Карбоплатин-Тева

Инструкция по применению

(CARBOPLATIN-TEVA)

Состав

действующее вещество: карбоплатин;

1 мл концентрата содержит 10 мг карбоплатину;

вспомогательные вещества: маннит(Е 421), вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Соединения платины. Код АТС L01X A02.

Клинические характеристики

Показание

Как монотерапия или в комбинации с другими антинеопластическими средствами для лечения эпителиального рака яичников и мелкоклеточного рака легких.

Противопоказание

• Гиперчувствительность к компонентам препарата или к другим соединениям платины;
• нарушение функции почек(уровень клубочковой фильтрации < 30 мл/хв);
• тяжелая миелосупресия;
• недавнее значительное кровотечение;
• опухоли, которые кровоточят;
• одновременное приложение с вакциной против желтой лихорадки;
• нарушение слуха.

Способ применения и дозы

Препарат развести 5 % раствором глюкозы для инъекций или 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций к конечной концентрации 0,5 мг/мл.

Карбоплатин-Тева применять лишь внутривенно.

Режим дозирования устанавливать индивидуально, в зависимости от показаний, переносимости Карбоплатину-Тева и избранной схемы цитотоксической терапии.

Рекомендованная доза препарата для ранее нелеченых взрослых с нормальной функцией почек представляет 400 мг/м2 1 раз на 4 недели. Дозу вводят одноразово в течение 15-60 мин.

Курс стоит повторять не раньше чем через 4 недели после предыдущего введения.

При проведении начальных курсов лечения карбоплатином необходимо еженедельно определять содержимое форменных элементов крови для корректировки дозы в следующих курсах лечения.

Нарушение почечной функции

Больные со значениями клиренса креатинина менее 60 мл/хв принадлежат к группе повышенного риска развития тяжелой миелосупресии.

При наличии у пациентов нарушений функции почек дозы карбоплатину необходимо уменьшать в соответствии со скоростью клубочковой фильтрации, а также проводить частый мониторинг гематологических показателей и функции почек. Карбоплатин запрещено применить при скорости клубочковой фильтрации ≤ 20 мл/мин.

Дозы карбоплатину можно рассчитать с помощью формулы Кальверта, исходя из скорости клубочковой фильтрации(ШКФ) больного и желательной площади под фармакокинетичной кривой(ППК). Необходимо обратить внимание на то, что дозы за формулой Кальверта рассчитываются в мг, а не мг/м2.

Формулу Кальверта не используют относительно пациентов, которые получали мощное предыдущее лечение(митомицин С, нитрозосечевину, комбинацию доксорубіцин/циклофосфамід/ цисплатин, комбинацию с 5 или больше препараты, лучевую терапию ≥ 4500 советов, сфокусированную на поле 20×20 см или больше одного участка терапии).

Снижение уровней тромбоцитов и нейтрофилов

Для пациентов, в которых при предыдущей дозе препарата не наблюдается признаков гематологической токсичности(например, уровни тромбоцитов и нейтрофилов остаются выше за 100000 и 2000/мм3 соответственно), доза карбоплатину как монотерапии или в комбинации(например, из циклофосфамидом) может быть увеличена на 25 %. Для пациентов, в которых при предыдущей дозе наблюдается только легкая или умеренная гематологическая токсичность(уровень тромбоцитов и нейтрофилов представляет 50000-100000 или 500-2000/мм3 соответственно), коррекция дозы карбоплатину как монотерапии или в комбинированной терапии не нужна. Для пациентов, в которых при предыдущей дозе наблюдается умеренная или тяжелая гематологическая токсичность(уровни тромбоцитов и нейтрофилов ниже, чем 50000 или 500/мм3 соответственно), следует рассмотреть целесообразность снижения дозы карбоплатину как монотерапии или в комбинированной терапии на 25 %.

Комбинированная терапия

Оптимальное применение карбоплатину с другими миелосупрессивными препаратами требует корректировки доз в зависимости от дозового режима и схемы лечения, которое применяется.

При лечении пациентов пожилого возраста(свыше 65 лет) дозы карбоплатину в течение первого и следующих курсов терапии следует корректировать в зависимости от общего положения здоровье пациента.

Побочные реакции

Инфекции и инвазия : инфекционные осложнения, инфекция, которая угрожает жизни, пневмония.

Доброкачественные новообразования, злокачественные и неопределенной этиологии(в частности кисты и полипы), : вторичные злокачественные новообразования.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы : недостаточность костного мозга, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, геморрагические осложнения, фебрильна нейтропения, гемолитико- уремический синдром.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности(такие как кожная сыпь, эритема, зуд и лихорадка без другой очевидной причины), анафилактический шок, анафилактоидни реакции, в т.о. бронхоспазм, артериальная гипотензия.

Расстройства метаболизма и питания : гиперурикемия, анорексия, дегидратация, синдром лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы: периферическая невропатия, парестезия, снижение глубоких сухожильных рефлексов, нарушения мозгового кровообращения(апоплексия), нарушения вкуса, сенсорные нарушения, синдром обратной задней лейкоенцефалопатии.

Со стороны органов зрения : нарушение зрения(кратковременные, в частности кратковременная потеря зрения и развитие неврита зрительного нерва).

Со стороны органов слуха : снижение остроты слуха(потеря возможности слышать звуки высоких частот), звон в ушах, нарушение слуха, потеря слуха, ототоксичность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые нарушения, геморрагические осложнения(обычно нетяжелые), явления эмболии, артериальная гипотензия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения : респираторные расстройства, интерстициальные заболевания легких, бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, блюет, абдоминальная боль, диарея, запор, нарушение со стороны слизистых оболочек, стоматит.

Гепатобіліарні нарушения : панкреатит, тяжелые нарушения функции печенки(в т.о. острый некроз печенки) после введения карбоплатину в дозах, выше рекомендованных.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : аллопеция, кожные расстройства.

Со стороны почек и сечевидильной системы : почечная токсичность, повышение уровней мочевины и креатинина в сыворотке крови и снижения клиренса креатинина ниже 60 мл/хв, гиперурикемия, гемолітико-уремічний синдром, появление отеков, гематурия, урогенитальные нарушения.

Общие нарушения: астения, недомогание, мукозит, озноб и лихорадка, гриппоподобный синдром.

Реакции в месте введения : реакции в месте инъекции, включая печиння, боль, покраснение, отек, крапивницу, екстравазацию, некроз.

Лабораторные анализы: снижение уровней электролитов в сыворотке крови(магний, калий, натрий и кальций), гипонатриемия, повышение АСТ, АЛТ, общего билирубина, повышения мочевины крови, повышения креатинина сыворотки крови, снижения клиренса креатинина почек, нарушения показателей функции печенки.

Передозировка

Специфический антидот карбоплатину неизвестен. При передозировке можно ожидать тяжелое подавление функции костного мозга, а также нарушение функции печенки и почек. Применение карбоплатину в дозах, которые превышают рекомендованные ассоциировалось с потерей зрения. Терапия симптоматическая и пидтримуюча. Гемотрансфузии и пересадка костного мозга могут помочь уменьшить интенсивность побочных эффектов со стороны системы крови.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность.

Применение инъекций карбоплатину может быть вредным для плода. Карбоплатин продемонстрировал наличие эмбриотоксического и тератогенного влияния в исследованиях на животных. Контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. При применении препарата во время беременности или наступлении беременности во время применения препарата, следует считаться с потенциальным риском для плода. Женщинам детородного возраста рекомендовано избегать наступления беременности.

Кормление груддю.

Проникновение карбоплатину в грудное молоко не изучалось. В период лечения карбоплатином кормления груддю противопоказанное.

Фертильность

У пациентов, которые применяют антинеопластическую терапию может развиться аменорея или азооспермия. Эти эффекты зависят от дозы и длительности терапии и могут быть оборотными.

Мужчинам, которые применяют карбоплатин не рекомендовано иметь детей во время лечения и в течение 6 месяцев после лечения. Учитывая возможность развития необратимого бесплодия, рекомендовано рассмотреть возможность консервирования спермы к началу лечения карбоплатином.

Деть

Клинический опыт применения препарата детям отсутствует.

Особенные меры безопасности

Как и другие противоопухолевые препараты, Карбоплатин-Тева должен разводить подготовленный персонал. Разведение следует проводить в специально назначенной зоне(желательно в шкафу ламинарии для работы с цитотоксическими веществами).

При работе из Карбоплатином-Тева следует одевать защитный халат, маску, перчатки и защищать глаза.

При случайном контакте раствора с кожей и слизистыми оболочками пораженный участок необходимо немедленно тщательным образом промыть водой с мылом. При беременности работать с такими цитотоксическими препаратами, как Карбоплатин-Тева, запрещено.

Особенности применения

Карбоплатин-Тева следует применять только под постоянным контролем врача-онколога в условиях стационара. Необходимо иметь в распоряжении соответствующие помещения и средства для адекватного лечения возможных осложнений.

С осторожностью применяют Карбоплатин-Тева пациентам с ветреной оспой, герпесом, другими острыми инфекционными заболеваниями, с асцитом или экссудативным плевритом.

Следует быть осторожными при применении карбоплатину пациентам после курса лучевой терапии.

Перед началом лечения и в течение лечения необходимо контролировать функцию почек, картину периферической крови, неврологический статус, показатели функции почек и печенки, проводить аудиометрию. При чрезмерной миелосупресии или значительном нарушении функции почек или печенки применения препарата следует прекратить. Возможные изменения биохимических показателей : повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови, уменьшения концентрации магния, калия, кальция.

Гематологическая токсичность

Лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения является дозозависимой и дозолимитуючими факторами. Рекомендуется еженедельно контролировать количество форменных элементов в периферической крови и соответствующим образом корректировать дозы. При появлении гематологической токсичности количество форменных элементов в периферической крови следует регулярно контролировать к возобновлению данных показателей. Медиана-день нижней точки есть 21 день у пациентов, которые применяют карбоплатин, и 15 дни у пациентов, которые получают карбоплатин в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. В целом одиночные периодические курсы карбоплатину не должны повторяться, пока лейкоциты, нейтрофилы и тромбоциты не вернутся к норме. Применение карбоплатину не следует повторять раньше, чем через 4 недели после предыдущего курса и/пока ли количество нейтрофилов не достигнет по крайней мере 2000/мм3, а тромбоцитов по крайней мере 100000/мм3.

Явление анемии является частым и кумулятивным и очень редко нуждается трансфузийной терапии.

Сообщалось о развитии гемолитической анемии с присутствием серологических медикаментозных антител у пациентов, которые получали карбоплатин. Такая анемия может быть летальной.

Тяжесть миелосупресии растет у пациентов, которые уже проходили лечение, в частности цисплатином, та/або имеют нарушение функции почек. Начальные дозы инъекций карбоплатину для этих групп пациентов должны быть соответствующим образом уменьшены. Комбинированная терапия инъекциями карбоплатину с другими миелосупрессивными видами лечения должен быть очень тщательным образом спланирован относительно доз и сроков, чтобы возвести к минимуму нежелательные адитивни эффекты.

Острый промиелоцитарный лейкоз и миелодиспластичний синдром(МДС) /острый миелоидний лейкоз(ГМЛ) были зарегистрированы через несколько лет после терапии карбоплатином и другими противоопухолевыми препаратами.

Гемолітико-уремічний синдром

Гемолітико-уремічний синдром(ГУС) является жизненно-опасной побочной реакцией. Применение карбоплатину следует прекратить при первых признаках развития микроангиопатичной гемолитической анемии : быстрое падение уровня гемоглобина, который сопровождается тромбоцитопенией, повышение уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови, повышения уровней азота мочевины у крови, повышения уровней ЛДГ. Почечная недостаточность может быть необоротной после прекращения терапии и может нуждаться проведения диализа.

Аллергические реакции

Как и при применении других препаратов платины, сообщалось об аллергических реакциях на карбоплатин. Аллергические реакции обычно возникали во время осуществления инъекции и нуждались соответствующей пидтримуючеи терапии. Могут также наблюдаться реакции, подобные анафилактическим. Были зарегистрированы перекрестные реакции со всеми соединениями платины, иногда с летальными последствиями.

У пациентов, которых раньше лечили медицинскими препаратами с содержимым платины, повышается риск возникновения аллергических реакций, в частности анафилаксии.

Почечная токсичность

Мієлосупресія карбоплатину тесно связана с его почечным клиренсом: у пациентов с нарушенной функцией почек или в тех, кто одновременно получает другие препараты с нефротоксическим потенциалом, может возникнуть более тяжелая и длительная миелотоксичнисть. Следовательно, к и во время терапии необходимо внимательно оценивать параметры функции почек. При лечении очень высокими дозами карбоплатину отмечались случаи гепатотоксических поражений, ассоциируемых с нефротоксическими поражениями. В случае наличия умеренных и тяжелых изменений показателей почечной или печеночной функции необходимо снизить дозу или отменить препарат.

У пациентов с нарушениями функции почек действие карбоплатину на систему кроветворения является выраженнее и долговременной, чем у пациентов с нормальной функцией почек, потому для этой группы риска терапию карбоплатином следует проводить с особенной осторожностью.

Неврологическая токсичность

Постоянный контроль за возможными токсичными эффектами при лечении карбоплатином обязательный. Перед началом каждого цикла терапии карбоплатином следует проводить неврологическое обследование с целью выявления признаков нейротоксичности.

При комбинированной терапии карбоплатином и другими препаратами с миелосупрессивным действием необходимо тщательным образом добирать дозы и время введения с целью минимизации адитивних нежелательных эффектов. Предыдущее лечение цитотоксическими препаратами(особенно цисплатином) увеличивает частоту и степень выраженности лейкопении и тромбоцитопении.

Хотя периферическая неврологическая токсичность является обычно умеренной и ограничивается парестезией и снижением сухожильных рефлексов, ее частота повышается у пациентов в возрасте от 65 лет и/или у пациентов, которые раньше получали цисплатин. Мониторинг и неврологическое обследование следует проводить регулярно.

Нарушения зрения, в том числе потеря зрения, были зарегистрированы после применения инъекций карбоплатину в дозах более высоких, чем рекомендуется, у пациентов с почечной недостаточностью. Зрение возобновляется полностью или в значительной степени после прекращения терапии с применением высоких доз.

Применение пациентам пожилого возраста

Во время применения комбинированной терапии карбоплатином и циклофосфамидом пациенты пожилого возраста были более склонны к развитию тяжелой тромбоцитопении, чем младшие пациенты. Назначая дозу, следует учитывать показатели функции почек, поскольку в пожилом возрасте функция почек часто снижается.

Синдром обратной задней лейкоенцефалопатии(СЗЗЛ)

Сообщалось о случаях СЗЗЛ у пациентов, которые получали карбоплатин в комбинации с химиотерапией. СЗЗЛ возникает редко и проходит после прекращения лечения карбоплатином. Характеризуется быстрым появлением неврологической симптоматики, которое может включать судороги, головную боль, спутывание сознания, слепоту и другие зрительные и неврологические расстройства. Диагноз СЗЗЛ устанавливается на основе рентгенографии мозга, желательно МРТ.

Окклюзионная болезнь печенки

Сообщалось о случаях окклюзионной болезни печенки(синдром синусоидальной обструкции), некоторые из которых завершились летально. Пациентов необходимо контролировать относительно наличия признаков и симптомов нарушения функции печенки или портальной гипертензии, какие не связанные с метастатическим поражением печенки.

Синдром лизиса опухоли(СЛП)

В постмаркетинговом периоде сообщалось о развитии синдрома лизиса опухоли(СЛП) у пациентов после применения карбоплатину отдельно или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. Пациентов с высокой пролиферативной скоростью опухоли, высокой опухолевой нагрузкой и высокой чувствительностью к цитотоксическим агентам, следует тщательным образом контролировать и принимать соответствующие меры предосторожностей.

Другое

Сообщалось о нарушении слуха во время применения карбоплатину. Ототоксичность может быть выраженнее у детей. Сообщалось о случаях отсроченной потери слуха в данной возрастной категории. Рекомендуется в этой группе проводить долгосрочные аудиометрические наблюдения.

Применения живых или атенуйованих вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом в результате применения химиотерапии, в частности карбоплатину, может повлечь развитие серьезных или летальных инфекций. Следует избегать вакцинации живой вакциной пациентов, которые получали карбоплатин. Убитые или инактивированные вакцины можно вводить, однако эффективность таких вакцин может быть сниженной.

Карбоплатин может повлечь тошноту и блюет. Сообщалось, что предыдущий прием противорвотных средств снижает частоту появления и интенсивность этих реакций. При применении карбоплатину возможное нарушение почечной функции. Хотя и не существует клинических доказательств возникновения синергичной нефротоксичности, следует избегать комбинаций карбоплатину с аминогликозидами или другими нефротоксическими соединениями.

Сообщалось о связи между кратковременными нарушениями зрения и слишком высокими дозами у пациентов с нарушением функции почек.

Исследования показали, что карбоплатин есть мутагенным in vitro и in vivo. Канцерогенный потенциал карбоплатину не исследовался, однако другие соединения с похожим механизмом действия и мутагенностью являются канцерогенными.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Карбоплатин может повлечь тошноту, блюет, нарушение зрения и ототоксичность, потому в период лечения препаратом не рекомендуется руководить транспортными средствами и механизмами. В зависимости от индивидуальной чувствительности, карбоплатин может нарушать способность руководить транспортными средствами и механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

У пациентов с онкологическими заболеваниями карбоплатин редко применяют одновременно с антикоагулянтами через повышенный риск тромбоза.

При приеме пероральных антикоагуляционных средств необходимо усилить МНВ-моніторинг через вероятность взаимодействия пероральных антикоагулянтов и карбоплатину.

Противопоказанное одновременное приложение с вакциной против желтой лихорадки - риск генерализуемого вакцинального заболевания, которое приводит к летальным последствиям.

Одновременное приложение не рекомендуется

• С живыми ослабленными вакцинами(кроме вакцины против желтой лихорадки) - риск системного заболевания, которое может привести к летальным последствиям. С инактивированной вакциной(полиомиелит).
• Из фенитоином, фосфенитоином.

Фенитоин, фосфенитоин: риск обострения судорог в результате уменьшения абсорбции фенитоину в пищеварительном тракте, риск повышения токсичности или потери цитотоксического эффекта в результате усиления печеночного метаболизма, вызванного фенитоином.

При одновременном приложении с нижеозначенными веществами следует соблюдать осторожность

• Циклоспорини(также путем экстраполяции такролимусу и сиролимусу) - одновременное приложение приводит к росту иммуносупрессии с риском лимфопролиферации.
• Аминогликозиды - следует считаться с кумулятивным нефротоксическим и ототоксичным действием, особенно у пациентов с почечной недостаточностью.
• Петлевые диуретики - следует считаться с кумулятивным нефротоксическим и ототоксичным действием.

Комбинированная терапия Карбоплатином-Тева и другими миелосупрессивными препаратами может нуждаться снижения дозы для предотвращения кумулятивного токсичного эффекта.

Применение карбоплатину в комбинации с другими нефротоксическими та/або ототоксичными препаратами(ванкомицином, капреомицином) увеличивает риск возникновения нефротоксических та/або ототоксичных эффектов, поскольку карбоплатин индуктирует изменения в почечном клиренсе данных веществ.

Карбоплатин не следует назначать одновременно с препаратами, которые содержат хелатные соединения, поскольку они теоретически могут ослаблять противоопухолевое действие карбоплатину.

Карбоплатин-Тева взаимодействует с компонентами игл, шприцев катетеров, наборов для внутривенного введения препаратов, которые содержат алюминий, с образованием черного осадка, в связи с чем такие предметы не следует использовать для введения Карбоплатину-Тева.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Карбоплатин-Тева являет собой неорганическое комплексное соединение тяжелого металла, который содержит центральный атом платины. Он является аналогом цисплатину. Биохимические свойства карбоплатину подобны свойствам цисплатину. Допускают, что он связывается из ДНК и образует внутренние и преимущественно межспиральные сшивки, которые изменяют структуру и подавляют синтез ДНК.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения одноразовой дозы на протяжении часа концентрации в плазме общей платины и свободной платины снижаются двофазово, придерживаясь кинетики первого порядка. Для свободной платины величина начальной фазы времени полувыведения представляет приблизительно 90 мин. Терминальная фаза времени полувыведения - приблизительно 6 часы. Элиминация общей платины имеет такое же время начального полувыведения, тогда как поздняя фаза полувыведения общей платины может превышать 24 часы.

Карбоплатин-Тева в основном выделяется почками. Экскреция препарата происходит главным образом в первые 6 часы после введения, при этом от 50 до 70 % препарата екскретуеться в течение 24 часов, 32 % дозы выводится в виде неизмененного вещества. Для больных со сниженной функцией почек рекомендуется уменьшать дозу. Связывание Карбоплатину-Тева с белками меньше, чем в случае цисплатину.

Начальное связывание с белком низкое, в первые 4 часы с белком связывается до 29 % карбоплатину. После 24 часов связывание с белком представляет 85-89 %.

Фармацевтические характеристики

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или бледно-желтый раствор, практически без включений.

Несовместимость.

Поскольку алюминий может реагировать из карбоплатином, приводя к образованию осадка или к потере активности препарата, для приготовления и введения раствора Карбоплатину-Тева не рекомендуется использовать иглы и другое оборудование для внутривенного введения, что содержат детали из алюминия. Не смешивать в одной емкости с другими препаратами.

Срок пригодности. 2 годы.

После разведения 5 % раствором глюкозы раствор для инфузий есть физически и химически стабильным в течение 24 часов в случае хранения при температуре 2-8 °C(в холодильнике) и в течение 3 часов в случае хранения при комнатной температуре(15-25 °C) в защищенном от света месте. С микробиологической точки зрения, разведенный раствор следует применять немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за длительность и условия хранения, которые не должны превышать 24 часов при температуре 2-8 °C, если растворения проводили в контролируемых и валидованих асептических условиях.

Флакон с готовым раствором предназначен для одноразового использования.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °C и в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 5 мл, 15 мл, 45 мл или 60 мл концентрата в флаконе; по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Фармахемі Б.В.

Местонахождение

Ул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нидерланды.