину в дозе 800 мг на сутки не вызывает значительных изменений уровня лерканидипину в плазме, но при приеме высших доз следует соблюдать осторожность, поскольку биодоступность лерканидипину и, следовательно, его гипотензивный эффект могут повышаться.

Флуоксетин
В исследовании взаимодействия из флуоксетином(ингибитором CYP2D6 и CYP3A4), проведенном при участии здоровых добровольцев возрастом 65 ± 7 годы(среднее значение ± СВ), не было выявлено клинически значимых изменений фармакокинетики лерканидипину.

Симвастатин
Когда лерканидипин в дозе 20 мг неоднократно применялся одновременно с симвастатином в дозе 40 мг, AUC лерканидипину существенно не изменялась, тогда как AUC симвастатину увеличилась на 56%, а его основного активного метаболиту(β-гидроксикислоти) - на 28%. Маловероятно, что такие изменения имеют клиническое значение. Ни одного взаимодействия не ожидается, если лерканидипин принимают утром, а симвастатин - вечером, как отмечено для такого препарата.

Варфарин
Общее приложение 20 мг лерканидипину натощак у здоровых добровольцев не изменяло фармакокинетику варфарину.

Деть

Исследования врачебного взаимодействия проводились только у взрослых.

Особенности применения

Симптоматическая гипотензия.

У пациентов с неускладненой гипертензией симптоматическая гипотензия - явление редкое. У пациентов с артериальной гипертензией, которые получают еналаприл, симптоматическая гипотензия развивается чаще, если у них уменьшенный объем циркулирующей крови, например, в результате приема диуретиков, безсолевой диеты, диализа, диареи или блюет. У пациентов с сердечной недостаточностью(какая сопровождается или не сопровождается почечной недостаточностью) наблюдалась симптоматическая гипотензия. Симптоматическая гипотензия, вероятно, возможная у пациентов с тяжелыми формами сердечной недостаточности, которая наблюдается при приеме высоких доз петлевых диуретиков, гипонатриемии или при функциональной почечной недостаточности. У этих пациентов терапию следует начинать под контролем врача, и пациенты должны четко придерживаться режима лечения каждый раз, когда изменяется доза еналаприлу и/или диуретических средств. Подобные предостережения необходимы для пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, в которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульта.

В случае возникновения артериальной гипотензии пациента следует положить на спину и при необходимости ввести внутривенно изотонический раствор в виде инфузии. Преходящая гипотензивная реакция не является противопоказанием к дальнейшему назначению препарата в соответствующем дозировании. Лечение может быть продолжено без осложнений после того, как давление крови повысится в результате возобновления объема жидкости в организме. У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью с нормальным или низким уровнем артериального давления при приеме еналаприлу может наблюдаться дополнительное снижение общего артериального давления. Этот эффект может быть предусмотрен и, как правило, не является причиной для отмены лечения. Если артериальная гипотензия становится симптоматической, может возникнуть необходимость в снижении дозы та/або отмене диуретических средств та/або еналаприлу.

Синдром слабости синусового узла.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с синдромом слабости синусового узла(если не имплантированный кардиостимулятор).

Дисфункция левого желудочка и ишемическая болезнь сердца.

Невзирая на то, что контролируемые исследования гемодинамики не выявили нарушения функции желудочков, следует с осторожностью применять блокаторы кальциевых каналов при лечении пациентов с дисфункцией левого желудочка. Достоверно, что применение некоторого дигидропиридина короткого действия может ассоциироваться с повышенным сердечно-сосудистым риском у пациентов с ишемической болезнью сердца. Невзирая на то, что лерканидипин принадлежит к препаратам пролонгированного действия, его необходимо с осторожностью назначать таким пациентам. В редких случаях применение некоторого дигидропиридина может повлечь прекордиальную боль или стенокардию. Очень редко пациенты с предыдущей стенокардией могут чувствовать повышение частоты, длительности или тяжести таких нападений. Возможные отдельные случаи инфаркта миокарда.

Применение при нарушении функции почек.

Особенная осторожность нужна при назначении еналаприлу пациентам с незначительными или умеренными нарушениями функции почек. Постоянный мониторинг уровня калия и креатинина в сыворотке крови во время лечения еналаприлом является частью медицинской помощи этим пациентам. Сообщения о почечной недостаточности, связанной с применением еналаприлу, касались, главным образом, пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или с основным заболеванием почек, включая стеноз почечной артерии. В случае своевременной диагностики и соответствующего лечения почечная недостаточность, вызванная применением еналаприлу, обычно, является оборотной. У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без предыдущего заболевания почек сочетания еналаприлу с диуретическим средством может повлечь повышение мочевины и креатинина в сыворотке крови. Может быть нужное снижение дозы еналаприлу и/или отмена диуретического препарата. В таких случаях следует учитывать возможность стеноза почечной артерии.

Реноваскулярна гипертензия.

Пациенты с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной функционирующей почки особенно склонны к развитию артериальной гипотензии или почечной недостаточности при терапии ингибиторами АПФ. Нарушение функции почек возможно уже при минимальных изменениях уровня креатинина в сыворотке крови. У этих больных терапию следует начинать под тщательным врачебным надзором из низких доз и осторожного их титрования и мониторинга функции почек.

Почечная трансплантация.

Нет опыту применения лерканидипину или еналаприлу пациентам, которые недавно перенесли трансплантацию почек. Следовательно, лечение этих пациентов Коріпреном не рекомендуется.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС).

Существуют данные, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирену увеличивает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек(в том числе острой почечной недостаточности). В этой связи двойное блокирование с помощью ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирену не рекомендуется. Если применение этих комбинаций считается абсолютно необходимым, такую терапию нужно проводить только под надзором специалиста и в условиях тщательного мониторинга функций почек, артериального давления и уровня электролитов. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять из алискиреном пациентам с диабетической нефропатией.

Печеночная недостаточность.

Гипотензивный эффект лерканидипину может усиливаться у пациентов с нарушенной функцией печенки. Изредка при лечении ингибиторами АПФ наблюдается синдром, который начинается холестатической желтухой или гепатитом и прогрессирует к внезапному и такого, что быстро развивается, некрозу печенки(иногда летального). Механизм этого синдрома неизвестен. Пациенты, в которых развилась желтуха или заметно повысились печеночные ферменты при приеме ингибиторов АПФ, должны прекратить прием ингибиторов АПФ, и им необходимо назначить соответствующее лечение.

Нейтропения/агранулоцитоз.

У пациентов, которые принимают ингибиторы АПФ, наблюдается нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. Нейтропения возникает в редких случаях у пациентов с нормальной почечной функцией и без особенных факторов риска. Еналаприл следует применять с особенной осторожностью пациентам с сосудистым коллагенозом, которые принимают иммунодепрессивные средства, аллопуринол, прокаинамид, или при наличии нескольких из этих факторов риска, особенно при предыдущем нарушении функции почек. У кое-кого из этих пациентов наблюдаются серьезные инфекции, которые иногда не реагируют на интенсивное применение антибиотиков. При применении еналаприлу у таких пациентов рекомендуется регулярно контролировать лейкоцитарную формулу, а больных следует проинструктировать относительно необходимости сообщать своему врачу о любых признаках инфекции.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек.

Сообщалось о случаях ангионевротического отека(отек Квінке) с распространением на лицо, конечности, губы, язык, голосовые щели и/или гортань у пациентов, которые получали лечение ингибиторами АПФ, включая еналаприл. Это может случиться в любое время лечения. В таких случаях необходимо немедленно прекратить прием еналаприлу. Пациенты должны находиться под тщательным контролем к выписке из стационара для того, чтобы убедиться, что симптомы полностью исчезли. Даже в случае, если возникает отек лишь языка без респираторного дистресу, пациенты могут нуждаться длительного наблюдения, поскольку лечение антигистаминными препаратами и кортикостероидами может оказаться недостаточным.

Очень редко сообщалось о летальных последствиях ангионевротического отека, в т.о. отеку гортани или языка. Пациенты с отеком языка, голосовой щели или гортани, вероятно, испытывают обструкции дыхательных путей, особенно при наличии в анамнезе оперативного вмешательства на дыхательных путях.

Если отек языка, голосовой щели или гортани может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо безотлагательно назначать соответствующее лечение, включая подкожное введение раствора адреналина 1: 1000(от 0,3 мл до 0,5 мл), та/або принять меры, которые обеспечивают поступление воздуха в дыхательные пути. Согласно сообщениям, при приеме ингибиторов АПФ частота возникновения отека Квінке у пациентов негроидной расы намного более высока сравнительно с пациентами других рас. У пациентов, в анамнезе которых есть ангионевротический отек не связанный с приемом ингибитора АПФ, может быть намного больший риск развития ангионевротического отека, если они получают ингибитор АПФ.

Совместимый прием ингибиторов АПФ и ингибиторов mTOR(мишени рапамицину у млекопитающих) например темсиролимусу, сиролимусу, еверолимусу, может повышать риск возникновения ангионевротического отека.

Анафілактоїдні реакции во время десенсибилизации ядом перепончатокрылых.

Анафілактоїдні реакции, которые угрожают жизни, случаются редко во время терапии десенсибилизацийной, направленной против ядов насекомых, и сопутствующего применения ингибитора АПФ. Этих реакций можно избежать путем временной отмены ингибитора АПФ перед каждой десенсибилизацией.

Анафілактоїдні реакции во время ЛНП аферезу.

Анафілактоїдні реакции, которые угрожают жизни, редко случаются при аферези липопротеидов низкой плотности с применением сульфата декстрана и сопутствующим применением ингибитора АПФ. Этих реакций можно избежать путем временного прекращения приему ингибитора АПФ перед каждым аферезом.

Гипогликемия.

Необходимый тщательный контроль уровня сахара крови в первый месяц лечения ингибиторами АПФ у пациентов с сахарным диабетом, которые принимают пероральные сахароснижающие препараты или инсулин.

Кашель.

В связи с применением ингибиторов АПФ возникает кашель. Как правило, это непродуктивный и стойкий кашель, который исчезает потом отмены терапии. Кашель, вызванный ингибитором АПФ, нужно также учитывать при дифференцированном диагнозе кашля.

Хирургическое вмешательство/анестезия.

При серьезном хирургическом вмешательстве или анестезии с применением средств, которые снижают кровяное давление, еналаприл ингибуе образования ангиотензина II, который может привести к компенсаторной секреции ренину. Если артериальная гипотензия развивается в результате этого механизма, ее можно устранить физическим увеличением объема циркулирующей крови.

Гиперкалиемия.

У некоторых пациентов, которые принимают ингибиторы АПФ, включая еналаприл, повышается уровень калия в сыворотке крови. Факторами риска развития гиперкалиемии являются: почечная недостаточность, ухудшение функции почек, век > 70 годы, сахарный диабет, интеркуррентные заболевания, в частности обезвоживание, острая декомпенсирована сердечная недостаточность, метаболический ацидоз, сопутствующее применение калийзберигаючих диуретиков(например спиронолактону, еплеренону, триамтерену или амилориду), прием добавок калия или заменителей соли, которые содержат калий, сопутствующее лечение другими препаратами, которые вызывают повышение показателей сывороточного калия(например гепарином). Использование добавок калия, калийзберигаючих диуретиков или заменителей соли, которые содержат калий, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда летальным аритмиям. Если одновременное применение еналаприлу и любой из вышеуказанных препаратов будет признан целесообразным, нужен проводить регулярный мониторинг сывороточного калия.

Литий

Сочетание приема лития и еналаприлу, как правило, не рекомендуется.

Стимуляторы СYР3А4.

Стимуляторы СYР3А4, такие как антиконвульсанти(например фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, могут снижать уровень лерканидипину в сыворотке крови, потому эффективность препарата может быть ниже, чем ожидалось.

Этнические отличия.

Как и относительно других ингибиторов АПФ, еналаприл, несомненно, является менее эффективным для снижения артериального давления у пациентов негроидной расы сравнительно с пациентами европеоидной расы, вероятно, из-за уровней ренину в плазме, которые часто у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией намного более низкие.

Алкоголь.

Следует избегать приема алкоголя, поскольку такая комбинация может потенцировать действие сосудорасширяющих гипотензивных средств.

Лактоза.

Пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует назначать Коріпрен.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Лекарственное средство не следует применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим средством подтверждается беременность, его приложение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

Применение Коріпрену не рекомендуется женщинам, которые кормят груддю.

Фертильность.

Отмечены оборотные биохимические изменения в головке сперматозоидов, которые могут нарушить оплодотворения у некоторых пациентов, которые проходят лечение блокаторами кальциевых каналов. Если повторные оплодотворения in vitro были безуспешными и когда этому нет других объяснений, возможной причиной считается применение блокаторов кальциевых каналов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние Коріпрену и его компонентов на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами незначительный. Однако необходимо принять во внимание возможное развитие головокружения, астении, усталости и в жидких случаях - сонливости.

Способ применения и дозы

Пациенты, артериальное давление которых недостаточно контролируется применением 20 мг еналаприлу как монотерапии, могут повысить дозу еналаприлу для продолжения монотерапии или перейти на прием препарата с фиксированной комбинацией действующих веществ Коріпрен 20 мг/10 мг.

Может быть рекомендован индивидуальный подбор дозы, или, если клинически уместно, прямой переход от монотерапии к фиксированной комбинации.

Не следует применять дозу еналаприлу 20 мг/ лерканидипину 10 мг для начального лечения артериальной гипертензии.

Лекарственное средство следует принимать преимущественно утром, как минимум за 15 минуты до завтрака. Этот препарат не следует запивать грейпфрутовым соком.

Таблетки применяют перорально, рекомендованная доза представляет 1 таблетку 1 раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста. Лечение пациентов зависит от состояния функции почек.

Дозирование при почечной недостаточности: Коріпрен 20 мг/10 мг противопоказанный пациентам с тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв) и пациентам, которые находятся на гемодиализе. В начале лечения пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью следует соблюдать особенную осторожность.

Дозирование при печеночной недостаточности. Коріпрен 20 мг/10 мг противопоказанный пациентам с тяжелым нарушением функции печенки. В начале лечения пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью следует соблюдать особенную осторожность.

Деть.

Эффективность и безопасность применения Коріпрену для лечения детей не установлены. Препарат не применяют в педиатричний практике.

Передозировка

В период писляреестрацийного приложения были зарегистрированные случаи умышленной передозировки еналаприлу/лерканидипину дозами от 100 до 1000 мг для каждого из этих препаратов. В таких случаях была нужная госпитализация. Поставленные в известность симптомы(снижение систолического артериального давления, брадикардия, обеспокоенность, сонливость и боль в стороне) также могли быть связаны с сопутствующим приемом высоких доз других препаратов(например бета-адреноблокаторив).

Симптомы передозировки еналаприлу и лерканидипину. Наиболее характерным симптомом передозировки еналаприлу является гипотензия(что возникает через приблизительно 6 часы после приема препарата) одновременно с блокадой РААС, и ступор. К симптомам, связанным с передозировкой ингибиторов АПФ, можно отнести сосудистый шок, нарушение электролитного баланса, почечную недостаточность, гипервентиляцию, тахикардию, сердцебиение, брадикардию, головокружение, беспокойство и кашель. Сывороточные уровни еналаприлату, в 100 и 200 разы выше, чем обычно, наблюдаются после применения терапевтических доз еналаприлу 300 мг и 440 мг, соответственно.

Как и в случае применения другого дигидропиридина, передозировки лерканидипином может вызывать чрезмерную периферическую вазодилатацию с выраженной гипотензией и рефлекторной тахикардией.

Лечение при передозировке еналаприлу и лерканидипину. Рекомендованным лечением передозировки еналаприлом является внутривенное инфузионное введение физраствора. Если возникает гипотензия, пациенту следует предоставить горизонтального положения с низким изголовьем. Можно использовать внутривенное введение ангиотензина II та/або катехоламинов. Если препарат был принят недавно, следует принять меры относительно выведения еналаприлу малеату из организма(например вызывать блюет, промыть желудок, ввести адсорбенты и сульфат натрия). Еналаприлат можно удалить из кровотока путем гемодиализа. Использование кардиостимулятора показано при брадикардии, резистентной к терапии. Следует постоянно контролировать показатели жизненно важных функций организма, уровень электролитов и креатинина сыворотки крови.

При передозировке лерканидипином в случае развития тяжелой гипотензии, брадикардии и потери сознания может быть полезной поддержка сердечно-сосудистой деятельности путем внутривенного введения атропина с целью избежания брадикардии.

Учитывая длительное фармакологическое действие лерканидипину, состояние пациента, которое приняло чрезмерную дозу, нужно контролировать по меньшей мере 24 часы. Информации относительно эффективности диализа, нет. Поскольку препарат имеет высокую липофильнисть, уровень лерканидипину в плазме крови не является информативным относительно степени передозировки. Диализ неэффективен.

Побочные реакции

В нижеприведенной таблице представлены нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях применения препарата в таких дозах 10 мг/10 мг, 20 мг/10 мг и 20 мг/20 мг, для которых существует причинно-следственная связь с применением препарата. Нежелательные реакции поданы за системно-органными классами MedDRA за такой частотой возникновения : очень частые(>1/10), частые(≥1/100 - <1/10), нечастые(≥1/1000 - <1/100), одиночные(≥1/10000 - <1/1000), редкие(<1/10000) и неизвестно(нельзя определить по имеющимся данным).

О нежелательных явлениях, которые возникали лишь у одного пациента, сообщалось с частотой "одиночные".

Побочные реакции, которые касаются действующих веществ препарата отдельно.

Побочные реакции, о которых сообщалось при использовании одного из компонентов(еналаприлу или лерканидипину) препарата отдельно, могут быть потенциальными побочными эффектами комбинированного препарата, даже если они не наблюдались в клинических испытаниях или в течение периода писляреестрацийного приложения.

Еналаприл

Со стороны кровеносной и лимфатической системы:

нечастые: анемия(включая апластичну и гемолитическую формы);

одиночные: нейтропения, снижение гемоглобина, снижения гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, притеснение функций костного мозга, панцитопения, лимфаденопатия, аутоимунни заболевание.

Со стороны эндокринной системы:

неизвестно: синдром нарушения секреции антидиуретического гормона.

Со стороны метаболизма и пищеварительной системы :

нечастые: гипогликемия.

Со стороны нервной системы и психики :

частые: депрессия, головная боль;

нечастые: спутывание сознания, сонливость, бессонница, повышенная возбудимость, парестезии, вертиго;

одиночные: аномальные сновидения, нарушения сна.

Со стороны органов зрения :

очень частые: затуманивание зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

очень частые: головокружение;

частые: гипотензия(включая ортостатическую гипотензию), синкопе, боль в груди, аритмия, стенокардия, тахикардия;

нечастые: ортостатическая гипотензия, ускоренное сердцебиение, инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения*, возможно, вторичное относительно чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов из группы риска;

одиночные: синдром Рейно.

* Частота возникновения была сравнимой с такой в группе плацебо и контрольных группах активного лечения в клинических испытаниях.

Со стороны органов дыхания, торакальни и медиастинальные нарушения:

очень частые: кашель;

частые: диспноэ;

нечастые: ринорея, боль в горле и охрипшая, бронхоспазм/астма;

одиночные: легочный инфильтрат, ринит, аллергический альвеолит/еозинофильна пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень частые: тошнота;

частые: диарея, боль в животе, изменение вкуса(дисгевзия);

нечастые: непроходимость кишечнику, панкреатит, блюет, диспепсия, запор, анорексия, раздражение желудка, сухость в рту, язвенная болезнь;

одиночные: стоматит, афтозный стоматит, глоссит;

редкие: ангионевротический отек кишечнику.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей :

одиночные: печеночная недостаточность, гепатит(гепатоцеллюлярный или холестатический) или некроз печенки, холестаз(включая желтуху).

Со стороны кожи и подкожных тканей :

частые: высыпание, гиперчувствительность, ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели та/або гортани;

нечастые: гипергидроз, зуд, крапивница, аллопеция;

одиночные: полиморфная эритема, синдром Стівенса-Джонсона, ексфолиативний дерматит, токсичный эпидермальный некролиз, пузырчатка, эритродермия.

Симптоматический комплекс, который может включать некоторые или все из нижеозначенных симптомов, : может наблюдаться лихорадка, серозит, васкулит, миалгия/миозит, артралгия/артрит, наличие антинуклеарных антител(АNA), повышенная скорость оседания эритроцитов(ESR), эозинофилия и лейкоцитоз, высыпание, светочувствительность или другие дерматологические проявления.

Со стороны почек и мочевыводящих путей :

нечастые: почечная недостаточность, почечные повреждения, протеинурия;

одиночные: олигурия.

Со стороны половой системы и молочных желез :

нечастые: импотенция;

одиночные: гинекомастия.

Общие нарушения:

очень частые: астения;

частые: усталость;

нечастые: мышечные спазмы, приливы, звон в ушах, общее недомогание, лихорадка.

Изменения лабораторных показателей :

частые: гиперкалиемия, повышение уровня креатинина;

нечастые: повышение мочевины в крови, гипонатриемия;

одиночные: повышение уровня печеночных ферментов, повышения уровня билирубина в сыворотке крови.

Лерканідипін

Побочные реакции, о которых наиболее часто сообщалось в ходе контролируемых клинических исследований, - это головная боль, головокружение, периферический отек, тахикардия, ускоренное сердцебиение и приливы. Каждая из вышеупомянутых реакций наблюдалась меньше чем у 1 % пациента

Со стороны иммунной системы:

редкие: гиперчувствительность.

Со стороны психики:

одиночные: сонливость.

Со стороны нервной системы:

нечастые: головная боль, головокружение.

Со стороны сердца:

нечастые: тахикардия, ускоренное сердцебиение;

одиночные: стенокардия.

Со стороны сосудистой системы:

нечастые: приливы;

редкие: синкопе.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

одиночные: тошнота, диспепсия, диарея, боль в животе, блюет.

Со стороны кожи и подкожных тканей :

одиночные: высыпание.

Со стороны соединительной ткани и скелетно-мышечные нарушения:

одиночные: миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей :

одиночные: полиурия.

Общие нарушения:

нечастые: периферический отек;

одиночные: астения, повышенная утомляемость.

В течение периода писляреестрацийного применения препарата очень редко сообщалось о таких нежелательных реакциях(<1/10000) : гипертрофия десен, оборотное повышение сывороточного уровня печеночных трансаминаз, гипотензия, частое мочеиспускание и грудная боль.

Некоторый дигидропиридин в жидких случаях могут приводить к возникновению прекордиальной боли или стенокардии. Очень редко у пациентов со стенокардией в анамнезе могут возникать повышения частоты, длительности и тяжести этих нападений. Существуют сообщения об одиночных случаях инфаркта миокарда.

Лерканідипін не влияет на уровень сахара в крови или уровень липидов в сыворотке крови.

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте вне их поля зрения.

Упаковка.

По 14 таблетки в блистере. По 1, 2 или 4 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Рекордаті Індастріа Химика е Фармасевтіка С.п.А., Италия.

Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A., Italy.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Віа М. Чівіталі 1, 20148, Милан, Италия.

Via M. Civitali 1, 20148 Milan, Italy.