Коплавикс®

Инструкция по применению

КОПЛАВІКС®

(COPLAVIX®)

Состав

действующие вещества: клопидогрель, кислота ацетилсалициловая;

1 таблетка содержит клопидогрелю гидросульфату в виде основы 75 мг и кислоты ацетилсалициловой 75 мг;

вспомогательные вещества:

слой клопидогрелю : маннит(Е 421), макрогол 6000, целлюлоза микрокристаллическая(с низким содержимым воды, 90 мкм), гидроксипропилцеллюлоза низькозамищена, масло рицина гидрогенизировано;

слой кислоты ацетилсалициловой : крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза низькозамищена, кислота стеариновая, целлюлоза микрокристаллическая(с низким содержимым воды, 90 мкм), кремнию диоксид коллоидный безводен;

оболочка: опадри желтый 32К22174: лактозы моногидрат, гипромелоза, титану диоксид(Е 171), триацетин, железа оксид желт(Е 172);

полировка: воск карнаубский;

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: слегка выпуклые овальные таблетки желтого цвета, покрытые оболочкой, с гравировкой "С75" с одной стороны и "А75" - из другого.

Фармакотерапевтична группа. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, за исключением гепарина. Код АТХ В01А С30.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Клопідогрель принадлежит к пролекарствам, один из его метаболитив является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболиту, который ингибуе агрегацию тромбоцитов, должен состояться метаболизм клопидогрелю с помощью ферментов системы цитохрома CYP450. Активный метаболит клопидогрелю селективно ингибуе связывание аденозиндифосфата(АДФ) с рецептором Р2Y12 на поверхности тромбоциту и дальнейшую активацию комплекса гликопротеина ІІb/ІІІа под действием АДФ, благодаря чему подавляется агрегация тромбоцитов. Благодаря необоротному характеру связывания тромбоциты, которые вступили во взаимодействие из клопидогрелем, остаются под его действием в течение всей своей жизни(приблизительно 7-10 дни), нормальная функция тромбоцитов возобновляется со скоростью, которая отвечает скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, которую вызывают другие, кроме АДФ, агонисты, также ингибуеться путем блокирования амплификации активации тромбоцитов с помощью АДФ, что высвобождается.

Поскольку активный метаболит образуется с помощью ферментов системы цитохрома CYP450, а некоторые из них являются полиморфными или подавляются другими лекарственными средствами, не у всех пациентов происходит соответствующее притеснение тромбоцитов.

Фармакодинамічні эффекты. Повторное применение клопидогрелю в дозе 75 мг на сутки в значительной степени подавляло АДФ-індуковану агрегацию тромбоцитов с первого дня применения; такой эффект постепенно увеличивался и выходил на постоянный уровень с достижением равновесного состояния на 3-7-й день. В равновесном состоянии средний уровень притеснения тромбоцитов, что наблюдался на фоне дозы 75 мг на сутки, представлял от 40 % до 60 %. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались до исходного уровня в целом в течение 5 дней.

Ацетилсалициловая кислота подавляет агрегацию тромбоцитов путем необоротного притеснения простагландинов циклооксигеназы и, таким образом, подавляет образование тромбоксана А2, который вызывает агрегацию тромбоцитов и вазоконстрикцию. Этот эффект длится в течение всей жизни тромбоцитов.

Фармакокинетика.

Клопідогрель.

Всасывание. После одноразового и повторного приема перорально дозы 75 мг на время клопидогрель быстро абсорбируется. Средняя пиковая концентрация клопидогрелю в неизмененной форме в плазме крови(приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после одноразового приема перорально дозы 75 мг) достигается приблизительно через 45 минуты после приема. Абсорбция представляет не менее 50 % согласно количеству метаболитив клопидогрелю, что выделяются с мочой.

Распределение. In vitro клопидогрель и основной циркулирующий(неактивный) метаболит оборотно связываются с протеинами плазмы крови человека(98 % и 94 % соответственно). Связь есть ненасыщаемым іn vitro в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм. Клопідогрель активно метаболизуеться в печенке. In vitro и in vivo метаболизм клопидогрелю происходит двумя основными метаболическим путями: один - с помощью эстеразы с дальнейшим гидролизом в неактивный метаболит, который есть производным карбоксильной кислоты(85 % циркулирующих метаболитив), другой - с помощью разных цитохромов Р450. Сначала в ходе метаболизма клопидогрелю образуется промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрель. В результате дальнейшего метаболизма промежуточного метаболиту 2-оксо-клопидогрелю формируется активный метаболит, тиольна производная клопидогрелю. In vitro этот метаболический путь прохождения опосредствован изоферментами CYP3А4, CYP2С19, CYP1А2 и CYP2В6. Активный тиольний метаболит, который был выделен in vitro, быстро и необоротный связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляючи таким образом агрегацию тромбоцитов.

После однократного приема клопидогрелю в погрузочной дозе 300 мг показатель Cmax активного метаболиту вдвое более высок, чем после приема препарата в пидтримуючий дозе 75 мг в течение 4 дней. Cmax достигается через приблизительно 30-60 минуты после приема препарата.

Выведение. В течение 120 часов после перорального приема человеком 14С-міченого клопидогрелю приблизительно 50 % выделялось с мочой и приблизительно 46 % - с калом. После одноразового приема дозы 75 мг перорально период полувыведения представлял приблизительно 6 часы. Период полувыведения основного циркулирующего(неактивного) метаболиту представлял 8 часы после одноразового или повторного приема.

Фармакогенетика. Клопідогрель активируют несколько полиморфных изоферментов CYP450. CYP2С19 участвует в образованные как активного метаболиту, так и промежуточного метаболиту 2-оксо-клопидогрелю. По данным количественного определения агрегации тромбоцитов ex vivo фармакокинетични показатели и антитромботическое действие активного метаболиту клопидогрелю отличаются в соответствии с генотипом CYP2С19. CYP2С19* 1 алель отвечает полностью функциональному метаболизму, тогда как алели CYP2С19*2 и CYP2С19*3 отвечают сниженному метаболизму. На счет алелей CYP2С19*2 и CYP2С19*3 относят 85 % алелей сниженной функции у жителей Кавказа и 99 % - у уроженцев Азии. К другим алелей, связанных со сниженным метаболизмом, принадлежат CYP2С19*4, *5, *6, *7 и *8, но в общей популяции они встречаются менее часто. Информацию о распространенности фенотипов и генотипов CYP2С19, которые встречаются часто, по опубликованным данным приведено в таблице ниже.

Распространенность фенотипов и генотипов CYP2С19

На сегодня влияние генотипа CYP2С19 на фармакокинетику активного метаболиту клопидогрелю изучался в 277 пациентов в ходе 7 опубликованных исследований. Снижен CYP2С19-опосередкований метаболизм у пациентов с умеренным или выраженным снижением метаболизма приводил к уменьшению Сmax и AUC активного метаболиту на 30-50 % после погрузочных доз 300 мг или 600 мг и пидтримуючеи дозы 75 мг. Сниженная активность активного метаболиту приводит к более слабому притеснению тромбоцитов или к большей остаточной реактивности тромбоцитов. На сегодня в ходе 21 опубликованного исследования при участии 4520 пациентов снижена антитромбоцитарная реакция на клопидогрель наблюдалась у пациентов с умеренным или выраженным снижением метаболизма. Относительная разница в антитромбоцитарной реакции на действие препарата между группами, распределенными за генотипом, колебалась в разных исследованиях в зависимости от метода, который использовался для оценки реакции, но обычно превышала 30 %.

Взаимосвязь между генотипом CYP2С19 и результатом применения клопидогрелю определялась с помощью 2 вторичных анализов данных клинических испытаний(субисследование CLARITY [n=3D465] но TRITON - TIMI 38 [n=3D1477]) и в 5 когортних исследованиях(суммарне n=3D6489). В исследовании CLARITY и одному из когортних исследований(n=3D765; Trenk) количество сердечно-сосудистых заболеваний не зависели в значительной степени от генотипа. В исследовании TRITON - TIMI 38 и 3 когортних исследованиях(n=3D3516; Collet, Sibbing, Giusti) среду пациентов с ухудшением метаболического статуса(комбинировано умеренное и выраженное) количество сердечно-сосудистых заболеваний(инфаркт миокарда, инсульт, в т.о. с летательным следствием) или случаев тромбоза стента были больше сравнительно с соответствующими показателями у пациентов с экстенсивным метаболизмом.

Проведение фармакогенетичних тестов может помочь в определении генотипов, от которых зависит вариативнисть активности CYP2С19.

Могут существовать генетические варианты других изоферментов CYP450, которые влияют на способность образовывать активный метаболит клопидогрелю.

Особенные группы пациентов. Сведения относительно фармакокинетичних параметров активного метаболиту клопидогрелю в этих группах пациентов отсутствуют.

Почечная недостаточность. После повторного приема клопидогрелю в дозе 75 мг на сутки пациентами с тяжелым почечным заболеванием(клиренс креатинина от 5 до 15 мл/хв) притеснения АДФ-індукованої агрегации тромбоцитов было меньше(25 %), чем у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было аналогичным со временем кровотечения, что наблюдался у здоровых добровольцев, которые принимали 75 мг клопидогрелю на сутки. К тому же клиническая переносимость была удовлетворительной у всех пациентов.

Печеночная недостаточность. После повторного приема клопидогрелю в дозе 75 мг на сутки в течение 10 дней пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью притеснения АДФ-індукованої агрегации тромбоцитов было аналогичным с тем, который наблюдался у здоровых добровольцев. Среднее увеличение времени кровотечения в двух группах также было аналогичным.

Расовая принадлежность. Преобладание алелей CYP2С19, которые приводят к умеренному или выраженному снижению CYP2С19-опосередкованого метаболизма, зависит от расовой/этнической принадлежности(см. раздел "Фармакогенетика"). В литературе ограничены данные относительно пациентов азиатского происхождения, которые дают возможность оценить клиническое значение определения генотипа CYP2С19 для клинических последствий лечения.

Ацетилсалициловая кислота(АСК).

Абсорбция. АСК, который входит в состав препарата Коплавікс®, после абсорбции путем гидролиза превращается в салициловую кислоту. Пиковый уровень салициловой кислоты в плазме крови достигается в течение 1 часа после приема. Таким образом, уровень АСК в плазме крови находится вне предела определения через 1,5-3 часы после приема препарата.

Распределение. АСК плохо связывается с белками плазмы, она имеет низкий уровень распределения(10 л). Ее метаболит, салициловая кислота, быстро связывается с белками плазмы, но связывание зависит от концентрации(нелинейное). При низких концентрациях(<100 мкг/мл) приблизительно 90 % салициловой кислоты связывается с альбумином. Салициловая кислота легко проникает во все ткани и жидкости организма, в том числе центральную нервную систему, грудное молоко, ткани плода.

Метаболизм и выведение. АСК, который входит в состав препарата Коплавікс®, быстро превращается путем гидролиза в салициловую кислоту, период полувыведения которой в случае доз АСК 75-100 мг представляет 0,3-0,4 часы. Салициловая кислота по большей части конъюгуе в печенке, где образуется салицилуринова кислота, феноловый глюкуронид, ациловий глюкуронид, ряд вторичных метаболитив. Период плазменного полувыведения салициловой кислоты в препарате Коплавікс® представляет приблизительно 2 часы. Метаболизм салицилатов является насыщенным, общий клиренс организма снижается в случае высоких сывороточных концентраций из-за ограниченной способности печенки образовывать как салицилуринову кислоту, так и феноловый глюкуронид. В случае применения токсичных доз(10-20 г) период полувыведения из плазмы может превышать 20 часы. В случае применения высоких доз АСК выведения салициловой кислоты подчиняется кинетике нулевого порядка(то есть скорость выведения является постоянной относительно концентрации в плазме крови), при этом фактический период полувыведения представляет 6 часы и больше. Почечная экскреция неизмененного активного вещества зависит от рН мочи. Поскольку значение рН мочи превышает 6,5, почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с 5 до 80 %. После приема терапевтических доз приблизительно 10 % наблюдается в моче в форме салициловой кислоты, 75 % в форме салицилуриновой кислоты, 10 % в форме фенолового и 5 % в форме ацилового глюкурониду салициловой кислоты.

Учитывая фармакокинетични и метаболические характеристики обоих соединений возникновения клинически значимой ФК взаимодействия маловероятное.

Клинические характеристики

Показание

Профилактика атеротромботичних осложнений у взрослых, которые уже принимают клопидогрель и ацетилсалициловую кислоту(АСК). Для продолжения терапии в разе:

- острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ), в том числе у больных, которым было проведено стентирование во время чрескожного коронарного вмешательства;

- острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у больных, которые получают медикаментозное лечение, и за возможности проведения тромболизиса.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому вспомогательному веществу.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Острое патологическое кровотечение, такая как кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние.

Повышенная чувствительность к нестероидным противовоспалительным средствам(НПЗЗ), бронхиальная астма, ринит, назальные полипы. Пациенты с существующим мастоцитозом, в которых применение ацетилсалициловой кислоты может вызывать тяжелые реакции гиперчувствительности(включая циркуляторный шок с приливами крови, артериальную гипотензию, тахикардию и блюет).

Тяжелая почечная недостаточность.

Острые пептические язвы.

Геморрагический диатез.

Сердечная недостаточность тяжелой степени.

Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и метотрексату в дозах 15 мг/неделя и больше(в связи с повышением гематологической токсичности метотрексату - происходит снижение почечного клиренса метотрексату противовоспалительными агентами и вытеснение салицилатами метотрексату из связи с протеинами плазмы).

ІІІ триместр беременности(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные средства, которые связаны с риском кровотечений. Существует повышенный риск кровотечения через потенциальный адитивний синергизм. Одновременное применение лекарственных средств, связанных с риском кровотечения следует назначать с осторожностью(см. раздел "Особенности применения").

Пероральные антикоагулянты. Не рекомендуется совместимое применение препарата Коплавікс® с пероральными антикоагулянтами, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения(см. раздел "Особенности применения"). Хотя назначение клопидогрелю в дозе 75 мг/сутки у пациентов, которые получали долгосрочную терапию варфарином, не изменяло фармакокинетику S- варфарину или международное нормализованное отношение(МНВ), одновременное применение клопидогрелю и варфарину увеличивает риск возникновения кровотечений через независимые эффекты этих препаратов на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеинових рецепторов ІІb/ІІІа. Препарат Коплавікс® следует применять с осторожностью больным, которые одновременно принимают ингибиторы гликопротеинових рецепторов ІІb/ІІІа(см. раздел "Особенности применения").

Гепарин. Одновременное применение гепарина не влияет на пригничувальну действую клопидогрелю на агрегацию тромбоцитов. Между препаратом Коплавікс® и гепарином возможно фармакодинамична взаимодействие, которое может повышать риск развития кровотечений. Следовательно, совместимое приложение требует осторожность(см. раздел "Особенности применения").

Тромболітики. Беспечность совместимого применения клопидогрелю, фибриноспецифичних или фибринонеспецифичних тромболитических средств и гепаринив изучалась у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместимого применения тромболитических средств и гепарина из АСК(см. раздел "Косвенные действия"). Беспечность совместимого применения препарата Коплавікс® и других тромболитических средств официально не установлена, такая комбинация нуждается осторожности(см. раздел "Косвенные действия").

НПЗЗ(нестероидные противовоспалительные средства). Во время клинического исследования, которое проводилось при участии здоровых добровольцев, совместимое применение клопидогрелю и напроксену увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Следовательно, совместимое приложение из НПЗЗ, в том числе с ингибиторами ЦОГ- 2, не рекомендуется(см. раздел "Особенности применения"). При одновременном применении высоких доз салицилатов из НПЗЗ(через взаимоусиливающий эффект) повышается риск возникновения язв и желудочно-кишечных кровотечений.

Экспериментальные данные свидетельствуют, что ибупрофен может подавлять действие низких доз аспирина на агрегацию тромбоцитов, когда они применяются одновременно. Однако недостаточность этих данных, а также статистическая недостоверность относительно экстраполяции данных, полученных ex vivo, на клинические случаи свидетельствуют о том, что невозможно сделать однозначных выводов относительно регулярного приложения ибупрофену; в случае ситуативного приложения ибупрофену возникновения клинически значимого эффекта маловероятное(см. раздел "Фармакодинамика").

Селективные Ингибиторы Обратного Захвата серотонина. Селективные Ингибиторы Обратного Захвата серотонина влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечений, потому одновременное применение селективных ингибиторов обратного увлечения серотонину из клопидогрелем должно проводиться с осторожностью.

Метамизол. При одновременном приложении с ацетилсалициловой кислотой метамизол может уменьшать влияние АСК на агрегацию тромбоцитов. В связи с этим такую комбинацию следует назначать с осторожностью пациентам, которые принимают низкие дозы АСК с целью достижения кардиопротективного эффекта.

Другие лекарственные средства, которые применяются совместимо с клопидогрелем. Поскольку метаболизм клопидогрелю в активный метаболит происходит частично с помощью CYP2С19, применение лекарственных средств, которые подавляют активность этого фермента, достоверно, приводит к снижению уровня активного метаболиту клопидогрелю. Клиническая значимость такого взаимодействия не определена. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, что сильно или умеренно подавляют активность CYP2С19(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

К лекарственным средствам, что сильно или умеренно подавляют активность CYP2С19, принадлежат омепразол и езомепразол, флювоксамин, флюоксетин, моклобемид, вориконазол, флюконазол, тиклопидин,, карбамазепин, ефавиренц .

Ингибиторы протонной помпы(ІПП). Применение омепразолу 80 мг 1 раз в сутки, что назначался или в то же время, что и клопидогрель, или с интервалом в 12 часы между приемом этих двух препаратов, уменьшало экспозицию активного метаболиту на 45 % (после применения погрузочной дозы) и на 40 % (на фоне применения пидтримуючеи дозы). Это снижение экспозиции сопровождалось уменьшением ингибування агрегации тромбоцитов на 39 % (после применения погрузочной дозы) и на 21 % (на фоне применения пидтримуючеи дозы). Ожидается, что езомепразол будет вступать из клопидогрелем в подобное взаимодействие.

В обсервацийних и клинических исследованиях получены противоречивые данные относительно клинической значимости этой фармакокинетичной(ФК) / фармакодинамичной(ФД) взаимодействия для риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий. В порядке меры пресечения одновременного применения омепразолу или езомепразолу рекомендуется избегать(см. раздел "Особенности применения").

При применении пантопразолу или лансопразолу наблюдалось менее выраженное уменьшение экспозиции метаболиту клопидогрелю.

На фоне одновременного лечения пантопразолом 80 мг один раз на сутки плазменные концентрации активного метаболиту уменьшались на 20 % (после применения погрузочной дозы) и на 14 % (на фоне применения пидтримуючеи дозы). Это сопровождалось снижением ингибування агрегации тромбоцитов на 15 % и на 11 % соответственно. Эти результаты указывают на то, что клопидогрель можно применять вместе с пантопразолом.

Теперь отсутствуют доказательные данные в пользу того, что другие лекарственные средства, которые снижают кислотность желудочного сока, например, блокаторы гистаминових рецепторов Н2(кроме циметидину, что является ингибитором CYP2C19) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрелю.

Другие лекарственные средства. Не наблюдалось клинически значимого фармакодинамичной взаимодействия во время совместимого применения клопидогрелю и атенололу, нифедипину или атенололу и нифедипину. Более того, одновременное применение фенобарбитала или эстрогена не имеет существенного влияния на фармакодинамичну активность клопидогрелю.

Фармакокінетичні показатели дигоксина или теофиллина не изменялись в случае их совместимого приложения из клопидогрелем. Антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрелю.

Даны, полученные в ходе исследований с микросомами печенки человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрелю может подавлять активность цитохрома Р450 2С9. Это потенциально может приводить к повышению в плазме крови концентрации некоторых лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПЗЗ, какие метаболизуються с помощью цитохрома Р450 2С9. Данные исследования САРRIE свидетельствуют о том, что одновременное применение фенитоину и толбутамиду из клопидогрелем является безопасным.

Лекарственные средства, субстратом которых является CYP2C8. Во время исследования на здоровых добровольцах назначения клопидогрелю привело к повышению высвобождения репаглиниду. Исследование in vitro показали повышение экспозиции репаглиниду за счет притеснения CYP2C8 через метаболит клопидогрелю глюкуронид. Через риск увеличения концентраций в плазме, следует с осторожностью назначать одновременно клопидогрель и лекарственных средств, которые в первую очередь выводятся за счет метаболизма CYP2C8(например, репаглинид, паклитаксел) (см. раздел "Особенности применения")

Другие лекарственные средства, которые применяются совместимо с АСК. Урикозуричні средства(бензопромарон, пробенецид, сульфинпиразон) следует применять с осторожностью, поскольку АСК может снижать эффективность урикозуричних средств путем конкурентного выведения мочевой кислоты.

Метотрексат Следует с осторожностью одновременно применять метотрексат в дозах меньших чем 15 мг/неделю и ацетилсалициловую кислоту в связи с возможностью повышения гематологической токсичности метотрексату(снижение почечного клиренса метотрексату противовоспалительными агентами и вытеснение салицилатами метотрексату из связи с протеинами плазмы).

Тенофовір. Одновременное применение дизопроксилфумарату тенофовиру и НПЗЗ может увеличить риск возникновения почечной недостаточности.

Вальпроєва кислота. Одновременное применение салицилатов и вальпроевой кислоты может привести к снижению связывания вальпроевой кислоты с белками и ингибування метаболизма останной, что приводит к повышению уровней общей и свободной вальпроевой кислоты в сыворотке крови. При одновременном приложении с вальпроевой кислотой АСК вытесняет ее из связи с протеинами плазмы, повышая токсичность последней.

Вакцина против ветреной оспы. Не рекомендовано назначать пациентам салицилаты в течение шести недель потом вакцинация против ветреной оспы. Случаи синдрома Рейє возникали после назначения салицилатов во время заболевания на ветреную оспу.

Ацетазоламид. Рекомендовано с осторожностью одновременно применять салицилаты с ацетазоламидом, в связи с повышенным риском возникновения метаболического ацидоза.

При одновременном применении высоких доз ацетилсалициловой кислоты и антидиабетических препаратов из группы производных сульфонилсечевини усиливается гипогликемический эффект последних за счет вытеснения сульфонилсечевини, связанной с протеинами плазмы, ацетилсалициловой кислотой.

При одновременном приложении АСК с дигоксином концентрация последнего в плазме повышается в результате снижения почечной экскреции.

Системные глюкокортикоиды(включая гидрокортизон, который применяют для заместительной терапии при болезни Адисона) снижают уровень салицилатов в крови и повышают риск передозировки после окончания лечения.

Ангіотензинперетворюючі ферменты(АПФ) в комбинации с высокими дозами ацетилсалициловой кислоты вызывают снижение фильтрации в клубочках в результате ингибування вазодилататорного эффекта простагландинов и снижения антигипертензивного эффекта.

Алкоголь способствует повреждению слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и пролонгирует время кровотечения в результате синергизма ацетилсалициловой кислоты и алкоголя. Пациентам следует сообщить о риске повреждение оболочки желудочно-кишечного тракта и кровотечения при одновременном приеме препарата с алкоголем, особенно если прием алкоголя является хроническим или значительным. (см. раздел "Особенности применения")

Также сообщалось о случаях взаимодействия с лекарственными средствами, которые применялись одновременно с АСК в высоких(противовоспалительных) дозах; в частности с ингибиторами ангиотензинперетворюючего фермента(АПФ), ацетазоламидом, противосудорожными средствами(фенитоином и вальпроевой кислотой), бета-адреноблокаторами, диуретиками, пероральными гипогликемическими средствами.

Диуретические средства в комбинации с высокими дозами ацетилсалициловой кислоты снижают клубочковую фильтрацию благодаря снижению синтеза простагландинов в почках.Больше чем 30 000 пациенты участвовали в клинических испытаниях комбинации клопидогрелю из АСК в пидтримуючих дозах, которые были меньше, чем или равнялись 325 мг, и получали разнообразные сопутствующие лекарственные средства, в том числе диуретики, бета-адреноблокатори, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, холестеринзнижуючи средства, коронарные вазодилатори, противодиабетические препараты(включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты ГП ІІb/ІІІа, без признаков клинически значимого неблагоприятного взаимодействия.

Кроме информации относительно взаимодействия с отдельными лекарственными средствами, которое приведено выше, исследования взаимодействия препарата Коплавікс® с некоторыми широко применяемыми лекарственными средствами, которые назначаются пациентам с атеротромботичной болезнью, не проводились.

Особенности применения

Кровотечения и гематологические расстройства. В связи с риском развития кровотечения и гематологических побочных реакций в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, которые ассоциируются с возникновением кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови та/або провести контроль других соответствующих показателей(см. раздел "Побочные реакции"). Поскольку препарат Коплавікс® является антитромбоцитарным препаратом, в состав которого входят два действующих вещества, его следует применять с осторожностью больным, которые имеют повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическим вмешательством или другими патологическими состояниями, а также в случае применения в комбинированной терапии с другими НПЗЗ, в том числе с ингибиторами ЦОГ- 2, гепарином, ингибиторами гликопротеина ІІb/ІІІа, селективными ингибиторами обратного увлечения серотонину(СІЗЗС), тромболитиками или другими лекарственными средствами, которые повышают риск розвитку кровотечения, такими как пентоксифиллин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления любых признаков кровотечения, в том числе скрытого, особенно в течение первых недель лечения та/або после инвазивных кардиологических процедур или хирургического вмешательства. Не рекомендуется совместимое применение препарата Коплавікс® с пероральными антикоагулянтами, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Перед любой запланированной операцией, а также перед началом приема любого нового лекарственного средства больные должны сообщать врачам, в том числе стоматологов, о приеме препарата Коплавікс®. Когда предусматривается плановая операция, нужно пересмотреть необходимость применения двойной антитромбоцитарной терапии в пользу применения одного антитромбоцитарного средства. Если следует временно прекратить антитромбоцитарную терапию препаратом Коплавікс® необходимо отменить за 7 дни до хирургического вмешательства.

Препарат Коплавікс® увеличивает время кровотечения; его следует применять с осторожностью больным, которые имеют поражения, которые повышают склонность до развития кровотечений(в частности желудочно-кишечных и внутриглазных).

Больных также следует предупредить о возможном увеличении времени, необходимого для остановки кровотечения, в случае приема препарата Коплавікс®, а также о необходимости сообщать своему врачу о возникновении у них любого необычного кровотечения(за локализацией или длительностью).

Тромботична тромбоцитопеническая пурпура(ТТП). Очень редко отмечались случаи развития тромботичной тромбоцитопенической пурпури(ТТП) на фоне приема клопидогрелю, иногда даже после непродолжительного. Это характеризовалось тробоцитопениею и микроангиопатичной гемолитической анемией в сообщении с неврологической симптоматикой, нарушениями функции почек или лихорадкой. ТТП может представлять угрозу для жизни и нуждается принятия неотложных лечебных мер, включая плазмаферез.

Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогрелю. В случае подтвержденного изолированного увеличения АЧТЧ(активированного частичного тромбопластинового времени), которое сопровождается или не сопровождается кровотечением, вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии должен быть рассмотрено. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под надзором врача и получать лечение, применение клопидогрелю нужно прекратить.

Недавно перенесены транзиторная ишемическая атака или инсульт. Было удостоверено, что применение клопидогрелю в комбинации с АСК у больных, которые недавно перенесли транзиторную ишемическую атаку или инсульт и имеют высокий риск развития повторных ишемических событий, усиливает выраженное кровотечение. Таким образом, следует соблюдать осторожность в случае дополнительного применения такой комбинации, кроме случаев, для которых доказано наличие благоприятного эффекта ее приложения.

Цитохром Р450 2С19(CYP2С19). Фармакогенетика: по опубликованным данным системное действие активного метаболиту клопидогрелю у пациентов с генетически сниженной функцией CYP2С19 является низковатой, реакция на антитромбоцитарную терапию у них мало выражена и в целом число сердечно-сосудистых событий, которые возникают после инфаркта миокарда, у них выше, чем у пациентов с нормальной функцией CYP2С19(см. раздел "Фармакокинетика").

Поскольку метаболизм клопидогрелю в активный метаболит происходит частично с помощью CYP2С19, применение лекарственных средств, которые подавляют активность этого фермента, достоверно приводит к снижению уровня активного метаболиту клопидогрелю. Клиническая значимость такого взаимодействия не определена. Cлід избегать одновременного применения лекарственных средств, которые подавляют активность CYP2С19(перечень ингибиторов CYP2С19 см. в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", также см. "Фармакокинетика").

Субстраты CYP2C8. Необходимо из осторожность назначать клопидогрель с лекарственными средствами, субстратом которых является CYP2C8. (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия")

Перекрестная реактивность между тиенопиридинив. Пациентов следует проверить относительно наличия в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинив(таких как тиклопидин, прасугрель), потому что приходили сообщения о перекрестной реактивности между тиенопиридинив(см. раздел "Побочные реакции"). Применение тиенопиридинив может привести к возникновению от легких к тяжелым аллергическим реакциям, таких как сыпь, отек Квінке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, которые имеют в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопиридин. Мониторинг на перекрестную реактивность рекомендуется.

Почечная недостаточность. Комбинация клопидогрелю с ацетилсалициловой кислотой нельзя применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(см. раздел "Противопоказания"). Опыт применения у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести является ограниченным. Тому, комбинация клопидогрелю и ацетилсалициловой кислоты должна применяться с осторожностью в этой популяции.

Печеночная недостаточность. Комбинация клопидогрелю с ацетилсалициловой кислотой нельзя применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью(см. раздел "Противопоказания"). Опыт применения у пациентов с заболеванием печенки средней степени тяжести, в которых может возникнуть геморрагический диатез, являются ограниченными. Тому, комбинация клопидогрелю и ацетилсалициловой кислоты должна применяться с осторожностью в этой популяции.

АСК следует применить с осторожностью:

- больным, которые имеют в анамнезе бронхиальную астму или аллергические реакции, поскольку они могут повышать риск возникновения реакций повышенной чувствительности;

- больным подагрой, поскольку АСК даже в низких дозах может повышать концентрацию мочевой кислоты;

- детям(в возрасте до 18 лет), поскольку возможная взаимозависимость между применением АСК и развитием синдрома Рейє. Синдром Рейє - это очень редкое заболевание, которое может представлять угрозу для жизни.

Алкоголь способствует повреждению слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и пролонгирует время кровотечения в результате синергизма ацетилсалициловой кислоты и алкоголя. Пациентам следует сообщить о риске повреждение оболочки желудочно-кишечного тракта и кровотечения при одновременном приеме препарата с алкоголем, особенно если прием алкоголя является хроническим или значительным.

Пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази фосфата это лекарственное средство нужно применять под тщательным медицинским надзором через риск возникновения гемолиза(см. раздел "Побочные реакции").

Заболевание желудочно-кишечного тракта(ЖКТ). С осторожностью следует применять препарат Коплавікс® пациентам, которые имеют в анамнезе пептическую язву или гастродуоденальное кровотечение, или другие симптомы расстройства верхнего отдела ЖКТ, поскольку они могут быть следствием язвы желудка, который может привести к желудочному кровотечению. Возможное возникновение нежелательных эффектов со стороны ЖКТ, в том числе боли у желудка, изжоги, тошноты, блюет и желудочно-кишечного кровотечения. Хотя другие симптомы расстройства верхнего отдела ЖКТ, такие как диспепсия, являются распространенными и могут возникать в любое время в течение лечения, врачи должны быть внимательными относительно признаков развития язвы и кровотечения, даже при отсутствии предыдущих симптомов со стороны ЖКТ. Пациентам следует сообщить о симптомах нежелательных эффектов со стороны ЖКТ и мероприятиях, которых необходимо употребить в случае их появления.

Вспомогательные вещества. 1 таблетка препарата Коплавікс® содержит 7 мг лактозы. Не следует назначать это лекарственное средство больным, которые имеют такие редкие врожденные патологии, как непереносимость галактозы, лактазна недостаточность Лаппа или нарушение абсорбции глюкозы-галактозы.

Это лекарственное средство также содержит 3,3 мг гидрогенизированного касторового масла, которое может притворять расстройство желудка и диарею.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Даны относительно клинического применения препарата Коплавікс® во время беременности отсутствуют. Препарат Коплавікс® не следует применять в течение И и ІІ триместров беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения клопидогрелем/АСК.

Через наличие в составе препарата Коплавікс® ацетилсалициловой кислоты его приложения в течение ІІІ триместру беременности противопоказанное.

Клопідогрель. Поскольку клинические данные относительно применения клопидогрелю во время беременности теперь отсутствуют, в порядке меры пресечения желательно не применять клопидогрель во время беременности.

Во время исследований на животных не было выявлено никакого прямого или опосредствованного вредного влияния препарата на ход беременности, развитие эмбриона и плода, роды или постнатальное развитие.

АСК.

Низкие дозы(до 100 мг/сутки). Данные клинических исследований подтверждают, что дозы до 100 мг/сутки для ограниченного приложения в акушерстве, которое требует специализированного контроля, является безопасными.

Дозы 100-500 мг/сутки. Клинический опыт применения доз, которые превышают 100 мг/сутки и достигают 500 мг/сутки, является недостаточным. Следовательно, рекомендации относительно доз, которые равняются и превышают 500 мг/сутки, также касаются и этого диапазона доз.

Дозы, которые равняются и превышают 500 мг/сутки. Притеснение синтеза простагландинов может иметь неблагоприятное влияние на беременность та/або развитие эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о наличии повышенного риска выкидыша, возникновения изъяна сердца и врожденной щели желудка после применения ингибитора синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Абсолютный риск возникновения изъяна сердца увеличивался из меньше чем 1 % до приблизительно 1,5 %. Считается, что риск рос вместе с дозой и длительностью применения. У животных введения ингибитора синтеза простагландинов приводило к репродуктивной токсичности. При отсутствии неотложной потребности ацетилсалициловую кислоту не следует назначать вплоть до 24-й недели аменорее(5-й месяц беременности). Если ацетилсалициловая кислота принимается женщиной, которая пытается забеременеть, или до 24-й недели аменореи(5-й месяц беременности), следует назначать как можно низшую дозу в течение как можно более короткого периода.

Начиная с шестого месяца беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут вызывать в плода:

- легочную и сердечную токсичность(с преждевременным закрытием артериальных проливов и легочной гипертензией);

- нарушение функции нырок, который может прогрессировать в почечную недостаточность из олигогидроамнионом;

у женщины и плода в конце беременности:

- возможное увеличение времени кровотечения, антиагрегантный эффект, который может возникнуть даже при очень низких дозах;

- притеснение сокращений матки, которая приводит к поздним или длительным родам.

Кормление груддю. Неизвестно, или проникает клопидогрель в грудное молоко. Установлено, что АСК проникает в грудное молоко в ограниченном количестве. Во время применения препарата Коплавікс® следует прекратить кормление груддю.

Фертильность. Даны относительно влияния препарата Коплавікс® на фертильность отсутствуют. Исследования на животных показали, что клопидогрель не изменяет фертильность. Неизвестно, или изменяет фертильность АСК.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Клопідогрель не влияет или имеет незначительное влияние на скорость реакции при керуванниавтотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Способ применения. Для перорального приложения. Препарат можно принимать независимо от приема еды.

Дозирование. Взрослые и люди пожилого возраста. Препарат Коплавікс® назначают 1 раз в сутки. Препарат Коплавікс® применяют после того, как начато лечение клопидогрелем и АСК как отдельными препаратами.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ). Оптимальная длительность лечения официально не установлена. Данные клинических исследований подтверждают возможность применения в течение в большей мере 12 месяцы, максимальный позитивный эффект наблюдался в конце 3 месяца(см. раздел "Фармакологические свойства"). В случае отмены препарата Коплавікс® продолжения лечения с применением одного антитромботического лекарственного средства также может давать у больных позитивный эффект.

Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Лечение следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать в течение по меньшей мере 4 недель. Позитивный эффект применения комбинации клопидогрелю и АСК в течение больше чем 4 недель при наличии такого состояния не изучался(см. раздел "Фармакологические свойства"). Если препарат Коплавікс® отменяют, пациенты могут продолжить лечение одним антитромбоцитарным лекарственным средством.

В случае пропуска дозы :

- меньше чем через 12 часы после установленного времени приема препарата : больные должны принять пропущенную дозу немедленно и потом принять следующую дозу в установленное время;

- больше чем через 12 часы: больные должны принять следующую дозу в установленное время, не удваивая дозу.

Фармакогенетика. Снижен CYP2C19- опосредствованный метаболизм предопределяет уменьшение эффекту действия клопидогрелю. Оптимального режима дозирования для пациентов со сниженным метаболизмом не определенно(см. разделы "Фармакологические свойства" и "Фармакокинетика").

Почечная недостаточность. Препарат Коплавікс® нельзя применять пациентам, которые имеют тяжелую почечную недостаточность(см. раздел "Противопоказания"). Опыт применения препарата пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек являются недостаточными(см. раздел "Особенности применения"). Следовательно, таким пациентам препарат Коплавікс® следует назначать с осторожностью.

Печеночная недостаточность. Коплавікс® нельзя применять пациентам, которые имеют тяжелую печеночную недостаточность(см. раздел "Противопоказания"). Опыт применения препарата пациентам с легким или умеренным нарушением функции печенки являются недостаточными(см. раздел "Особенности применения"). Следовательно, таким пациентам препарат Коплавікс® следует назначать с осторожностью.

Деть. Беспечность и эффективность применения препарата Коплавікс® детям(в возрасте до 18 лет) не установлены. Не рекомендуется назначать препарат Коплавікс® этой группе пациентов.

Передозировка

Клопідогрель. Передозировку в результате применения клопидогрелю может привести к увеличению времени кровотечения и осложнений кровотечений. В случае кровотечения следует назначить соответствующую терапию.

Антидот для фармакологической активности клопидогрелю не выявлен. Если необходима быстрая коррекция времени кровотечения, которое увеличилось, переливание тромбоцитарной массы может быть эффективным.

АСК. Об умеренной интоксикации свидетельствуют такие симптомы: головокружение, головная боль, звон в ушах, спутывание сознания и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта(тошнота, блюет и боль в участке желудка).

В случае тяжелой интоксикации возникает серьезное нарушение кислотно-щелочного баланса. Первичная гипервентиляция приводит к респираторному алкалозу. Со временем в итоге пригничувальной действию на дыхательный центр возникает респираторный ацидоз. Также через присутствие салицилатов возникает метаболический ацидоз. Учитывая то, что младенцы и дети младшего возраста часто попадают к врачам на последней стадии интоксикации, они обычно уже достигают состояния ацидоза.

Также могут появиться такие симптомы: гипертермия и потливость, которая приводит к обезвоживанию, беспокойное состояние, судороги, галлюцинации и гипогликемия. Притеснение нервной системы может привести к запятой, сердечно-сосудистому коллапсу и остановке дыхания. Летальная доза ацетилсалициловой кислоты - 25-30 г. Концентрация салицилатов в плазме крови выше 300 мг/л(1,67 ммоль/л) свидетельствует об интоксикации.

При острой и хронической передозировке ацетилсалициловой кислоты может развиваться некардиогенный отек легких(см. раздел "Побочные реакции").

В случае приема внутренне токсичной дозы необходимая госпитализация. В случае умеренной интоксикации необходимо вызывать блюет; если это не удалось сделать, показано промывание желудка. Потом назначают активированный уголь(адсорбент) и натрию сульфат(слабительное средство). Показан пидлужування мочи(250 ммоль натрию бикарбоната в течение 3 часов) с контролем рН мочи. В случае тяжелой интоксикации следует применять гемодиализ. Другие признаки интоксикации лечат симптоматически.

Побочные реакции

Короткое описание профиля безопасности. Оценка профиля безопасности клопидогрелю была проведена в больше чем 42 000 пациенты, которые участвовали в клинических исследованиях, в том числе свыше 30 000 пациентов, которые получали лечение клопидогрелем и АСК одновременно, и свыше 9 000 пациентов, которые получали лечение в течение 1 года или больше. Клинически значимые побочные реакции, которые наблюдались в четырех обширных исследованиях, : исследование CAPRIE(в исследовании сравнивали лечение клопидогрелем в монотерапии из АСК) и исследование CURE, CLARITY и COMMIT(исследования, в которых сравнивали комбинированную терапию клопидогрелем и AСК с монотерапией АСК), нижеприведенные. В общем клопидогрель в дозировании 75 мг/сутки был подобен к АСК в дозировании 325 мг/сутки в исследовании CAPRIE независимо от возраста, пола и расы. В добавление к опыту, который был накоплен в клинических дослидженях, имели место спонтанные сообщения о побочных реакциях.

Наиболее распространенной побочной реакцию, о которой сообщалось как во время исследований, так и в постмаркетинговом периоде, было кровотечение. Сообщения приходили в основном в течение первого месяца лечения.

Во время исследования CAPRIE, у пациентов, которые получали или клопидогрель или АСК, общая частота кровотечений сложила 9,3%. Частота тяжелых случаев была одинаковой для клопидогрелю и АСК.

Во время исследования CURE не было избыточного количества массивных кровоизлияний при назначении комбинации клопидогрель и АСК в течение 7 дней после коронарного шунтирования у пациентов, которые прекратили терапию больше чем за пять дней до операции. У пациентов, которые продолжили терапию в течение пяти дней после шунтирования, частота событий сложила 9,6% при терапии комбинацией клопидогрель и АСК, и 6,3% для комбинации плацебо и АСК.

Во время исследования CLARITY, наблюдалось общее увеличение количества кровотечений в группе клопидогрелю и АСК по сравнению с группой, которая принимала АСК в монотерапии. Частота массивных кровотечений была одинаковой в обеих группах. Эти данные являются однородными для подгрупп больных, характеристики которых были определены на этапе включения в исследование, и для типа фибринолитической или гепариновой терапии.

В исследовании COMMIT, общая частота нецеребральных массивных кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой в обеих группах.

Список побочных реакций в виде таблицы. Ниже в таблице приведены данные о побочных реакциях, которые возникали во время монотерапии клопидогрелем, монотерапии ацетилсалициловой кислотой(АСК) или при применении клопидогрелю в комбинации из АСК во время клинических исследований или сообщения относительно которых приходили спонтанно. За частотой возникновения побочные реакции распределены на такие категории: частые(от ≥1/100 к <1/10); нечастые(от ≥1/1000 к <1/100); редкие(от ≥1/10000 к <1/1000); очень редкие(<1/10000), частота неизвестна(невозможно оценить по имеющимся данным). В рамках каждого класса систем органов побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

* " Частота неизвестная" отвечает информации, приведенной в опубликованных данных относительно АСК.

** Информация касательно клопидогрелю с частотой "частота неизвестна".

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства разрешительными органами являются важной процедурой. Это действует возможность осуществлять постоянный мониторинг соотношения "польза/риск" применения этого лекарственного средства. Медицинским работникам просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщений.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре ниже 25 °С.

Упаковка. № 28(7х4) : по 7 таблетки в блистере, по 4 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Санофі Вінтроп Індастріа, Франция.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. 1, ру где ля Вірж АМБАРЕ ЕТ ЛАГРАВ 33565 - КАРБОН БЛАН Седекс, Франция.