Кветипин

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КВЕТІПІН

(QUETIPIN)

Состав

действующее вещество: кветиапин;

1 таблетка содержит 25 мг или 100 мг, или 200 мг, или 300 мг кветиапину(в форме кветиапину фумарата);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрию крохмальгликолят(тип А), повидон, кальцию фосфат дигидрат двухосновный, магнию стеарат;

оболочка таблеток 25 мг: полиетиленгликоль, титану диоксид(Е 171), гидроксипропилметилцелюлоза, железа оксид красен(Е 172), железа оксид желт(Е 172);

оболочка таблеток 100 мг: полиетиленгликоль, титану диоксид(Е 171), гидроксипропилметилцелюлоза, железа оксид желт(Е 172);

оболочка таблеток 200 мг и 300 мг : полиетиленгликоль, гидроксипропилметилцелюлоза, титану диоксид(Е 171), тальк.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 25 мг - круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, персикового цвета, с отпечатком "Р" или гладкие с одной стороны и с отпечатком "25" с другой стороны;

таблетки 100 мг - круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, желтого цвета, с отпечатком "Р" или гладкие с одной стороны и с отпечатком "100" с другой стороны;

таблетки 200 мг - круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета, с отпечатком "Р" или гладкие с одной стороны и с отпечатком "200" с другой стороны;

таблетки 300 мг - продовгувати двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета, с отпечатком "Р" или гладкие с одной стороны и с отпечатком "300" с другой стороны.

Фармакотерапевтична группа. Антипсихотические средства. Кветіапін. Код АТХ N05A H04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кветіапін есть производным дибензотиазепину, что делает нейролептическое действие. Кветіапін и его активные метаболит N- дезалкилкветиапин взаимодействуют с целым рядом рецепторов нейромедиаторов. Остается незъясованим, какой взнос в фармакологический эффект препарата приходится на N- дезалкилеваний метаболит.

Кветіапін является афинным к серотонинових рецепторам головного мозга 5НТ2 и 5НТ1А(in vitro Ki равняется 288 и 557 нМ соответственно) и дофаминових рецепторов D1 и D2(in vitro Ki равняется 558 и 531 нМ соответственно). Считают, что это сочетание рецепторного антагонизма при относительной выборочности взаимодействия с рецепторами 5НТ2, сравнительно с D2, лежит в основе клинических антипсихотических свойств препарата, а также относительно низкой частоты развития экстрапирамидных симптомов. Кветіапін также проявляет высокую афинность к рецепторам гистамина Н1(in vitro Ki равняется 10 нМ) и адренергических рецепторов альфа1(in vitro Ki равняется 13 нМ) при низшей афинности к адренергическим рецепторам альфа2(in vitro Ki равняется 782 нМ). Кветіапін не связывается из холинергичними мускариновими и бензодиазепиновими рецепторами.

N- дезалкилкветиапин аналогично кветиапину проявляет афинность к серотонинових рецепторам головного мозга 5НТ2 и дофаминових рецепторов D1 и D2.

Кроме того, подобно кветиапину N- дезалкилкветиапин проявляет высокую афинность к серотонинових рецепторам 5НТ1 и гистаминергических и адренергических рецепторов альфа1 при низшей афинности к адренергическим рецепторам альфа2.

Фармакокинетика.

В клинически значимом диапазоне доз фармакокинетика кветиапину и N- дезалкилкветиапину является линейной. Кинетика кветиапину у мужчин и женщин, в тех, которые жгут и не жгут, не отличается.

Всасывание. Кветіапін при пероральном приложении хорошо всасывается в пищеварительном тракте. При исследовании с препаратом, с радиоактивными изотопами показано, что приблизительно 73 % выделяется с мочой и 21 % - с калом на протяжении одной недели. Биодоступность кветиапину практически не изменяется при приеме препарата с едой, при этом значения Сmax и AUC увеличиваются на 25 % и 15 % соответственно. Максимум содержимому препарата в плазме крови достигается через 2 часы после перорального приложения. Молярная концентрация активного метаболиту N- дезалкилкветиапину в равновесном состоянии представляет 35 % от такой кветиапину.

Распределение. Объем распределения кветиапину представляет 10±4 л/кг, связывания с белками плазмы крови - 83 %.

Элиминация и метаболизм. Период полувыведения кветиапину - приблизительно 6-7 часы при многократном приеме препарата в клинически рекомендованных дозах. Этот показатель для N- дезалкилкветиапину представляет приблизительно 12 часы. В среднем молярная часть свободного кветиапину и его активного метаболиту, что выделяется с мочой, представляет менее 5 %.

Кветіапін интенсивно метаболизуеться в печенке, при этом на долю начального соединения в моче и калении через неделю после приема меченого кветиапину приходится менее 5 % от дозы, которая поступила. С учетом интенсивной метаболизации кветиапину в печенке следует ожидать, что у лиц с нарушением функции печенки содержимое препарата в плазме крови будет более высоко, поэтому может быть необходимым корегування дозы.

Основные реакции метаболизации кветиапину заключаются в окисает боковой алкильной цепи, гидроксилировании дибензотиазепинового кольца, сульфоксилюванни и конъюгации(фаза 2). Основными метаболитами кветиапину в плазме крови человека есть продукты окисающего и сульфоокиснення, ни один из которых не владеет фармакологической активностью.

Основным ферментом системы цитохрома Р450, который отвечает за метаболизацию кветиапину, является Р450 3А4. Образования N- дезалкилпохидного и элиминация кветиапину осуществляются, главным образом, под действием этого фермента.

В опытах in vitro показано, что кветиапин и некоторые из его метаболитив(включая N- дезалкил-кветиапин) являются слабыми ингибиторами ферментов системы цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Однако такое ингибування in vitro отмечается только в концентрациях, что в 5-50 разы превышают концентрации в организме человека при приеме препарата в дозах 300-800 мг/сутки.

Клинические характеристики

Показание

Лечение шизофрении.

Лечение маниакальных эпизодов, которые ассоциируются с биполярными расстройствами.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к любому из компонентов, что входит в состав препарата.

Одновременный прием ингибиторов цитохрома Р450, таких как ингибиторы HIV- протеаз, азолмисних противогрибковых препаратов, эритромицину, кларитромицину и нефазодону.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

С учетом того, что кветиапин влияет на центральную нервную систему, его след с осторожностью применять в сочетании с другими препаратами, которые действуют на центральную нервную систему.

Кветіапін потенцирует эффекты алкоголя, потому при лечении кветиапином следует избегать потребления алкоголя.

Цитохром Р450(CYP) 3А4 является ферментом, который главным образом отвечает за метаболизм кветиапину. При исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев сопутствующее применение кветиапину(25 мг) из кетоконазолом(ингибитором CYP 3А4) вызывало повышение AUC кветиапину в 5-8 разы. Таким образом, сопутствующее применение кветиапину с ингибиторами CYP 3А4 противопоказанное. Также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок в течение периода лечения кветиапином.

Во время исследования многократного применения дозы с целью оценки фармакокинетики кветиапину, который назначали к и во время лечения карбамазепином(индуктором печеночного фермента), сопутствующее применение карбамазепину существенно повышало клиренс кветиапину. Это повышение клиренса снижало системную экспозицию кветиапину(что измерялось за площадью AUC) до уровня, который представлял в среднем 13 % от экспозиции во время применения самого кветиапину, хотя у некоторых пациентов наблюдался больший эффект. В результате этого взаимодействия могут создаваться низшие концентрации в плазме крови, которая может повлиять на эффективность терапии кветиапином.

Сопутствующее применение кветиапину и фенитоину(еще одного индуктора микросомального фермента) вызывало повышение клиренса кветиапину приблизительно на 450 %. Начинать терапию кветиапином пациентам, которые получают индуктор печеночного фермента, можно лишь в том случае, если врач считает, что польза от применения кветиапину преобладает риски, связанные с отменой индуктора печеночного фермента. Важно, что любые изменения в приеме индуктора должны быть постепенными. Если необходимо, его следует заменить неиндуктором(например, натрию вальпроатом) (см. раздел "Особенности применения").

Фармакокинетика кветиапину существенно не изменяется при сопутствующем применении таких антидепрессантов как имипрамин(известный ингибитор CYP 2D6) или флуоксетин(известный ингибитор CYP 3А4 и CYP 2D6).

Сопутствующее применение таких антипсихотикив как рисперидон или галоперидол, не вызывало существенных изменений в фармакокинетике кветиапину. Одновременное применение кветиапину и тиоридазину вызывало повышение клиренса кветиапину приблизительно на 70 %.

При одновременном приложении из циметидином фармакокинетика кветиапину не изменялась.

Фармакокинетика лития не изменялась при его одновременном приложении из кветиапином.

В исследовании при сравнении комбинации лития из кветиапином и плацебо из кветиапином у взрослых пациентов, которые страдают на острую манию, повышения частоты случаев возникновения экстрапирамидных явлений(особенно тремор), сонливости и увеличения массы тела наблюдали в группе с добавлением литию сравнительно с группой с добавлением плацебо.

В фармакокинетике натрия вальпроату и кветиапину не отмечалось клинически значимых изменений при их одновременном приложении. В ретроспективном исследовании с участием детей и подростков, которые получали натрию вальпроат, кветиапин или комбинацию этих препаратов, увеличения количества случаев лейкопении и нейтропении наблюдали в группе, которая принимала оба препарата, сравнительно с группами, которые получали эти лекарственные средства отдельно.

Исследования взаимодействия с сердечно-сосудистыми препаратами не проводились.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кветиапину с лекарственными средствами, которые нарушают электролитный баланс или продлевают интервал QT.

У пациентов, которые применяли кветиапин, отмечались случаи ошибочных позитивных результатов ферментного имуноанализу на наличие метадона и трицикличних антидепрессантов. Рекомендуется проверять сомнительные результаты скринингового имуноанализу с помощью соответствующего хроматографического метода.

Кветіапін может выступать как антагонист леводопи и агонист дофамина.

Кветіапін не индуктирует в печенке ферментативных систем, которые участвуют у метаболизации антипирина.

Соединенное применение кветиапину(150 мг 2 разы на сутки) и дивалпроексу(500 мг 2 разы на сутки) повышает максимальную концентрацию(Сmax) общей вальпроевой кислоты в плазме крови на 11 %. Эти изменения не являются клинически значимыми.

Кветіапін можно принимать независимо от приема еды или вместе с едой.

Взаимодействия с фитопрепаратами не установлены.

Особенности применения

Деть

Кветіапін не рекомендуется для применения детям из-за отсутствия данных, которые свидетельствовали бы в пользу его приложения этой возрастной группе. Клинические исследования кветиапину показали, что, кроме известного профиля безопасности, определенного для взрослых, частота некоторых нежелательных явлений является выше у детей чем у взрослых(повышенный аппетит, рост уровня пролактину в сыворотке крови и экстрапирамидные симптомы), а также выявлено одно явление, которого раньше не наблюдалось в ходе исследований с участием взрослых пациентов(повышение артериального давления). Кроме этого, у детей и подростков наблюдались изменения показателей функции щитовидной железы.

Следует отметил также, что отсроченное влияние лечения кветиапином на рост и половое дозревание не изучалось в течение периода свыше 26 недель. Долговременное влияние на когнитивное и поведенческое развитие неизвестно.

Во время клинических исследований с участием пациентов детского и подросткового возраста лечения кветиапином сопровождалось повышенной сравнительно с плацебо частотой экстрапирамидных симптомов у пациентов, которых лечили по поводу шизофрении и биполярной мании.

Суицид/суицидальни мысли или клиническое ухудшение

Депрессия при биполярном расстройстве, ассоциируемая с повышенным риском возникновения суицидальних мыслей, самоповреждений и суицида(событий, связанных с суицидом). Такой риск хранится к установлению выраженной ремиссии. Поскольку улучшения может не наблюдаться в течение первых недель лечения или дольше, по состоянию пациентов следует тщательным образом наблюдать до времени появления такого улучшения. Согласно общему клиническому опыту, риск суицида может расти на ранних этапах улучшения.

Кроме того, необходимо учитывать потенциальный риск возникновения событий, связанных с суицидом, после резкого прекращения лечения кветиапином в виду известных факторов риска при заболевании, относительно которого проводится лечение.

Другие психические заболевания, по поводу которых назначается кветиапин, могут также ассоциироваться с повышенным риском связанных с суицидом явлений. Кроме того, эти заболевания могут протекать одновременно с депрессивными эпизодами.

При лечении пациентов с другими психическими расстройствами следует проводить такие же меры предосторожностей, которых придерживаются при лечении пациентов с тяжелыми депрессивными эпизодами.

Пациенты, в анамнезе которых наблюдались события, связанные с суицидом, или которые демонстрируют значительный уровень суицидального мышления к началу терапии, имеют высший риск возникновения суицидних мыслей или попытки суицида и должны находиться под тщательным надзором в течение лечения. Цель-анализ клинических исследований антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск возникновения суицидальной поведения у пациентов младший 25 годы.

Тщательное наблюдение за пациентами и в частности теми, кто имеет высокий риск, должен сопровождаться медикаментозной терапией, особенно в начале лечения и при последующих изменениях дозы. Пациентов(но смотрителей за пациентами) нужно предупредить о необходимости в мониторинге относительно клинического ухудшения, суицидальной поведения или мыслей и необычных изменений в поведении и немедленного обращения за медицинской помощью при появлении симптомов.

Метаболический риск

Учитывая изменения, которые наблюдались во время клинических исследований, относительно показателей массы тела, глюкозы крови(см. гипергликемия) и липидов существует вероятность ухудшения профиля метаболического риска у отдельных пациентов, при котором следует назначить соответствующее лечение.

Экстрапирамидные симптомы

В ходе исследований кветиапин ассоциировался с ростом частоты возникновения экстрапирамидных симптомов сравнительно с плацебо у пациентов, которые получали лечение при эпизодах большой депрессии, связанной с биполярным расстройством и тяжелым депрессивным расстройством.

Применение кветиапину ассоциировалось с развитием акатизии, которая характеризовалась субъективно неприятным или таким что вызывает дистрес беспокойством и потребностью двигаться, что нередко сопровождалась неспособностью неподвижно сидеть или стоять. Эти явления с высшей вероятностью наблюдаются в течение первых нескольких недель лечения. Увеличение дозы пациентам, в которых развиваются такие симптомы, может им навредить.

Тардитивна дискинезия

При появлении признаков и симптомов тардитивной дискинезии следует рассмотреть вопрос о необходимости снижения дозы или прекращения применения кветиапину. Симптомы тардитивной дискенезии могут ухудшаться, и даже, возникать после прекращения терапии.

Сонливость

Лечение кветиапином ассоциирует с сонливостью и подобными симптомами, такими как седация. В ходе клинических исследований лечения пациентов с биполярной депрессией такие симптомы возникали, как правило, в течение первых 3 дней лечения и были преимущественно от легких к умеренным за интенсивностью. Относительно пациентов с биполярной депрессией и пациентов с депрессивными эпизодами, в которых возникает сонливость, может понадобиться наблюдение в течение 2 недель после появления сонливости или до той поры, пока исчезнут симптомы, или может быть необходимым рассмотрение вопроса о прекращении лечения.

Ортостатическая гипотензия

Лечение кветиапином сопровождалось ортостатической гипотензией и сопутствующим головокружением что, подобно сонливости, обычно возникают во время периода титрования дозы. Эти явления могут способствовать росту частоты случайных травм(падение), особенно среди пациентов литного возраста. Поэтому пациентам следует советовать быть осторожными, пока они не привыкнут к возможным эффектам лекарственного средства.

Кветіапін следует с осторожностью применять пациентам с известными сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, которые могут привести к артериальной гипотензии. Кветіапін может вызывать ортостатическую гипотензию, особенно в начале титрования дозы, потому в таких случаях необходимое снижение дозы или более длительное ее титрование.

Синдром апноэ во сне

Синдром апноэ сна был зарегистрирован у пациентов, которые принимали кветиапин. У пациентов, которые получают сопутствующие депрессанты центральной нервной системы и которые имеют историю или находятся в опасности возникновения апноэ во время сна, таких как те, кто имеют избыточный вес / ожирения или мужчины, кветиапин следует использовать с осторожностью.

Судороги

Во время клинических исследований не было разницы между частотой возникновения судорог у пациентов, которые принимали кветиапин и пациентов из группы плацебо. Как и при лечении другими антипсихотическими препаратами, рекомендуется с осторожностью назначать препарат пациентам с судорогами в анамнезе.

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром может быть связан с лечением антипсихотиками, включая кветиапин. Клинические проявления включают гипертермию, изменения психического состояния, ригидность мышц, вегетативную нестабильность и повышение уровня креатинфосфокинази. В таком случае следует прекратить применение кветиапину и начать соответствующее лечение.

Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз

Тяжелая нейтропения(количество нейтрофилов <0,5х109/л) нечасто наблюдалась в клинических исследованиях кветиапину. Сообщалось об агранулоцитозе(тяжелую нейтропению с инфекцией), редко, среди пациентов, которые получали кветиапин во время клинических испытаний, а также при применении в постмаркетинговый период(в том числе случаи с летальным следствием). Большинство случаев тяжелой нейтропении возникали в пределах двух месяцев от начала терапии кветиапином. Явной связи с дозой не было установлено. В течение постмаркетингового периода нормализация лейкопении та/або нейтропении происходила после прекращения терапии кветиапином. Возможные факторы риска возникновения нейтропении - предыдущее существующее снижение лейкоцитов и нейтропения, вызванная лекарственными средствами, в анамнезе. Имели место случаи агранулоцитоза у пациентов без предварительно существующих факторов риска. Следует рассматривать возможность развития нейтропении у пациентов с инфекцией, особенно при отсутствии очевидных содействующих факторов(а), а также у пациентов с лихорадкой незъясованого генеза, и применять соответствующие клинические мероприятия.

Рекомендовано прекратить лечение кветиапином при уровне нейтрофилов в крови <1,0х109/л. Пациентов желательно контролировать на появление признаков и симптомов инфекции и уровень нейтрофилов (пока они не превысят уровень <1,5х109/л (см. раздел "Фармакодинамічні свойства").

Антихолінергічні(мускарину) эффекты

Норкветіапін, активный метаболит кветиапину, имеет афинность от умеренной к сильной до несколько подтипов мускаринових рецепторов. Кветіапін следует использовать с осторожностью у пациентов, которые получают препараты что также владеют антихолинергичним эффектом.

Кветіапін следует использовать с осторожностью пациентам с задержкой мочи(также в анамнезе), клинически значимой гипертрофией предстательной железы, кишечной непроходимостью или родственным состоянием, с повышенным внутриглазным давлением или вузькокутовой глаукомой.

Взаимодействия

См. также раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Сопутствующее применение кветиапину с мощным индуктором печеночного фермента, таким как карбамазепин или фенитоин, существенно снижает концентрацию кветиапину в плазме крови, которая может навредить эффективности терапии кветиапином. Лечения кветиапином пациентов, которые получают индуктор печеночного фермента, можно начинать лишь в том случае, если врач считает, что польза от применения кветиапину преобладает риски от отмены индуктора печеночного фермента. Важно, чтобы любые изменения применения индуктора происходили постепенно. Если нужно, следует заменить его на неиндуктор(например натрию вальпроат).

Влияние на массу тела

Во время лечения кветиапином сообщалось об увеличении массы тела, которую при применении антипсихотических препаратов следует контролировать и клинически корегувати.

Гипергликемия

Гипергликемия та/або развитие или обострение сахарного диабета иногда были связаны с кетоацидозом или запятой, что редко сообщались, включая несколько случаев с летальными последствиями. Были сообщения о нескольких случаях с предыдущим увеличением массы тела, которое может быть благоприятным фактором. Соответствующий клинический мониторинг желательно проводить согласно существующим инструкциям относительно применения антипсихотических средств. Пациенты, которые лечатся любыми антипсихотическими лекарственными средствами, в том числе кветиапином, должны быть под надзором относительно возникновения признаков и симптомов гипергликемии(таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а пациенты, которые страдают на сахарный диабет, или с факторами риска сахарного диабета должны регулярно проверяться относительно ухудшения контроля уровня глюкозы. Вес следует постоянно контролировать.

Липиды

Повышение уровня триглицеридов, ЛПНЩ и общего холестерина, и снижения уровня холестерина ЛПВЩ наблюдали в клинических исследованиях кветиапину. При изменении уровня липидов следует назначать соответствующее лечение.

Удлинение интервала QT

В ходе клинических исследований и во время применения согласно инструкции для медицинского применения кветиапин не вызывал стойкого увеличения абсолютных QT- интервалов. Однако при передозировке наблюдалось удлинение интервала QT. Как и в случае с другими антипсихотиками, следует соблюдать осторожность при назначении кветиапину пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или пациентам с продленным интервалом QT в семейном анамнезе. Также следует соблюдать осторожность при назначении кветиапину с другими лекарственными средствами, что, как известно, продлевают интервал QT или при одновременном приложении с нейролептиками, особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с врожденным синдромом удлинения интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемиею.

Кардиомиопатия и миокардит

При проведении клинических исследований, а также в течение постмаркетингового периода сообщалось о кардиомиопатии и миокардите, однако, причинно-следственная связь с применением кветиапину не была установлена. Следует повторно оценить целесообразность применения кветиапину пациентам с подозрением на кардиомиопатию или миокардит.

Отмена приема препарата

Острые симптомы отмены приема препарата, такие как бессонница, тошнота, головная боль, диарея, блюет, головокружение и раздраженность были описаны после внезапной отмены кветиапину. Поэтому рекомендованная постепенная отмена приема препарата в течение периода по меньшей мере от одного до две недели.

Пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией

Кветіапін не рекомендуется для лечения психоза, связанного с деменцией.

В ходе исследований у больных деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотикив наблюдалось повышение приблизительно в 3 разы риска возникновения сердечно-сосудистых нежелательных явлений. Механизм такого повышения риска неизвестен. Повышенный риск не может быть исключен для других антипсихотикив или для других категорий пациентов. Кветіапін следует применять с осторожностью пациентам с факторами риска инсульта.

По данным метаанализа атипичных антипсихотикив известно, что пациенты пожилого возраста, которые страдают на психоз, связанный с деменцией, представляют группу повышенного риска летального следствия, сравнительно с плацебо. Однако по данным исследований из изучения кветиапину у пациентов пожилого возраста, которые страдают на деменцию, причинной связи между лечением кветиапином и летальным следствием установлено не было.

Дисфагия

При применении кветиапину отмечалась дисфагия. Следует с осторожностью применять кветиапин пациентам, которым угрожает риск аспирационной пневмонии.

Запоры и непроходимость кишечнику

Запор фактор риска развития кишечной непроходимости. При применении кветиапину были зарегистрированные случаи запора и непроходимости кишечнику. Эти сообщения включают у себя сообщение о летальных случаях у пациентов, которые имеют высший риск развития кишечной непроходимости, включая тех пациентов, которые получают одновременно несколько лекарственных средств, которые снижают перистальтику кишечнику, та/або лекарственных средств, относительно которых могли быть не зарегистрированные сообщения о том, что они вызывают симптомы запора.

Венозная тромбоэмболия

На фоне применения нейролептических средств отмечались случаи венозной тромбоэмболии. Поскольку у пациентов, которые применяют нейролептики, часто имеются приобретенные факторы риска развития венозной тромбоэмболии, все возможные факторы риска ее появления следует определить к и во время терапии кветиапином и принять меры предосторожностей.

Панкреатит

Сообщалось о случаях панкреатита в клинических испытаниях и в течение постмаркетингового приложения, но взаимосвязь не была установлена. В сообщениях в течение постмаркетингового приложения многие пациенты имели факторы, известные как таковые, что ассоциируются с панкреатитом: увеличение триглицеридов, желчные камни, потребления алкоголя.

Дополнительная информация

Даны относительно применения кветиапину в комбинации из дивалпроексом или литием при маниакальных эпизодах умеренной или тяжелой степени является ограниченными; однако комбинированная терапия переносилась хорошо. Эти данные показали адитивний эффект на третьей неделе лечения.

Лактоза

Таблетки содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, тотальной лактозной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.

Неправильное использование и злоупотребление

Зарегистрированные случаи неправильного использования и злоупотребления. Необходимо быть внимательными при назначении кветиапину пациентам с историей злоупотребления спиртными напитками или наркотиками.

Применение лицам пожилого возраста

У лиц пожилого возраста клиренс кветиапину в плазме крови в среднем снижается на 30-50 % сравнительно с таким у больных возрастом 18-65 годы. Кроме того, у этой категории больных обычно чаще отмечают нарушение функций печенки, центральной нервной системы и сердечно-сосудистой системы. Все это требует осторожность при применении препарата лицам пожилого возраста.

Нарушение функции почек

Нет необходимости в корректировке дозы для пациентов с нарушением функции почек.

Нарушение функционирования печенки

Применение кветиапину больным с существующими заболеваниями печенки требует осторожность. Необходимо принимать предупредительные средства и при применении сопутствующих препаратов с потенциальной гепатотоксичностью. Перед началом терапии кветиапином больным с известными или предсказуемыми нарушениями функции печенки рекомендуется провести определение содержимого трансаминаз. Такие же исследования необходимо периодически выполнять и в процессе лечения препаратом.

Лечение кветиапином следует прекратить при развитии желтухе.

Применение в период беременности или кормления груддю

При лечении кветиапином больные должны предупреждать врача о наличии беременности или планирования беременности. Безопасность и эффективность кветиапину в период беременности не исследовались. Поэтому при назначении кветиапину беременным женщинам следует взвесить возможную пользу от такой терапии сравнительно с потенциальным риском для плода.

Согласно информации относительно нескольких беременностей, в течение которых применялся кветиапин, сообщалось о развитии симптомов неонатальной абстиненции в новорожденных. В новорожденных, матери которых принимали кветиапин в период беременности, наблюдались симптомы отмены препарата.

Новорожденные, матери которых в ІІІ триместре принимали антипсихотические препараты(в том числе кветиапин), имеют риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные симптомы та/або симптомы отмены, которые могут изменяться за уровнем тяжести и длительностью после родов. Наблюдались следующие побочные реакции - возбуждения, артериальная гипертензия, гипотензия, тремор, сонливость, расстройства дыхания или расстройства питания. Таким образом, новорожденные должны находиться под тщательным надзором.

Неизвестно, в каком количестве кветиапин проникает в грудное молоко. Принимая во внимание потенциальные побочные реакции, прием кветиапину при кормлении груддю противопоказанный.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

При применении препарата следует воздержаться от управления автотранспортом и выполнения работ, которые требуют повышенной сосредоточенности внимания или физической координации.

Способ применения и дозы

Применять взрослым 2 разы на сутки независимо от приема еды.

Шизофрения

Общая суточная доза в течение первых 4 дней терапии представляет 50 мг(1-й день), 100 мг(2-й день), 200 мг(3-й день) и 300 мг(4-й день).

Начиная с 4-го дня и в дальнейшем дозу следует титровать к пределам обычной эффективной дозы 300-450 мг на сутки. В зависимости от клинической эффективности и индивидуальной переносимости лечения дозу можно корректировать в пределах 150-750 мг на сутки.

Переход с одной дозы до другой происходит в течение 2 дней, поскольку в течение 1-2 дней равновесное состояние для кветиапину в организме еще не достигается. При необходимости увеличить или уменьшить дозу препарата рекомендуется изменять дозу каждый раз на 25-50 мг(при приеме 2 разы на сутки).

Биполярные маниакальные расстройства

Для монотерапии или для дополнения терапии стабилизаторами настроения общая суточная доза в течение первых 4 дней терапии представляет 100 мг(1-й день), 200 мг(2-й день), 300 мг(3-й день) и 400 мг(4-й день). Дальнейшее повышение дозы до 800 мг на сутки на 6-й день должно происходить поэтапно с увеличением дозы не более чем на 200 мг на сутки.

Подбор дозы осуществляется в зависимости от клинического ответа и индивидуальной переносимости препарата.

Дозирование препарата для отдельных категорий больных

Лица пожилого возраста.

Как и другие антипсихотические препараты, применять препарат при лечении больных пожилого возраста следует с осторожностью, особенно в начале лечения. Лечение следует начинать с дозы 25 мг/сутки. Дозу следует повышать ежедневно на 25-50 мг/сутки до достижения эффективной дозы, которая, достоверно, будет ниже, чем у пациентов младшего возраста.

Больные с нарушениями функции печенки.

Этим категориям больных препарат следует применять с осторожностью. Начальная доза кветиапину представляет 25 мг/сутки. Эта доза может повышаться на 25-50 мг/сутки до достижения эффективной дозы.

Пропущенная доза

В случае пропуска дозы препарат стоит принять сразу же, как только это окажется возможным. Однако, если уже приближается время приема следующей дозы, необходимо перейти к регулярной схеме приема, не компенсируя пропущенную дозу. Ни в коем случае не следует принимать двойную дозу препарата.

Деть

Безопасность и эффективность применения кветиапину для лечения детей не исследовали, потому препарат не следует применять в педиатрической практике.

Передозировка

Больные с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями больше всего могут быть склонны к негативным последствиям передозировки.

Даны о передозировке кветиапину ограничены. Описанные случаи применения кветиапину в дозе, которая превышала 20 г; летальных случаев зафиксировано не было, пациенты выздоравливали без последствий. После широкого ввода в медицинскую практику были очень редкие сообщения о передозировке кветиапину, результатом которого было летальное следствие или запятая, или удлинение QT.

Симптомы. Как правило, это симптомы, которые являются более выраженными проявлениями обычных фармакологических эффектов препарата(например сонливость, седативный эффект, тахикардия, артериальная гипотензия). Последующие события были зарегистрированы в условиях монотерапии передозировки кветиапину : QT- удлинения, судорожные нападения, эпилептический статус, рабдомиолиз, притеснение дыхания, задержка мочи, спутывание сознания, бреда та/або ажитация.

У пациентов с имеющимся тяжелым сердечно-сосудистым заболеванием существует повышенный риск эффектов передозировки.

Лечение. Специфического антидота для кветиапину не существует. При тяжелых отравлениях следует также иметь в виду, что отравление могло быть при приеме нескольких препаратов. В случаях тяжелых отравлений необходимое проведение интенсивной терапии, включая поддержку проходности дыхательных путей, обеспечения адекватной оксигенации и вентиляции, проведения мероприятий, которые поддерживают функционирование сердечно-сосудистой системы. Относительно этой ситуации в опубликованных сообщениях описываются случаи устранения серьезных реакций со стороны ЦНС, включая кому и делирий, при внутривенном введении физостигмину(1-2 мг) под непрерывным Экг-мониторингом.

В случаях стойкой артериальной гипотензии при передозировке кветиапину следует применять соответствующие мероприятия, такие как внутривенное введение жидкости та/або симпатомиметики(следует избегать применения адреналина и допамина, поскольку стимуляция бета-адренореципторив может углубить гипотонию в условиях блокирования альфа-адренорецепторив, вызванного кветиапином).

Поскольку профилактика абсорбции при передозировке не изучалась, следует учитывать необходимость промывания желудка(после интубации, если пациент потерял сознание), а также применение активированного угля вместе со слабительным средством.

До полной нормализации состояния больного необходим тщательный медицинский надзор.

Побочные реакции

Частота возникновения побочных реакций : очень часто(≥ 10 %), часто(≥ 1 %,< 10 %), нечасто(≥ 0,1 %,< 1 %), редкие(0,01 %,< 0,1 %), очень редкие(< 0,01 %) и неизвестной частоты(невозможно оценить, исходя из существующих данных).

При приеме кветиапину чаще всего сообщалось о таких нежелательных реакциях: сонливость, головокружение, сухость в рту, головная боль, симптомы отмены(прекращение применения) препарата, повышения уровней триглицеридов в сыворотке крови, повышения уровня общего холестерина(особенно холестерину ЛПНЩ), снижения уровня холестерина ЛПВЩ, увеличения массы тела, снижения гемоглобина и экстрапирамидные симптомы.

Как и относительно других антипсихотических средств, применение кветиапину сопровождалось увеличением массы тела, синкопе, злокачественным нейролептическим синдромом, лейкопенией и периферическими отеками.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: снижение уровня гемоглобина(снижение уровня гемоглобина до ≤13 г/дл(8,07 ммоль/л) у мужчин, ≤12 г/дл(7,45 ммоль/л) у женщин, по крайней мере при одном обследовании наблюдалось в 11 % пациентов, которых лечили кветиапином, во всех исследованиях, включая открытые. Для этих пациентов среднее максимальное уменьшение уровня гемоглобину в любое время представляло - 1,50 г/дл.).

Часто: лейкопения(основано на отклонении от нормального начального к потенциально клинически важному значению в любое время после начального во всех исследованиях. Отклонение лейкоцитов представляло ≤3х109 клетки/л в любое время); уменьшение количеству нейтрофилов; повышение уровня эозинофилов(основано на отклонении от нормального начального к потенциально клинически важному значению в любое время после начального во всех исследованиях. Отклонение эозинофилов представляло >1х109 клетки/л в любое время).

Нечасто: тромбоцитопения(тромбоциты ≤100х109/л как минимум в одном случае), анемия, уменьшение количеству тромбоцитов.

Редкие: агранулоцитоз(отклонение нейтрофилов от >=3D1,5х109/л от базового к <0,5х109/л в любое время в течение лечения).

Неизвестно: нейтропения.

Со стороны иммунной системы

Нечасто: гиперчувствительность(в том числе аллергические реакции кожи).

Очень редкие: анафилактическая реакция.

Со стороны эндокринной системы

Часто: гиперпролактинемия(уровень пролактину(пациенты возрастом >18 годы) : >20 мкг/л(>869,56 пкмоль/л) мужчины; >30 мкг/л(>1304,34 пкмоль/л) женщины - в любое время.); снижение общего Т4, снижение свободного Т4, снижение общего Т3, повышение ТТГ(на основе отклонения от нормального начального к потенциально клинически важному значению в любое время после начального во всех исследованиях. Отклонение общего Т4, свободного Т4, общего Т3 и свободного Т3 представляло <0,8х НМН(пкмоль/л) и отклонение ТТГ представляет >5 мМО/л в любое время).

Нечасто: снижение свободного Т3, гипотиреоидизм.

Очень редкие: неадекватная секреция антидиуретического гормона.

Со стороны метаболизма и питания

Очень часто: повышение уровней триглицеридов в сыворотке крови(уровень триглицеридов ≥200 мг/дл(≥2,258 ммоль/л) (пациенты возрастом ≥18 годы) или ≥150 мг/дл(≥1,694 ммоль/л) (пациенты возрастом <18 годы), как минимум, в одном случае); повышение общего холестерина(особенно холестерину ЛПНЩ) (уровень холестерина ≥240 мг/дл(≥6,2064 ммоль/л) (пациенты возрастом ≥18 годы) или ≥200 мг/дл(≥5,172 ммоль/л) (пациенты возрастом <18 годы) как минимум в одном случае. Повышение уровня холестерина ЛПНЩ ≥30 мг/дл(≥0,769 ммоль/л) встречалось очень часто. Среднее значение среди пациентов с таким повышением было 41,7 мг/дл(1,07 ммоль/л)); снижение холестеринуЛПВЩ(холестерин ЛПВЩ : <40 мг/дл(1,025 ммоль/л) мужчины; <50 мг/дл(1,282 ммоль/л) женщины в любое время); повышение массы тела(основано на >7 % увеличении массы тела сравнительно с начальным. Возникает преимущественно в течение первых недель терапии у взрослых).

Часто: усиление аппетита, повышения уровня глюкозы в крови к уровням гипергликемии(уровень глюкозы в крови натощак ≥126 мг/дл(≥7,0 ммоль/л) или уровень глюкозы в крови после еды ≥200 мг/дл(≥11,1 ммоль/л) как минимум в одном случае).

Нечасто: гипонатриемия(сдвиг от >132 ммоль/л до ≤132 ммоль/л по крайней мере при одном обследовании); сахарный диабет, обострение ранее существующего диабета.

Редкие: метаболический синдром.

Психические нарушения

Частые: необычные сны и ночные кошмары, суицидальни мысли и суицидальна поведение. Случаи суицидальних мыслей и суицидальной поведения сообщались во время терапии кветиапином или сразу после прекращения лечения препаратом.

Редкие: сомнамбулизм и связаны с этим явления, такие как разговоры во сне и расстройства пищевого поведения во сне.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головокружение, сонливость, головная боль, экстрапирамидные симптомы. Сонливость может возникать, как правило, в течение первых 2-х недель лечения и обычно исчезает при удлинении применения кветиапином.

Часто: дизартрия.

Нечасто: судороги, синдром беспокойных ног, тардитивна дискинезия, обморок.

Со стороны сердца

Часто: тахикардия, пальпитация, постуральная гипотензия.

Нечасто: пролонгация интервала QT, брадикардия.

Количество пациентов, в которых изменялась длительность интервала QTC от <450 мсек до ≥450 мсек с повышением на ≥30 мсек. В плацебо-контролируемых исследованиях кветиапину среднее изменение и количество пациентов, которые имели сдвиг до клинически значимого уровня, подобны в группах кветиапину и плацебо. Брадикардия может возникнуть во время или близко от начала терапии и ассоциироваться с гипотензией та/або обмороком. Частота возникновения основывается на сообщениях относительно побочных реакций брадикардии и связанных с этим явлений, которые наблюдались во всех клинических исследованиях кветиапину.

Со стороны органов зрения

Часто: нечеткость зрения.

Нечасто: боль в глазах.

Со стороны сосудов

Часто: ортостатическая гипотензия.

Редкие: венозная тромбоэмболия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: задержка мочеиспускания.

Респираторные, торакальни и медиастинальные нарушения

Часто: диспноэ.

Нечасто: ринит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: сухость в рту.

Часто: запор, диспепсия, блюет(согласно увеличению частоты случаев блюющего у пациентов пожилого возраста(≥65 годы)).

Нечасто: дисфагия.

Редкие: панкреатит, кишечная непроходимость / илеус.

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто: повышение уровня аланинаминотрансферази(АЛT) в сыворотке крови, повышения уровней гамма-ГТ.

Нечасто: повышение уровня аспартаттрансаминази(АСТ) в сыворотке крови.

Редкие: желтуха, гепатит.

Асимптоматичное повышение(сдвиг от нормы к >3ХВМН в любое время) уровней трансаминаз(АЛТ, АСТ) или гамма-ГТ(глютамилтрансферази) наблюдали у некоторых пациентов при применении кветиапином. Такие повышения были обычно оборотными при продолжении лечения кветиапином.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто: высыпание.

Очень редко: в отдельных случаях возможны аллергические реакции, включая ангионевротический отек, синдром Стівенса-Джонсона.

Неизвестной частоты: токсичный эпидермальный некролиз, мультиформна эритема.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Очень редко: рабдомиолиз.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния

Неизвестной частоты: синдром отмены препарата в новорожденных, неонатальная абстиненция.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: сексуальная дисфункция.

Редкие: приапизм, галакторея, отеки молочных желез, нарушения менструального цикла.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата

Очень часто: симптомы отмены(прекращение применения). Симптомы отмены, которые наблюдались чаще всего в ходе кратковременных плацебо-контролируемых клинических исследований монотерапии, в которых оценивали симптомы отмены, : бессонница, тошнота, головная боль, диарея, блюет, головокружение и раздражительность. Частота этих реакций существенно снижалась через неделю прекращения лечения.

Часто: легкая астения, периферический отек, раздражительность, пирексия, боль в животе, боль в пояснице, лихорадка.

Редкие: злокачественный нейролептический синдром, гипотермия.

Изменения лабораторных показателей

Редкие: повышение уровня креатининфосфокинази в крови. Согласно сообщениям клинических исследований о побочных реакциях, повышениях уровня креатинфосфокинази в крови не связаны с злокачественным нейролептическим синдромом.

Случаи продленного интервала QT, желудочковой аритмии, внезапного незъясованого летального следствия, остановки сердца и аритмии типа "torsade de pointes", были поставлены в известность при применении нейролептических лекарственных средств и считаются специфическими к этому классу препаратов.

Деть

Отмечены выше побочные реакции, которые наблюдались у взрослых, имеют место и у детей. В таблице ниже собраны побочные реакции с высшей частотой возникновения в этой возрастной группе пациентов или которые не наблюдали у взрослых больных.

1. Уровни пролактину(пациенты <18 годы) : >20 мкг/л(>869,56 пкмоль/л) у мужчин; >26 мкг/л(>1130,428 пкмоль/л) у женщин в любое время. Менее 1 % пациента имело повышение уровню пролактину >100 мкг/л.

2. На основе отклонения выше клинически значимых границ(адаптированы Национальным Институтом Здравоохранения критерии) или повышения >20 мм рт. ст. для систолического или >10 мм рт. ст. для диастоличного артериального давления в любое время, полученного из краткосрочных(3-6 недели) плацебо-контролируемых исследований с участием детей и подростков.

3. Примечание: частота отвечает такой, которая наблюдалась у взрослых, но раздражительность может быть связана с разными клиническими проявлениями у детей и подростков сравнительно с взрослыми.

Срок пригодности. 5 годы.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С.

Упаковка.

По 25 мг или 100 мг, или 200 мг по 10 таблетки в блистере, по 3 блистеры в картонной коробке, по 300 мг по 100 таблетки в флаконах.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Фармасайнс Інк./Pharmascience Inc.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

6111 Роялмаунт Авеню, 100, Монреаль, Квебек Н4Р 2Т4, Канада/

6111 Royalmount Avenue 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canada.