Клайра

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КЛАЙРА

(QLAIRA®)

Состав

действующие вещества: estradiol valerate, dienogest;

каждая календарная упаковка(28 таблетки, покрытые пленочной оболочкой) содержит:

2 темно-желтого цвета таблетки, каждая из которых содержит 3 мг эстрадиола валерата;

5 красного цвета таблеток, каждая из которых содержит 2 мг эстрадиола валерата и 2 мг диеногесту;

17 свитло-жовтого цвета таблеток, каждая из которых содержит 2 мг эстрадиола валерата и 3 мг диеногесту;

2 темно-красного цвета таблетки, каждая из которых содержит 1 мг эстрадиола валерата;

2 белого цвета таблетки плацебо;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизований, повидон, магнию стеарат, гипромелоза, макрогол 6000, тальк, титану диоксид(Е 171), железа оксид желт(Е 172) или железа оксид красен(Е 172);

плацебо: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон, магнию стеарат, гипромелоза, тальк, титану диоксид(Е 171).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, темно-желтого, темно-красного, свитло-жовтого, красного и белого цвета, с одной стороны которых тисненые буквы "DD", "DJ", "DH", "DN" или "DT" соответственно в правильном шестиугольнике.

Фармакотерапевтична группа.

Гормоны половых желез и препараты, которые применяются при патологии половой сферы. Гормональные контрацептивы для системного приложения. Код АТX G03A B08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

В клинических исследованиях, которые проводились с препаратом Клайра в Европейском Союзе и в США/Канаде, были определены следующие индексы Перля :

Индекс Перля(возраст: 18-50 годы) :

Ненадежность метода : 0,42(верхний предел 95 % доверительный интервал(ДІ) 0,77).

Ошибки со стороны пациенток и ненадежность метода : 0,79(верхний предел 95 % ДІ 1,23).

Индекс Перля(возраст: 18-35 годы) :

ненадежность метода : 0,51(верхний предел 95 % ДІ 0,97).

Ошибки со стороны пациенток и ненадежность метода : 1,01(верхний предел 95 % ДІ 1,59)

Контрацептивное действие комбинированных оральных контрацептивов(КОК) основывается на взаимодействия разных факторов, важнейшими из которых являются притеснения овуляции, изменения цервикальних выделений и изменения эндометрия.

Программу лечения с помощью препарата Клайра(постепенное снижение дозы эстрогена и постепенное повышение дозы прогестогену) можно применять для лечения тяжелых менструальных кровотечений(ТМК) у женщин без органической патологии, которые иногда называют дисфункциональными маточными кровотечениями(ДМК).

Было проведено два многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследование с подобным дизайном для изучения эффективности и безопасности применения препарата Клайра у женщин с симптомами ДМК, которые желают применять пероральные средства контрацепции. Все к группе, в которой применялся препарат Клайра, было отобрано случайным методом 269 женщины, а к плацебо-группе - 152 женщины.

Через 6 месяцы терапии отмечено снижение среднего количества потерянной во время менструации крови на 88 % (из 142 мл до 17 мл) в группе, где применялся препарат Клайра, и на 24 % (из 154 мл до 117 мл) в плацебо-группе.

Количество женщин, в которых полностью исчезли симптомы ДМК через 6 месяцы терапии, в группе, где применялся препарат Клайра, представляла 29 %, в отличие от 2 % в группе плацебо.

Эстрогеном, который содержится в препарате Клайра, является эстрадиолу валерат, эфир 17-бета-естрадіолу, естественного гормона человека(1 мг эстрадиола валерата отвечает 0,76 мг 17-бета-естрадіолу). Этот эстроген отличается от таких естрогенив как етинилестрадиол или его предшественник - местранол, что входят в состав других КОК, отсутствием етинильной группы в положении 17-альфа.

Дієногест есть производным нортестостерону, что характеризуется отсутствием андрогенной активности и наличием антиандрогенного действия, которое равняется приблизительно одной трети действия ципротерона ацетата. Дієногест связывается с рецепторами прогестерона в матке человека, обнаруживая при этом лишь 10 % относительного родства прогестерона. Невзирая на низкое родство к рецепторам прогестерона, диеногест демонстрирует мощный прогестагенний эффект in vivo. Дієногест не обнаруживает существенных андрогенных, минералкортикоидних или глюкокортикоидних свойств in vivo.

По данным гистологического исследования эндометрия, которое проводилось в подгруппе женщин(n =3D 218) в клиническом исследовании после 20 циклов лечения, никаких отклонений от нормы не было выявлено.

Фармакокинетика.

Дієногест

Абсорбция. При пероральном применении диеногест быстро и почти полностью абсорбируется. После перорального приема таблетки препарата Клайра, который содержит 2 мг эстрадиола валерата + 3 мг диеногесту, максимальная концентрация в сыворотке крови, которая составляет 90,5 нг/мл, достигается приблизительно через 1 час. Биодоступность представляет около 91 %. Фармакокинетика диеногесту при применении в дозах от 1 до 8 мг является дозозависимым. Сопутствующий прием еды не имеет клинически значимого влияния на скорость и степень адсорбции диеногесту.

Распределение. Достаточно значительная часть циркулирующего диеногесту(10 %) находится в свободной форме, а около 90 % - неспецифический связаны с альбумином. Дієногест не связывается со специфическими транспортными белками - глобулином, который связывает половые гормоны(ГЗСГ), и глобулином, который связывает кортикостероиды(ГЗК). После внутривенного введения 85 мкг 3H‑диеногесту объем распределения в равновесном состоянии(Vd, ss) для диеногесту представляет 46 л.

Метаболизм. Дієногест почти полностью метаболизуеться под воздействием известных путей метаболизма стероидных гормонов(гидроксилирование, конъюгация), в основном с помощью CYP3A4. Фармакологически неактивные метаболити достаточно быстро выводятся из плазмы крови, которая приводит к тому, что диеногест в качестве основной фракции в плазме крови обусловливает около 50 % циркулирующих производных соединений диеногесту. Общий клиренс после внутривенного введения 3H‑диеногесту представляет 5,1 л/часами

Выведение. Период полувыведения диеногесту из плазмы крови складывает около 11 часов. Дієногест очень активно метаболизуеться и только 1 % действующего вещества выводится в неизмененной форме. После перорального применения диеногесту в дозе 0,1 мг/кг препарат выводится почками и через кишечник в соотношении приблизительно 3: 1. При пероральном приеме 42 % дозы выводится в течение первых 24 часов, а 63 % - в течение 6 дней путем почечной экскреции. Через 6 дни с мочой и калом выводится в целом 86 % примененной дозы.

Равновесное состояние. Фармакокинетика диеногесту не зависит от уровня ГЗСГ. Равновесная концентрация диеногесту достигается после 3 дней применения в одинаковой дозе 3 мг диеногесту в комбинации из 2 мг эстрадиола валерата. Минимальная, максимальная и средняя концентрации диеногесту в сыворотке крови в равновесном состоянии представляют 11,8 нг/мл, 82,9 нг/мл и 33,7 нг/мл соответственно. Средний коэффициент накопления, исходя из данных AUC(0-24 год), представляет 1,24.

Эстрадиолу валерат

Абсорбция. При пероральном применении эстрадиола валерат полностью абсорбируется. Расщепление на эстрадиол и валериановую кислоту происходит во время всасывания в слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта или в течение первого прохождения через печенку. В результате образуются эстрадиол и его метаболити: эстрон и эстриол. После одноразового приема таблетки, которая содержит 3 мг эстрадиола валерата, в 1-й день максимальная концентрация эстрадиола в сыворотке крови, которая представляет 70,6 пг/мл, достигается через 1,5-12 часы.

Метаболизм. Валериановая кислота очень быстро метаболизуеться. После перорального приема близко 3% дозы непосредственно доступные в виде эстрадиола. Эстрадиол испытывает экстенсивный эффект первого прохождения через печенку и значительная часть принятой дозы метаболизуеться еще в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Вместе с пресистемним метаболизмом в печенке около 95 % пероральной дозы метаболизуеться перед поступлением к системной циркуляции. Основные метаболити - эстрон, эстрону сульфат и эстрону глюкуронид.

Распределение. В сыворотке 38 % эстрадиола связано из ГЗСГ, 60 % - с альбумином; а 2‑3 % циркулируют в неизмененной форме. Эстрадиол может вызывать(в зависимости от примененной дозы) незначительное повышение уровня ГЗСГ в сыворотке крови. На 21-й день курса лечения показатель ГЗСГ представлял почти 148 % от базового показателя, а на 28-й день этот показатель снизился приблизительно до 141 % от исходных значений(конец периода применения плацебо). После внутривенного введения мнимый объем распределения равнялся около 1,2 л/кг.

Выведение. Период полувыведения из плазмы крови циркулирующего эстрадиола представляет около 90 минут. Однако, при пероральном приложении ситуация несколько отличается. Из-за большого количества циркулирующих сульфатов и глюкуронидив эстрогена и кишечно-печеночной рециркуляции, конечный период полувыведения эстрадиола при пероральном приложении является комплексным параметром, который зависит от всех упомянутых процессов и представляет от 13 до 20 часов. Эстрадиол и его метаболити в основном выводятся с мочой, около 10 % выделяются с калом.

Равновесное состояние. На фармакокинетику эстрадиола влияет уровень ГЗСГ. У молодых женщин измеряемая концентрация эстрадиола в плазме крови состоит из эндогенного эстрадиола и эстрадиола, который пришел к организму с препаратом Клайра. В течение этапа применения таблеток, которые содержат 2 мг эстрадиола валерата + 3 мг диеногесту, максимальная и средняя концентрация эстрадиола в сыворотке крови в равновесном состоянии складывали соответственно 66,0 пг/мл и 51,6 пг/мл. В течение всего 28-дневного цикла поддерживались стабильные минимальные концентрации эстрадиола в диапазоне от 28,7 пг/мл до 64,7 пг/мл.

Особенные категории пациентов

Фармакокинетика препарата Клайра не изучалась у пациентов с нарушением функции печенки или почек.

Доклинические данные из безопасности

Доклинические данные, полученные по результатам традиционных исследований токсичности, генотоксичности и репродуктивной токсичности при многократном применении препарата, указывают на отсутствие специфического риска для человека. В исследовании канцерогенного потенциала с применением диеногесту у животных не отмечено увеличение опухолей. Однако известно, что благодаря своей гормональной активности половые стероидные гормоны могут способствовать росту определенных гормонозалежних тканей и опухолей.

Клинические характеристики

Показание

Пероральная контрацепция.

Лечение тяжелых менструальных кровотечений у женщин без органической патологии, которым назначили пероральную контрацепцию.

Противопоказание

Не следует применять КГК при наличии любого из состояний, отмеченных ниже. Если любой из них развился впервые в течение применения КГК, необходимо немедленно прекратить прием препарата.

· Наличие или риск развития венозной тромбоэмболии(ВТЕ)

o наличие венозной тромбоэмболии на данное время(во время терапии антикоагулянтами) или в анамнезе (например тромбозу глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЕЛА);

o известна наследственная или приобретенная склонность к венозной тромбоэмболии, такая как резистентность к активированному протеину С(в том числе мутация фактора V Лейдена), дефицит антитромбину- III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;

o большие оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией(см. раздел "Особенности применения");

o высокий риск венозной тромбоэмболии через наличие множественных факторов риска(см. раздел "Особенности применения").

· Наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии(АТЕ) :

o артериальная тромбоэмболия - наличие артериальной тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе(например инфаркту миокарда) или наличие продромальных симптомов(например стенокардия);

o нарушение мозгового кровообращения - инсульт в настоящее время или в анамнезе, наличие продромальных симптомов(например транзиторной ишемической атаки(ТIA));

o известна наследственная или приобретенная склонность к артериальной тромбоэмболии, такая как гипергомоцистеинемия и антитела к фосфолипидам(антитела к кардиолипинам, вовчаковий антикоагулянт);

o мигрень из вогнищевими неврологическими симптомами в анамнезе;

o высокий риск артериальной тромбоэмболии через наличие множественных факторов риска(см. раздел "Особенности применения") или через наличие одного серьезного фактора риска, такого как:

- сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;

- тяжелая артериальная гипертензия;

- тяжелая дислипопротеинемия;

· Тяжелое заболевание печенки в настоящее время или в анамнезе, пока показатели функции печенки не вернулись в пределы нормы.

· Доброкачественная или злокачественная опухоль печенки в настоящее время или в прошлом.

· Известные или подозреваемые злокачественные опухоли(например, половых органов или молочных желез), которые являются зависимыми от половых гормонов.

· Влагалищное кровотечение незъясованой этиологии.

· Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Следует ознакомиться с информацией относительно лекарственного средства, которое применяется одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий.

Исследования взаимодействий проводились только при участии взрослых пациенток.

Информация относительно нижеприведенных видов взаимодействий взята из литературных источников относительно КОК в целом или из результатов клинических исследований препарата Клайра.

Влияние других лекарственных средств на препарат Клайра.

В результате взаимодействия между оральными контрацептивами и другими лекарственными средствами могут возникать прорывные кровотечения та/або уменьшения эффективности орального контрацептива.

Терапия.

Индукция ферментов может наблюдаться уже через несколько дней лечения. Максимальное индуктирование ферментов наблюдается обычно только через несколько недель, однако может храниться в течение 4 недель или больше после прекращения терапии соответствующим лекарственным препаратом.

Краткосрочная терапия.

При кратковременном лечении лекарственными средствами, которые индуктируют ферменты, женщина имеет дополнительно к КОК применять барьерный метод, или другой метод контрацепции.

Барьерный метод контрацепции должен применяться на протяжении всего срока совместимой терапии и в течение 28 дней после прекращения его использования. Если терапия выходит за пределы периода применение активных таблеток КОК, то таблетки плацебо не следует применять, а немедленно начать прием из следующей упаковки КОК.

Долгосрочная терапия

Женщинам, которым необходимо получать долгосрочную терапию средствами, которые индуктируют печеночные ферменты, рекомендуется применять другой надежный негормональный метод контрацепции.

Лекарственные средства, которые увеличивают клиренс КОК(снижение эффективности КОК путем индукции ферментов), например: барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин и препараты для лечения ВИЧ ритонавир, неверие пин и ефавиренц; но, возможно, также фельбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и лекарственные средства, которые содержат зверобоя(Hypericum perforatum).

В ходе клинического исследования рифампицин, как мощный индуктор цитохрома Р450 CYP 3A4, вызывал существенное снижение равновесных концентраций и системного влияния диеногесту и эстрадиолу. Системная экспозиция диеногесту и эстрадиолу в равновесном состоянии определена AUC(0-24 часы) уменьшалась на 83 % и 44 % соответственно.

Лекарственные средства с переменным влиянием на клиренс КОК

Одновременное приложение КОК, большого количества комбинаций ингибиторов ВИЧ протеазы и ненуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита С(ВГС), может вызывать повышение или снижение концентрации в плазме крови эстрогена или прогестинив. Совокупное влияние этих изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.

Поэтому следует ознакомиться с информацией относительно применения сопутствующих ВИЧ/ ВГС лекарственных средств для выявления потенциальных взаимодействий и любых рекомендаций. При наличии сомнений женщина должна применять дополнительный барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ненуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази.

Лекарственные средства, которые уменьшают клиренс КОК(ингибиторы ферментов)

Дієногест является субстратом цитохрома CYP3A4.

Клиническое значение потенциальных взаимодействий с ингибиторами ферментов неизвестно.

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может вызывать повышение концентрации в плазме крови эстрогена или прогестина, или обоих компонентов.

Одновременном применении кетоконазолу, мощного ингибитора CYP3A4, приводило к увеличению показателей AUC(0-24 часы) в равновесном состоянии для диеногесту в 2,9 разы и для эстрадиола в 1,6 разы.

При одновременном применении эритромицина, который является умеренным ингибитором, наблюдалось увеличение показателей AUC(0-24 часы) в равновесном состоянии для диеногесту и эстрадиолу в 1,6 и 1,3 разы соответственно. Клиническое значение указанных взаимодействий неизвестно.

Влияние препарата Клайра на другие лекарственные средства

Оральные контрацептивы могут влиять на метаболизм некоторых других препаратов. Соответственно, плазменные и тканевые концентрации могут увеличиваться(например, у циклоспорина) или уменьшаться(например, в ламотриджину).

Не отмечено влиянию на фармакокинетику нифедипина при его одновременном приложении из 2 мг диеногесту и 0,03 мг етинилестрадиолу, что подтверждает результаты исследований in vitro, согласно которым притеснение CYP- ферментов препаратом Клайра при приеме в терапевтических дозах является маловероятным.

Другие виды взаимодействий

Лабораторные анализы

Применение контрацептивных стероидов может повлиять на результаты некоторых лабораторных тестов, в том числе на биохимические параметры функции печенки, щитовидной железы, надпочечников и почек, показатели содержимого в плазме крови белков(носителей), таких как глобулин, который связывает половые гормоны, фракции липидов/липопротеина, параметры углеводного обмена, а также коагуляции и фибринолизу. Обычно такие изменения находятся в пределах обычных лабораторных норм.

Особенности применения

Решение о назначении препарата Клайра следует принимать с учетом индивидуальных факторов риска, в том числе факторов риска развития венозной тромбоэмболии(ВТЕ), а также риска ВТЕ, связанного с приемом препарата Клайра, сравнительно с другими комбинированными гормональными контрацептивами(КГК) (см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Предупреждение

В случае наличия любого из отмеченных ниже состояний или факторов риска, необходимо обсудить с женщиной целесообразность применения препарата Клайра.

При обострении или возникновении впервые любого из указанных ниже состояний или факторов риска женщина должна обязательно обратиться к врачу. После этого врач принимает решение относительно необходимости прекращения применения препарата Клайра.

В случае подозреваемой или подтвержденной ВТЕ или АТЕ следует прекратить применение КГК. Если начата антикоагулянтная терапия, следует обеспечить альтернативную адекватную контрацепцию через тератогенное влияние антикоагулянтов(кумарины).

На данный момент нет эпидемиологических исследований относительно влияния КОК, что содержат эстрадиол/эстрадиола валерат. Все отмеченные следующие предупреждения и меры предосторожностей, связанные с клиническими и эпидемиологическими данными, полученными при применении КОК, что содержат етинилестрадиол. На данное время неизвестно, или касаются эти предупреждения и меры предосторожностей препарата Клайра.

Нарушение кровообращения

Риск развития венозной тромбоэмболии(ВТЕ)

Применение любых КГК повышает риск развития венозной тромбоэмболии(ВТЕ) у женщин, которые их применяют, сравнительно с теми, которые их не получают. Препараты, которые содержат левоноргестрел, норгестимат или норетистерон, ассоциируются с низшим риском ВТЕ. На сегодня неизвестно на сколько риск применения препарата Клайра является сравниваемым с риском применения отмеченных препаратов, которые являются ниже. Решение о применении препарата, кроме тех, которые имеют самый низкий риск развития ВТЕ, следует принимать лишь после обсуждения с женщиной. Следует убедиться, что она осознает риск развития ВТЕ, ассоциируемый с применением КГК, степень влияния имеющихся у нее факторов риска и тот факт, что риск ВТЕ является наивысшим в течение первого года применения. По некоторым данным риск ВТЕ может расти при возобновлении применения КГК потом перерывы в 4 недели или дольше.

В 2 из 10 000 женщин, которые не применяют КГК и не являются беременными, развивается ВТЕ в течение
в 1 году. Однако, для каждой отдельной женщины риск может быть значительно выше в зависимости от имеющихся у нее факторов риска(см. ниже).

По данным эпидемиологических исследований у женщин, которые применяют низькодозови(< 50 мкг етинилестрадиолу) КГК, известно, что из 10 000 женщин в 6-12 женщин разовьется ВТЕ в течение одного года.

Предусматривается, что из 10 000 женщин, которые применяют КГК, что содержат левоноргестрел, в около 61 разовьется ВТЕ в течение одного года.

1 В среднем 5-7 случаи на 10 000 жінко-років на основе расчета относительного риска применения КГК, которые содержат левоноргестрел, сравнительно с таким у женщин, которые не получают КГК(около 2,3 - 3,6 случая).

Указанное количество случаев ВТЕ за год были меньше, чем ожидают в течение беременности или в послеродовой период.

ВТЕ может иметь летальные последствия у 1-2 % случаев.

Чрезвычайно редко сообщалось о возникновении тромбоза в других кровеносных сосудах, например артериях и венах печенки, почек, мезентериальных сосудах, венах и артериях сетчатки, у женщин, которые применяют КГК.

Факторы риска развития ВТЕ

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, которые применяют КГК, может быть значительно выше при наличии дополнительных факторов риска, особенно множественных(см. таблицу 1).

Применение препарата Клайра противопоказано женщинам с множественными факторами риска, который может повысить риск развития венозного тромбоза(см. раздел "Противопоказания"). Если женщина имеет больше одного фактора риска, роста риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциируемых с каждым отдельным фактором, потому следует принимать во внимание общий риск развития ВТЕ. Если соотношение польза/риск является неблагоприятным, не следует назначать КГК(см. раздел "Противопоказания").

Таблица 1

Факторы риска развития ВТЕ

Нет единственной мысли относительно возможного влияния варикоза вен и поверхностного тромбофлебита на наступление или развитие венозного тромбоза.

Необходимо обратить внимание на повышенный риск развития тромбоэмболии во время беременности и послеродовом периоде, особенно в течение 6 недель после родов(информацию относительно беременности и лактации см. в разделе "Применения в период беременности или кормления груддю").

Симптомы ВТЕ(тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)

Женщинам следует посоветовать в случае появления нижчевказаних симптомов немедленно обратиться к врачу и сообщить о том, что они применяют КГК.

Симптомы ТГВ могут включать:

- односторонний отек бедра, голени и/ или стопы или отек вдоль вены;

- боль или повышенную чувствительность в ноге, что могут чувствоваться только во время стояния или ходьбы;

- усиленное ощущение тепла в больной ноге, покраснение или изменения цвета кожи нижней конечности.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии(ТЕЛА) могут включать:

- внезапную одышку непонятного происхождения или ускоренное дыхание;

- внезапный кашель, который может сопровождаться кровохарканьем;

- острая боль в грудной клетке;

- головокружение

- быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов(например, одышка, кашель) не являются специфическими и могут быть неверно интерпретированы как заболевания, которые встречаются чаще или являются менее серьезными(например, инфекции дыхательных путей).

Другие признаки окклюзии сосуда могут включать: внезапная боль, отек, незначительное посинение конечности.

При окклюзии сосудов глаза симптоматикой может быть нечеткость зрения, которое не сопровождается болевыми ощущениями и которая может прогрессировать к потере зрения. Иногда потеря зрения развивается почти мгновенно.

Риск развития артериальной тромбоэмболии(АТЕ)

По данным эпидемиологических исследований применения любых КГК ассоциируется с повышенным риском артериальной тромбоэмболии(инфаркт миокарда) или цереброваскулярных событий(транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальные тромбоэмболические явления могут иметь летальные последствия.

Факторы риска развития АТЕ

При применении КГК риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или цереброваскулярных событий растет у женщин с факторами риска(см. таблицу 2). Применение препарата Клайра противопоказано, если женщины имеют один серьезный или множественные факторы риска развития АТЕ, что могут повысить риск развития артериального тромбоза(см. раздел "Противопоказания"). Если женщина имеет больше одного фактора риска, роста риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциируемых с каждым отдельным фактором, потому следует принимать во внимание общий риск. Если соотношение польза/риск является неблагоприятным, не следует назначать КГК(см. раздел "Противопоказания").

Таблица 2

Факторы риска развития АТЕ

Симптомы АТЕ

Женщинам следует посоветовать в случае появления нижеозначенных симптомов немедленно обратиться к врачу и сообщить о том, что они применяют КГК.

Симптомами нарушения мозгового кровообращения могут быть:

- внезапное онемение или слабость мышц лица, рук или ног, особенно одной стороны тела;

- внезапные трудности при ходьбе, головокружение, потеря равновесия или нарушение координации;

- внезапное спутывание сознания, проблемы с вещанием или пониманием языка;

- внезапное нарушение зрения одного или обоих глаз, внезапная, сильная или длительная головная боль без явной причины;

- потеря сознания или обморок с эпилептическим нападением или без него.

Транзиторный характер симптомов может свидетельствовать о транзиторной ишемической атаке.

Симптомами инфаркта миокарда могут быть:

- боль, дискомфорт, давление, ощущение тяжести, сдавления или переповнення в грудной клетке, руке или за грудиной;

- боль, которая может быть иррадиирующим в спину, челюсть, горло, руку, живот;

- ощущение переповнення, расстройства пищеварения и приступ удушья;

- потливость, тошнота, блюет или головокружение;

- выраженная слабость, обеспокоенность, одышка, ускоренное или нерегулярное сердцебиение.

Опухоли

Некоторые эпидемиологические исследования показали, что долговременное приложение КОК(>5 годы) может повысить риск рака шейки матки, однако это утверждение все еще имеет противоречивый характер, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывали сопутствующие факторы, например половое поведение и другие факторы, например папиломавирусну инфекцию человека.

Цель-анализ 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска(ВР =3D 1,24) развития рака молочной железы у женщин, которые применяют КОК. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения применения КОК. Поскольку рак молочной железы у женщин младший 40 годы встречается редко, увеличение частоты рака молочной железы у женщин, которые применяют в данное время или недавно применяли КОК, является незначительным в сравнении с общим риском рака молочной железы. Результаты этих исследований не предоставляют доказательств существования причинной взаимосвязи. Выявленное повышение риска может быть предопределено как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, которые применяют КОК, так и биологическим действием КОК или сочетанием обоих факторов. Отмечено, что рак молочной железы, выявленный у женщин, которые когда-либо принимали КОК, как правило, клинически менее выражен, чем в тех, кто никогда не применял КОК.

В одиночных случаях у женщин, которые применяют КОК, наблюдались доброкачественные, а еще реже - злокачественные опухоли печенки. В отдельных случаях такие опухоли приводили к опасному для жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае жалоб на сильную боль в верхней части живота, увеличения печенки или при признаках внутрибрюшного кровотечения у женщин, которые принимают КОК, опухоль печенки должна рассматриваться в рамках дифференциального диагноза.

Другие состояния

Женщины с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом этого заболевания при применении КОК могут иметь повышенный риск развития панкреатита.

Хотя сообщалось о незначительном повышении артериального давления у многих женщин, которые применяют КОК, клинически значимые повышения наблюдаются редко. Однако, если во время приема КОК развивается стойка клинически значимая артериальная гипертензия, врач должен отменить КОК и начать лечение артериальной гипертензии. Если после антигипертензивной терапии будет достигнут нормальный уровень артериального давления, применения КОК можно возобновить, если это будет считаться целесообразным.

Сообщалось о возникновении или обострении отмеченных ниже заболеваний в период беременности и при применении КОК, однако их взаимосвязь с применением КОК окончательно не доказано: желтуха та/або зуд, связанный с холестазом; образование желчных камней; порфирия; системная красная волчанка; гемолітико-уремічний синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные естрогени могут вызывать или заострить симптомы заболевания.

Острые или хронические нарушения функции печенки могут требовать приостановки применения КОК к нормализации показателей функции печенки. Рецидив холестатической желтухи, которая впервые развилась в период беременности или предыдущего применения половых стероидов, требует прекращения применения приема КОК.

Также КОК могут влиять на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, однако на данный момент нет данных относительно необходимости изменения терапевтического режима у пациенток, больных сахарным диабетом, которые применяют низькодозовани КОК(содержат < 0,05 мг етинилестрадиолу). Однако больные сахарным диабетом во время применения КОК должны находиться под тщательным надзором, особенно в начале приема препарата.

Во время применения КОК отмечались случаи ухудшения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита.

Хлоазма иногда может возникать, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазми беременных. Во время приема КОК женщинам со склонностью к появлению хлоазм следует избегать пребывания на солнце или ультрафиолетового излучения.

Естрогени могут вызывать задержку жидкости, соответственно, пациентки с сердечными расстройствами или нарушением функции почек должны находиться под тщательным надзором. Особенного внимания нуждаются больные с терминальной cтадією почечной недостаточности через возможность увеличения концентрации эстрогена в плазме крови после применения препарата Клайра.

Каждая таблетка препарата Клайра содержит не больше 50 мг лактозы. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, которые находятся на безлактозной диете, рекомендуется учитывать это количество лактозы.

Медицинский обзор/консультация

Перед началом или возобновлением приема препарата Клайра следует собрать полный анамнез(включая семейный) и исключить возможность беременности у пациентки. Необходимо измерять артериальное давление и осуществить обзор пациентки с учетом противопоказаний(см. раздел "Противопоказания") и предостережений(см. раздел "Особенности применения"). Следует обратить внимание женщины на информацию относительно венозного и артериального тромбоза, в том числе на риск, связанный с применением препарата Клайра, сравнительно с таким при применении других КГК, информацию относительно симптомов ВТЕ и АТЕ, известных факторов риска и действий, которые необходимо осуществить при подозрении на тромбоз.

Женщина также должна знать, что ей следует внимательно прочитать инструкцию для медицинского применения препарата и придерживаться указанных в нем рекомендаций. Частота и характер обследований должны выходить из существующих норм медицинской практики и учитывать индивидуальные особенности каждой женщины.

Женщин следует проинформировать, что пероральные контрацептивы не защищают от Вич-инфекции(СПИД) и других венерических заболеваний.

Снижение эффективности

Эффективность КОК может быть сниженным в случае, например, пропуска приема таблетки, которая содержит гормоны(см. раздел "Способ применения и дозы"), желудочно-кишечных расстройств(см. раздел "Способ применения и дозы") во время применения гормоновмисних таблеток или сопутствующей терапии(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Контроль цикла

При применении всех КОК могут возникнуть нерегулярные кровотечения(кровъянисти выделение или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев использования.

Поэтому оценка любых нерегулярных кровотечений является важной после адаптационного периода около 3 циклов.

Исходя из данных, полученных во время сравнивающего клинического исследования из дневников пациенток, количество женщин, в которых наблюдались межменструальные кровотечения в течение цикла на фоне применения препарата Клайра, представляли 10-18 %.

У женщин, которые применяют препарат Клайра, даже если они не беременные, может встречаться аменорея. Исходя из данных дневников пациенток, около 15 % циклов проходят с аменореей.

Если препарат Клайра был применен в соответствии с рекомендациями, описанными в разделе "Способ применения и дозы", маловероятно, что женщина беременна. Однако если перед первым отсутствующим кровотечением отмены были нарушения в рекомендованном приеме препарата Клайра или если кровотечения отмены отсутствуют в течение двух циклов подряд, перед продолжением применения препарата Клайра необходимо исключить возможность беременности.

В случае стойких нерегулярных кровотечений или если нерегулярные кровотечения наблюдаются у женщин, которые имели раньше регулярный цикл, следует рассмотреть вопрос о возможности наличия негормональных причин и принять необходимые диагностические меры для исключения онкологической патологии или беременности. Диагностические мероприятия могут также включать кюретаж.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Препарат нельзя применять в период беременности.

Если женщина забеременела во время приема препарата Клайра, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Обширные эпидемиологические исследования с комбинированными пероральными контрацептивами из етинилестрадиолом не выявили как повышение риска изъянов развития у детей, которые родились у женщин, которые применяли КОК перед беременностью, так и тератогенного эффекта при неумышленном приложении КОК в течение беременности. Исследования на животных не выявили риска репродуктивной токсичности(см. раздел "Фармакологические свойства").

При возобновлении применения препарата Клайра следует учитывать повышение риска развития ВТЕ в послеродовом периоде(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Кормление груддю

Применение КОК может влиять на лактацию, поскольку может снижаться количество и изменяться состав молока. Следовательно, применение КОК в основном не рекомендуется пока ребенка еще кормят груддю. Небольшое количество контрацептивных стероидов та/або их метаболитив может проникать в молоко и оказывать негативное влияние на здоровье ребенка.

Фертильность

Препарат Клайра показан для предупреждения беременности. Информацию относительно возобновления фертильности см. в разделе "Фармакодинамика".

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не было установлено влиянию на способность руководить автотранспортом или другими механизмами у пациенток, которые применяли препарат Клайра.

Способ применения и дозы

Способ применения

Перорально.

Как принимать препарат Клайра

Таблетки следует принимать в порядке, отмеченном на упаковке, ежедневно, приблизительно в то же время, запивая в случае потребности жидкостью. Таблетки следует принимать непрерывно. Принимать по 1 таблетке ежедневно в течение 28 дней подряд. Каждую следующую упаковку следует начинать на следующий день после приема последней таблетки из предыдущей упаковки. Кровотечение отмены обычно начинается во время приема последних таблеток из упаковки и может не заканчиваться к началу приема таблеток из следующей упаковки. У некоторых женщин кровотечение начинается уже после приема первых таблеток из новой упаковки.

Как начать прием препарата Клайра

Если ни одного гормонального противозачаточного средства не применяли(в предыдущем месяце)

Прием таблеток следует начинать в 1-й день естественного цикла женщины(то есть первый день ее менструального кровотечения).

При переходе из другого комбинированного гормонального контрацептива(комбинированного орального контрацептива(КОК)), влагалищного кольца или трансдермального пластыря

Необходимо начать применение препарата Клайра на следующий день после того, как приняли последнюю таблетку, которая содержит гормоны, предыдущего КОК. В случае применения влагалищного кольца или трансдермального пластыря необходимо начать прием препарата Клайра в день удаления средства.

При переходе из прогестагенового метода(перорального контрацептива, что содержит только прогестаген, инъекционного контрацептива, импланта) или внутриматочной системы(ВМС) из прогестагеном)

Женщина может перейти на применение препарата Клайра из перорального контрацептива что содержит только прогестаген, в любой день(из имплантата или ВМС в день удаления, из инъекции - в день, в который должна быть сделана следующая инъекция), но в любом случае в первые 9 дни применения препарата Клайра следует использовать дополнительные барьерные контрацептивные средства.

После аборта в Ι триместре беременности.

Можно сразу начать применение препарата Клайра. Если прием препарата начат, женщина не нуждается применения дополнительных методов контрацепции.

После родов или аборта в ΙΙ триместре беременности.

Для женщин, которые кормят груддю, см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю".

Рекомендовано начать прием препарата на 21-28 дне после родов или аборта в ΙΙ триместре беременности. При более позднем приложении женщине необходимо порекомендовать дополнительные барьерные методы контрацепции в течение первых 9 дни приему препарата. Однако, если половой акт уже имел место, к началу применения КОК необходимо исключить беременность или дождаться первого менструального периода.

Прием препарата Клайра при условии пропуска приема таблеток

Пропущенный прием белых таблеток, которые не содержат гормонов, может быть проигнорирован. Однако их следует изъять для предотвращения неумышленной пролонгации негормональной фазы.

Дальнейшие советы касаются пропущенных гормоновмисних таблеток

Если опоздание в приеме дежурной таблетки меньше, чем 12 часы, противозачаточное действие препарата Клайра не снижается. Необходимо принять таблетку, как только женщина вспомнила об этом. Следующую таблетку необходимо принять в привычное время.

Если опоздание в приеме дежурной таблетки представляет больше 12 часов, контрацептивная надежность препарата может быть снижена. Женщина должна принять пропущенную таблетку как можно быстрее, даже если это будет означать прием двух таблеток одновременно. В дальнейшем женщина продолжает прием таблеток в обычном режиме.

В зависимости от дня цикла, в который была пропущенная таблетка(см. таблицу ниже), могут понадобиться дополнительные контрацептивные средства(например, такой барьерный метод как презерватив), которые следует применять в соответствии с нижеприведенными рекомендациями.

Таблица 3

Принципы применения в случае пропущенной таблетки

Не следует принимать в один день больше чем 2 таблетки.

Если женщина забыла начать прием из новой упаковки или забыла принять 1 или больше таблетки в дни 3-9 текущей упаковки, существует риск, что она уже забеременела(если на протяжении 7 дней перед забытой таблеткой у нее были половые контакты). Чем больше таблетки пропущены(особенно тех, которые содержат комбинацию из двух гормонов в дни 3-24) и чем ближе они к фазе неактивных таблеток, тем больший риск беременности.

Если после пропуска приема таблеток отсутствует ожидаемое кровотечение отмены на протяжении приема последних таблеток упаковки/начала новой упаковки, необходимо рассмотреть достоверность беременности.

Рекомендации в случае наличия желудочно-кишечных нарушений

В случае наличия тяжелых расстройств желудочно-кишечного тракта(например, блюет или диарея), адсорбция может быть не полной и есть необходимость в применении дополнительных методов контрацепции.

Если блюет началось на протяжении 3-4 часов после приема таблетки, которая содержит гормоны, следующую таблетку следует принять как можно быстрее. Новую таблетку необходимо за возможности принять в течение 12 часов после обычного времени приема. Если с момента приема последней таблетки прошло больше 12 часов, следует воспользоваться рекомендациями относительно пропуска таблеток, отмеченными выше в данном разделе "Прием препарата Клайра при условии пропуска приема таблеток". Если женщина не хочет изменять свою обычную схему применения препарата, она должна принять таблетку(и) из другой упаковки.

Деть.

Даны относительно применения препарата детям до 18 лет отсутствуют.

Передозировка

Нет сообщений о серьезных последствиях передозировки препарата Клайра.

Симптомы, которые могут наблюдаться в случае передозировки таблеток, которые содержат гормоны, следующие, : тошнота, блюет и, у молодых девушек, незначительное влагалищное кровотечение. Нет специфических антидотов и дальнейшее лечение должно быть симптоматическим.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями, которые наблюдались при применение препарата Клайра в качестве орального контрацептива или при терапии тяжелых менструальных кровотечений у женщин без органической патологии, которым назначили пероральную контрацепцию были акнет, дискомфорт в молочных железах, головная боль, менструальные кровотечения, тошнота и увеличение массы тела.

Серьезными побочными реакциями является артериальная и венозная тромбоэмболия, что описанные в разделе "Особенности применения".

В таблице 4 приведены побочные реакции в соответствии с классификацией "Система. Орган. Класс". MedDRA(MedDRA SOCs). Наиболее приемлемый термин MedDRA(версия 12.0) употребляется для описания отдельной побочной реакции. Синонимы или сопутствующие состояния не перечисляются, однако должны также браться к вниманию. Частота установлена по данным клинических исследований. Информация о побочных реакциях была получена во время пяти клинических исследований фазы ІІІ(N=3D2 266 женщины, которые получали препарат Клайра как оральный контрацептив, N=3D264 женщины из ТМК без органической патологии, которые избирали пероральные контрацептивы) и касалась случаев, которые имеют потенциальную причинную связь с применением препарата Клайра. Все побочные реакции с частотой "одиночные" отмечались у одной или двух пациенток, что эквивалентно <0,1 %.

N=3D2530 женщины(100 %).

Таблица 4

1 в том числе вульвовагинальний кандидоз и грибковое поражение шейки матки

2 в том числе плач и аффективная лабильность

3 в том числе потеря либидо

4 в том числе изменения настроения и лабильность настроения

5 в том числе головная боль напряжения и синусовая головная боль

6 в том числе мигрень с аурой и без ауры

7 в том числе вздутие живота, боль в верхней и нижней областях живота

8 в том числе повышение уровня аланин-аминотрансферази, аспартат-аминотрансферази и гама-глутамилтрансферази

9 в том числе пустулезное акнет

10 в том числе зуд генерализуемого характера и сыпь, которая сопровождается свербижем

11 в том числе макулезний сыпь

12 в том числе аллергический дерматит и крапивница

13 в том числе ощущение стягнености кожи

14 в том числе болезненность и напряжение молочных желез, заболевания и болезненность соска

15 в том числе нерегулярные менструации

16 в том числе набухание молочных желез

17 в том числе влагалищные, генитальные и маточные кровотечения

18 в том числе периферический отек

19 в том числе повышение и снижение артериального давления

Описание отдельных побочных реакций

У женщин, которые применяют КГК, наблюдался повышенный риск артериальной и венозной тромбоэмболии и тромбоэмболических явлений, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторную ишемическую атаку, венозную тромбоэмболию и ТЕЛА, что детально описано в разделе "Особенности применения".

Обобщенные сведения относительно частоты случаев аменореи и межменструальных кровотечений рассчитаны по данным из дневников пациенток и представленные в разделе "Особенности применения" подразделение "Контроль цикла".

Нижеозначенные серьезные побочные реакции наблюдались у женщин, которые применяют КОК. Они также были описаны в разделе "Особенности применения".

Опухоли:

• частота диагностики рака молочной железы несколько повышена среди женщин, которые применяют КОК. Поскольку рак молочной железы у женщин младший 40 годы встречается редко, увеличение частоты рака молочной железы является незначительным в сравнении с общим риском рака молочной железы. Взаимосвязь с применением КОК неизвестен. Смотри также разделы "Противопоказания" и "Особенности применения".
• Опухоли печенки.

Другие состояния:

• узелковая эритема, полиморфная эритема;
• секреция из молочных желез;
• артериальная гипертензия;
• возникновение или обострения заболеваний, связь которых с приемом КОК окончательно не доказано : болезнь Крона, язвенный колит, эпилепсия, мигрень, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес беременных, хорея Сіденгама, гемолитическо-уремический синдром, холестатическая желтуха;
• у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные естрогени могут индуктировать или усиливать симптомы ангионевротического отека;
• острые или хронические нарушения функции печенки могут нуждаться приостановки приема КОК к нормализации показателей функции печенки;
• хлоазма;
• гиперчувствительность(включая такие симптомы как сыпь, крапивница).

Взаимодействия

Результатом взаимодействия других лекарственных средств(индукторов ферментов) с оральными контрацептивами могут быть прорывные кровотечения та/або контрацептивные неудачи(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения являются очень важными. Это дает возможность осуществлять контроль соотношения польза/риск для лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности

5 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 28 таблетки, покрытых пленочной оболочкой(2 темно-желтого цвета таблетки, 5 красного цвета таблеток, 17 свитло-жовтого цвета таблеток, 2 темно-красного цвета таблетки, 2 белого цвета таблетки плацебо) в блистере.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Байер Ваймар ГмбХ и Ко. КГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Доберайнерштрассе 20, 99427 Ваймар, Германия.