Карбамазепин-Фс

Инструкция по применению

карбамазепин-ФС

(carbamazepine-Ps)

Состав

действующее вещество: карбамазепин;

1 таблетка содержит 200 мг карбамазепину;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, желатин, натрию крохмальгликолят(тип А), кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, белого или почти белого цвета, с черточкой.

Фармакотерапевтична группа. Противоэпилептические средства. Производные карбоксамиду.

Код АТХ N03A F01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Карбамазепин делает противосудорожную(противоэпилептическую) и умеренную антидепрессивную(тимолетичну) и нормотимичну действую.

Спектр активности карбамазепину как противоэпилептического лекарственного средства охватывает: парциальные нападения(простые и сложные) со вторичным генерализованием и без нее, генерализованы тоніко-клонічні судорожные нападения, а также комбинации указанных типов нападений.

Механизм действия карбамазепину - активного вещества препарата Карбамазепін-ФС - выяснен лишь частично. Карбамазепин стабилизирует мембраны слишком возбужденных нервных волокон, ингибуе возникновения повторных нейрональних разрядов и снижает синаптичне проведение возбуждающих импульсов. Вполне возможно, что главным механизмом действия препарата может быть предотвращение повторного образования натрийзалежних потенциалов действия в деполяризованных нейронах путем блокады диезалежних и потенциалзалежних натриевых каналов, которая зависит от длительности применения и вольтажа.

В то время как снижение высвобождения глутамата и стабилизация мембран нейронов может объяснить противосудорожное действие препарата, антиманиакальный эффект может быть предопределен притеснением метаболизма допамина и норадреналина.

Известно, что в клинических исследованиях при применении карбамазепину как монотерапии у пациентов с эпилепсией(особенно у детей и подростков) было отмечено психотропное действие препарата, которое частично проявлялось позитивным влиянием на симптомы тревожности и депрессии, а также снижением раздраженности и агрессивности. Сообщалось, что по данным ряда исследований влияние препарата на когнитивную функцию и психомоторные показатели зависело от дозы и было или сомнительным, или негативным. Также известно, что в других исследованиях было отмечено позитивное влияние препарата на показатели, которые характеризуют внимание, способность к учебе и запоминанию.

Как нейротропное средство карбамазепин эффективно при некоторых неврологических заболеваниях: предотвращает болевые нападения при идиопатической и вторичной невралгии тройчатого нерва. Кроме того, карбамазепин применяется для облегчения нейрогенной боли при разных состояниях, в том числе при сухоте спинного мозга, посттравматических парестезиях и постгерпетической невралгии. При синдроме алкогольной абстиненции карбамазепин повышает порог судорожной готовности(какой при этом состоянии снижен) и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома, таких как возбудимость, тремор, нарушение поступи. Сообщалось, что у больных несахарным диабетом центрального генеза карбамазепин уменьшает диурез и ощущение жажды.

Подтверждено, что карбамазепин как психотропное средство эффективно при аффективных нарушениях, а именно: для лечения острых маниакальных состояний, для пидтримуючего лечения биполярных аффективных(маниакально-депрессивных) расстройств(как монотерапия, так и в комбинации с нейролептическими средствами, антидепрессантами или препаратами лития).

Фармакокинетика.

Всасывание. После перорального применения карбамазепин всасывается почти полностью, хотя и относительно медленно. После одноразового приема максимальная концентрация в плазме крови(Сmax) достигается через 12 часы. Не отмечается клинически значимых отличий в степени всасывания активного вещества после применения разных врачебных форм препарата для приема внутренне. После одноразового приема внутренне препарата, который содержит 400 мг карбамазепину, среднее значение Сmax неизмененного активного вещества представляет приблизительно 4,5 мкг/мл.

Употребление еды существенно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепину.

Равновесные концентрации препарата в плазме крови достигаются в пределах 1-2 недель, что зависит от индивидуальных особенностей метаболизма(аутоиндукция ферментных систем печенки карбамазепином, гетероиндукция другими лекарственными средствами, которые применяются одновременно), а также от состояния пациента, дозы препарата и длительности лечения. Наблюдаются существенные межиндивидуальные отличия значений равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне: в большинстве пациентов эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл(17-50 мкмоль/л). Концентрация карбамазепін-10,11-епоксиду(фармакологически активного метаболиту) представляет приблизительно 30 % от концентрации карбамазепину.

В дозах до 300 мг карбамазепину приблизительно 75 % от общего количества достигает системного кровотока в течение 6 часов. Соответственно, максимальная рекомендованная суточная доза для этой врачебной формы представляет 250 мг четыре раза на сутки.

Биодоступность разных препаратов карбамазепину может отличаться; такое свойство позволяет избежать изменения врачебной формы, которая может привести к снижению эффекта при применении лекарственного средства или риске появления эпилептических нападений на фоне приема лекарственного средства или появления чрезмерных побочных эффектов.

Распределение. Связывание карбамазепину с белками плазмы крови представляет 70-80 %. Концентрация неизмененного карбамазепину в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональная к части активного вещества, не связанного с белками крови(20-30 %). Проникает в грудное молоко(25-60 % от уровня карбамазепину в плазме крови) и через плацентный барьер. При условии полной абсорбции карбамазепину условный объем распределения представляет 0,8-1,9 л/кг.

Метаболизм. Карбамазепин метаболизуеться в печенке, преимущественно эпоксидным путем, с образованием нескольких метаболитив: 10,11-трансдиолове производное и его конъюгати с глюкуроновой кислотой. На первом этапе происходит окисает к карбамазепин- 10,11-епоксиду, преимущественно через изофермент цитохрома P450 3A4. Считается, что человеческая микросомальна эпоксид-гидролаза отвечает за образование фармакологически активного карбамазепину- 10,11 эпоксида, который почти полностью трансформируется в производный 10,11-трансдиол и его глюкурониди. Основным изоферментом, который обеспечивает биотрансформацию карбамазепину в карбамазепін-10,11-епоксид, является цитохром Р450 3А4.

Вследствие этих метаболических реакций образуется также и "малый" метаболит - 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридан. После одноразового перорального применения карбамазепину приблизительно 30 % активного вещества определяется в моче в виде конечных продуктов эпоксидного метаболизма. Другие важные пути биотрансформации карбамазепину приводят к образованию разных моногидроксилатних производных, а также N- глюкурониду карбамазепину, что образуется с участием уридилдифосфат-глюкуронозилтрансферази(UGT2В7).

Выведение. После одноразового приема препарата период полувыведения неизмененного карбамазепину(Т1/2) представляет в среднем приблизительно 36 часы, а после повторного применения препарата - в среднем 16-24 часы(в результате аутоиндукции ферментов метаболизма) в зависимости от длительности лечения. У пациентов, которые одновременно принимают другие препараты, которые индуктируют ту же ферментную систему печенки(например, фенитоин, фенобарбитал), Т1/2 карбамазепину представляет в среднем 9-10 часы.

Средний Т1/2 метаболиту 10,11-епоксиду из плазмы крови представляет приблизительно 6 часы после разового перорального приема эпоксида. После одноразового приема внутренне 400 мг карбамазепину 72 % принятой дозы выводится с мочой и 28 % - с калом. Приблизительно 2 % принятой дозы выводится с мочой в виде неизмененного карбамазепину, приблизительно 1 % - в виде фармакологически активного 10,11-эпоксидного метаболиту, приблизительно 30 % в виде карбамазепин-10,11-трансдиолу и других неактивных метаболитив.

Особенности фармакокинетики в отдельных группах пациентов.

Деть. У детей в результате более быстрой элиминации карбамазепину для поддержания терапевтических концентраций препарата может понадобиться применение высших доз карбамазепину из расчета мг/кг массы тела сравнительно с взрослыми.

Пациенты пожилого возраста. Нет данных, которые свидетельствовали бы о том, что фармакокинетика карбамазепину изменяется у пациентов пожилого возраста(сравнительно с взрослыми лицами молодого возраста).

Пациенты из порушенями функции почек или печенки. Данных о фармакокинетике карбамазепину у пациентов с нарушениями функции почек или печенки доныне нет.

Клинические характеристики

Показание

· Эпилепсия:

- сложные или простые парциальные судорожные нападения(с потерей или без потери сознания) со вторичным генерализованием или без нее;

- генерализованы тоніко-клонічні судорожные нападения;

- смешанные формы судорожных нападений.

Применяется как монотерапия, так и в составе комбинированной терапии.

· Острые маниакальные состояния; пидтримуюча терапия при биполярных аффективных расстройствах с целью профилактики обострений или для ослабления клинических проявлений обострения.

· Синдром алкогольной абстиненции.

· Идиопатическая невралгия тройчатого нерва и невралгия тройчатого нерва при рассеянном склерозе(типичная и атипичная).

· Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к карбамазепину и окскарбазепину или к подобным в химическом отношении лекарственным средствам(например, трицикличних антидепрессантов) или к любому другому компоненту препарата;

· атриовентрикулярная блокада;

· наличие в анамнезе эпизодов притеснения костного мозга;

· печеночная порфирия(например, острая интермитуюча порфирия, смешанная порфирия, поздняя порфирия кожи) в анамнезе;

· в комбинации с ингибиторами моноаминоксидази(МАО).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Цитохром Р450 3А4(CYP3A4) является основным ферментом, который обеспечивает образование активного метаболиту карбамазепіну-10,11-епоксиду. Одновременное приложение из карбамазепином ингибиторов CYP3A4 или ингибиторов гидролазы эпоксида может привести к повышению концентрации карбамазепину в плазме крови, что, в свою очередь, может повлечь появление побочных реакций. Соответственно, следует откорректировать дозу карбамазепину и обеспечить контроль его уровня в плазме крови.

Совместимое применение индукторов CYP3A4 может привести к ускорению метаболизма карбамазепину и, таким образом, к возможному снижению концентрации карбамазепину в плазме и уменьшения выраженности терапевтического эффекта. Подобным образом прекращения приема индуктора CYP3A4 может снижать скорость метаболизма карбамазепину, что приводит к повышению уровня карбамазепину в плазме крови. Соответственно, может быть необходимо откорректировать дозу карбамазепину.

Карбамазепин является мощным индуктором CYP3A4 и других ферментных систем фазы И и фазы ІІ в печенке, потому может снижать концентрации других препаратов в плазме крови, которые преимущественно метаболизуються CYP3A4 путем индукции их метаболизма.

Человеческая микросомальна епоксидгидролаза являет собой фермент, ответственный за образование 10,11-трансдиолпохидних из карбамазепіну-10,11-епоксиду. Одновременное применение ингибиторов человеческой микросомальной епоксидгидролази(например, вальпроевой кислоты) может привести к повышению концентрации карбамазепіну-10,11-епоксиду в плазме крови.

Одновременное применение карбамазепину с пероральными антикоагулянтами прямого действия(ривароксабаном, дабигатраном, апиксабаном, едоксабаном) может привести к снижению концентрации пероральных антикоагулянтов прямого действия в плазме крови и, таким образом, к повышению риска тромбоза. Следовательно, если совместимое приложение необходимое, пациенты должны находиться под тщательным контролем на предмет появления относительно возможности возникновения признаков и симптомов тромбоза.

Препараты, которые могут повысить уровень карбамазепину в плазме крови.

Поскольку повышение уровня карбамазепину в плазме крови может привести к появлению побочных реакций(например, головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), потому следует корректировать дозу карбамазепину и/или контролировать уровень карбамазепину в плазме крови при одновременном приложении его с нижеозначенными препаратами.

Аналгетики, противовоспалительные препараты: декстропропоксифен, ибупрофен.

Андрогены: даназол.

Антибиотики: макролидни антибиотики(например, эритромицин, тролеандомицин, джозамицин, кларитромицин), ципрофлоксацин.

Антидепрессанты: дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, вилоксазин.

Противоэпилептические: стирипентол, вигабатрин.

Противогрибковые средства: азол(например, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол).

Пациентам, которые получают лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованные альтернативные противоэпилептические средства.

Антигистаминные препараты: лоратадин, терфенадин.

Антипсихотические препараты: оланзапин, локсапин, кветиапин.

Противотуберкулезные препараты: изониазид.

Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для ВИЧ(ритонавир).

Ингибиторы карбоангидразы : ацетазоламид.

Сердечно-сосудистые препараты: дилтиазем, верапамил.

Препараты для лечения заболеваний ЖКТ : циметидин, омепразол.

Миорелаксанты: оксибутинин, дантролен.

Антиагрегантные препараты: тиклопидин.

Другие вещества: грейпфрутовый сок, никотинамид(у взрослых, только в высоких дозах).

Препараты, которые могут повышать уровень активного метаболиту карбамазепину- 10,11-епоксиду в плазме крови.

Поскольку повышенный уровень активного метаболиту карбамазепіну-10,11-епоксиду в плазме крови может повлечь развитие побочных реакций(например, головокружение, сонливость, атаксию, диплопию), дозирования карбамазепину необходимо соответственно корректировать та/або контролировать уровень препарата в плазме крови, если карбамазепин принимать одновременно с такими препаратами: локсапин, кветиапин, примидон, прогабид, вальпроева кислота, валноктамид и вальпромид.

Препараты, которые могут снизить уровень карбамазепину в плазме крови.

Может быть необходимой коррекция дозы карбамазепину при одновременном приложении его с нижеозначенными препаратами.

Противоэпилептические препараты: фелбамат, метсуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин(для избежания интоксикации фенитоином и субтерапевтических концентраций карбамазепину рекомендовано скорректировать концентрацию фенитоину в плазме крови до 13 мкг/мл перед началом лечения карбамазепином), фосфенитоин, примидон, клоназепам(хотя даны относительно него противоречивые).

Противоопухолевые препараты: цисплатин или доксорубицин.

Противотуберкулезные препараты: рифампицин.

Бронходилататори или противоастматические препараты : теофиллин, аминофилин.

Дерматологические препараты: изотретиноин.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами: препараты лекарственных трав, которые содержат зверобоя(Hypericum perforatum).

Мефлохін может проявлять антагонистичные свойства относительно противоэпилептического эффекта карбамазепину. Соответственно дозу карбамазепину необходимо откорректировать.

Ізотретиноїн изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепину и карбамазепін-10,11-епоксиду; в этом случае нужное мониторирование концентрации карбамазепину в плазме крови.

Влияние препарата Карбамазепін-ФС на уровень в плазме крови одновременно назначенных препаратов.

Карбамазепин может снизить концентрацию в плазме крови или уменьшить и даже полностью нивелировать эффекты некоторых препаратов.

Может быть необходимой коррекция доз нижеследующих препаратов.

Аналгетики, противовоспалительные препараты: бупренорфин, метадон, парацетамол(длительное применение карбамазепину из парацетамолом(ацетаминофеном) может быть связано с развитием гепатотоксичности), феназон(антипирин), трамадол.

Антибиотики: доксициклин, рифабутин.

Антикоагулянты: пероральные антикоагулянты(например, варфарин, фенпрокумон, дикумарол, аценокумарол, ривароксабан, дабигатран, апиксабан, едоксабан).

Антидепрессанты: бупропион(карбамазепин может снижать уровень бупропиону в плазме крови и повышать уровень его метаболиту гидроксибупропиону, тем же уменьшая клиническую эффективность и безопасность бупропиону), циталопрам, миансерин, нефазодон, сертралин, тразодон, трициклични антидепрессанты(например, имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин).

Не рекомендуется применение карбамазепину в комбинации с ингибиторами MAO. Применение ингибиторов MAO следует прекратить минимум за 2 недели до введения карбамазепину(а если позволяет клиническая ситуация - даже раньше).

Протиблювальні: апрепитант.

Противоэпилептические препараты: клобазам, клоназепам, етосуксимид, фелбамат, ламотриджин, есликарбазепин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроева кислота; зонисамид.

На фоне применения карбамазепину уровень фенитоину в плазме крови может как повышаться, так и снижаться, а уровень мефенитоину - повышаться(в отдельных случаях).

Во избежание интоксикации фенитоином и возникновение субтерапевтических концентраций карбамазепину, рекомендованная плазменная концентрация фенитоину не должна превышать 13 мкг/мл к началу терапии карбамазепином. Есть отдельные сообщения о повышении концентрации мефенитоину в плазме крови на фоне приема карбамазепину, что в редких случаях может обусловливать спутывание сознания и даже кому.

Противогрибковые препараты: итраконазол, вориконазол, кетоназол. Пациентам, которые получают лечение вориконазолом или интраконазолом, могут быть рекомендованные альтернативные противоэпилептические средства.

Антигельминтные препараты: празиквантел, альбендазол.

Противоопухолевые препараты: иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, темсиролимус.

Нейролептические препараты: клозапин, галоперидол, бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, арипипразол, палиперидон.

Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ(индинавир, ритонавир, саквинавир).

Анксіолітики: алпразолам, мидазолам.

Бронходилататори или противоастматические препараты : теофиллин.

Контрацептивные препараты: гормональные контрацептивы(необходимый подбор альтернативных методов контрацепции). Существуют сообщения о возникновении у женщин кровотечений в период между менструациями в случаях, когда одновременно применялись оральные контрацептивы, в добавление к снижению эффективности гормональных контрацептивов. Таким пациенткам следует рекомендовать препарат, который содержит не менее 50 мкг эстрогену, или альтернативные негормональные методы контрацепции.

Сердечно-сосудистые препараты: блокаторы кальциевых каналов (группа дигидропиридина - фелодипин, исрадипин, дигоксин, хинидин, пропранолол, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин.

Кортикостероиды:(например, преднизолон, дексаметазон).

Средства, которые применяют для лечения эректильной дисфункции, : тадалафил.

Иммунодепрессанты: циклоспорин, еверолимус; такролимус, сиролимус.

Тиреоидные препараты: левотироксин. Допускают, что карбамазепин способствует выведению гормонов щитовидной железы и повышению потребности у них у пациентов с гипотиреозом. Поэтому следует проверять функцию щитовидной железы у пациентов, которые получают заместительную терапию, как в начале, так и в конце лечения карбамазепином.

При необходимости дозу гормонов щитовидной железы следует откорректировать. Функция щитовидной железы может изменяться, в частности в случае одновременного применения карбамазепину и других противосудорожных средств(например, фенобарбиталу).

Взаимодействие с другими препаратами: препараты, которые содержат естрогени та/або прогестерони(следует рассмотреть альтернативные методы контрацепции); бупренофин, гестринон, тиболон, торемифен, миансерин, сертралин.

Комбинации, которые следует учитывать.

Одновременное применение карбамазепину и леветирацетаму может привести к усилению токсичности карбамазепину.

Одновременное применение карбамазепину и изониазиду может привести к усилению гепатотоксичности изониазиду.

Комбинированное применение карбамазепину и препаратов лития или метоклопрамиду, а также карбамазепину и нейролептических средств(галоперидолу, тиоридазину) может привести к повышению частоты нежелательных неврологических реакций(в случае последней комбинации - даже при терапевтических концентрациях активных веществ в плазме крови).

Поэтому необходимо внимательно следить за клиническими симптомами. Карбамазепин применять не раньше чем через 8 недели после окончания предыдущего лечения нейролептиками. Также следует избегать одновременного лечения. За пациентами следует тщательным образом наблюдать, поскольку возможное возникновение таких нейротоксичных симптомов : неустойчивая поступь, атаксия, горизонтальный нистагм, усилены проприоцептивни мышечные рефлексы, мышечные судороги(фасцикуляции).

Согласно литературным данным, добавление карбамазепину к текущей терапии нейролептическими средствами может увеличивать риск злокачественного нейролептического синдрома или синдрома Стівенса-Джонсона.

Одновременное применение карбамазепину с некоторыми диуретическими средствами(например, гидрохлоротиазидом, фуросемидом) может привести к симптоматической гипонатриемии.

Карбамазепин может противодействовать эффектам недеполяризующих мышечных релаксантов(например, панкуронию). В случае применения такой комбинации лекарственных средств может возникнуть необходимость повышения дозы указанных миорелаксантов; следует внимательно наблюдать за пациентами, поскольку возможно быстрее, чем ожидалось, прекращение действия миорелаксантов. Карбамазепин, как и другие психотропные средства, может снижать переносимость алкоголя. В связи с этим пациентам рекомендуется отказаться от употребления алкоголя.

Одновременное применение карбамазепину с пероральными антикоагулянтами прямого действия(ривароксабаном, дабигатраном, апиксабаном, едоксабаном) может привести к снижению концентрации пероральных антикоагулянтов прямого действия в плазме крови и, таким образом, к повышению риска тромбоза. Следовательно, если совместимое приложение является необходимым, пациенты должны находиться под тщательным контролем на предмет появления признаков и симптомов тромбоза.

Противопоказанное взаимодействие.

Поскольку карбамазепин имеет структурное сходство с трицикличними антидепрессантами, его не следует назначать в комбинации с ингибиторами МАО; перед назначением карбамазепину ингибиторы МАО нужно отменить как минимум за 2 недели или, если позволяет клиническая ситуация, даже за больший срок.

Влияние на серологические исследования.

Карбамазепин может дать хибнопозитивний результат ВЕРХ анализа для определения концентрации перфеназина.

Карбамазепин и карбамазепін-10,11-епоксид могут дать хибнопозитивний результат иммунологического анализа по методике поляризуемой флюоресценции для определения концентрации трицикличних антидепрессантов.

Особенности применения

Общие.

Карбамазепин следует применять только при условии обеспечения медицинского надзора и только после тщательного анализа соотношения польза/риск, а также при обеспечении внимательного и регулярного мониторинга пациентов, в анамнезе которых есть сведения о заболевании сердца, печенки, нырок, нарушение метаболизма натрия, побочные гематологические реакции на другие лекарственные средства или об отмене лечения, которое проводилось раньше карбамазепином.

Рекомендуется проведение общего анализа мочи и определения уровня азота мочевины в крови в начале и с определенной периодичностью во время терапии.

Карбамазепин проявляет легкую антихолинергичну активность, потому пациентов с повышенным внутриглазным давлением следует предупредить и проконсультировать относительно возможных факторов риска.

Следует помнить о возможной активации скрытых психозов, а относительно пациентов пожилого возраста - о возможной активации спутывания сознания и тревожном возбуждении.

Карбамазепин обычно неэффективен при абсансах(малых эпилептических нападениях) и миоклоничних нападениях. Отдельные случаи свидетельствуют о том, что усиление нападений возможно у пациентов с атипичными абсансами.

Гематологические эффекты. С применением карбамазепину связывают развитие агранулоцитоза и апластичной анемии. Однако в связи с тем, что такие состояния возникают очень редко, трудно оценить значимость риска. Известно, что суммарный риск развития агранулоцитоза в общей популяции, которая не получала лечение карбамазепином, достигал 4,7 случаи на 1 млн населения на год, а апластичной анемии - 2 случаи на 1 млн населения на год.

Пациенты должны быть проинформированы о ранних признаках токсичности, свойственных возможным гематологическим нарушением, а также о симптомах со стороны кожных покровов и печенки и предупреждены о необходимости немедленно обратиться к врачу в случае появления таких нежелательных реакций, как лихорадка, боль в горле, паховая инфекция, высыпание, язвы в полости рта, беспричинное возникновение кровоподтеков, геморагий в виде петехий или пурпури.

Если во время лечения отмечен низкий уровень количества лейкоцитов или тромбоцитов(или имеет место тенденция к их снижению), следует внимательно наблюдать по состоянию пациента и показателями развернутого клинического анализа крови. Лечение карбамазепином необходимо прекратить, если у пациента развивается лейкопения, которая является серьезной, прогрессирующей или сопровождается клиническими проявлениями, например лихорадкой или болью в горле. Если выявлены признаки значительного притеснения костного мозга, карбамазепин нужно отменить.

Во время применения карбамазепину с разной частотой отмечается быстротечное или стойкое снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов. Однако в большинстве случаев эти побочные явления преходящи и обычно не являются предсказателями начала апластичной анемии или агранулоцитоза. Однако перед началом лечения, а также периодически в процессе лечения следует проводить клинический анализ крови, включая подсчет количества тромбоцитов и, возможно, ретикулоцита, а также определять уровень железа в сыворотке крови.

Серьезные дерматологические реакции.

Серьезные дерматологические реакции, включая синдром Стівенcа- Джонсона(ССД) или синдром Лайелла, или токсичный эпидермальный некролиз(ТЕН), при применении карбамазепину возникают очень редко. Пациенты с серьезными дерматологическими реакциями могут нуждаться госпитализации, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и иметь летальное следствие. Большинство случаев развития синдрома Стівенcа- Джонсона или синдрому Лайелла отмечаются в течение первых нескольких месяцев лечения карбамазепином. Сообщалось, что по оценкам, эти дерматологические реакции возникают в 1-6 из 10000 новых пациентов в странах с населением преимущественно европеоидной расы. Однако в некоторых азиатских странах риск может повышаться приблизительно в 10 разы. При развитии признаков и симптомов, которые свидетельствуют о серьезных дерматологических реакциях(например, синдром Стівенcа- Джонсона или синдром Лайелла), приеме карбамазепину следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию.

Фармакогеноміка.

Появляются все больше свидетельства о влиянии разных алелив HLA на склонность пациента к возникновению побочных реакций, связанных с иммунной системой.

Связь из(HLA) - B*1502.

Ретроспективные исследования у пациентов-китайцев этнической группы Хан продемонстрировали выраженную корреляцию между кожными реакциями синдрома Стівенcа- Джонсона или синдромом Лайелла, связанными с карбамазепином, и наличием у этих пациентов человеческого лейкоцитарного антигену(HLA) алеля(HLA) - B*1502. Распространенность этого алелю HLA - B*1502 варьируется от 2 до 12 % у пациентов-китайцев этнической группы Хан и представляет приблизительно 8 % в Тайланді. Большая частота сообщений о развитии ССД(быстрее редко, чем очень редко) характерна для некоторых стран Азии(например, Тайвань, Малайзия и Филиппины), где среди населения превалирует алель(HLA) - B*1502.

Количество носителей этого алеля среди населения Азии представляет свыше 15 % на Филиппинах и некоторых популяциях Малайзии. Распространенность до 2 % и 6 % соответственно была зарегистрирована в Корее и Индии.

Распространение алеля(HLA) -В*1502 является незначительным среди европейских, африканских народов, среди коренного населения Америки и латиноамериканского населения(< 1 %).

Распространенность алеля, отмеченная в этом документе, являет собой процент хромосом в определенных популяциях, которые имеют соответствующий алель. Таким образом, процент пациентов, которые имеют копию алелю по крайней мере с одной из двух его хромосом(то есть "частота носителя"), почти вдвое превышает распространенность алеля. Поэтому процент пациентов, которые могут поддаваться риску, почти вдвое превышает распространенность алеля.

У пациентов, которые генетически принадлежат к группе риска, перед началом лечения карбамазепином следует провести тестирование на наличие алеля(HLA) - B*1502.

Если анализ пациента на наличие алеля(HLA) - B*1502 дает позитивный результат, то лечения карбамазепином начинать не следует, если только преимущества такого лечения не превышают риски. При оценке риска следует помнить, что алель HLA - B*1502 также является фактором риска для других противоэпилептических препаратов.

Пациенты, которые прошли обследование и получили негативный результат относительно(HLA), - B*1502, имеют низкий уровень развития синдрома Стівенcа- Джонсона, хотя очень редко такие реакции могут еще встречаться.

Установлено, что выявление пациентов с наличием алеля HLA - B*1502 и отказ от применения карбамазепину у таких пациентов этнической группы Хан снижает частоту случаев, обусловленных карбамазепином.

На данное время из-за отсутствия данных точно неизвестно, или все лица юго-восточного азиатского происхождения имеют такой риск.

Алель(HLA) - B*1502 может быть фактором риска развития синдрома Стівенcа- Джонсона или синдрому Лайелла у пациентов-китайцев, которые получают другие противоэпилептические средства, которые могут быть связаны с возникновением таких синдромов. Таким образом, следует избегать применения других препаратов, которые могут быть связаны с возникновением синдрома Стівенcа- Джонсона или синдромом Лайелла, у пациентов, которые имеют алель(HLA), - B*1502, если можно применять другую, альтернативную терапию. Обычно не рекомендуется проводить генетический скрининг пациентов среди национальностей с низким коэффициентом алеля(HLA) - B*1502, а также у лиц, которые уже получают Карбамазепін-ФС, поскольку риск возникновения синдрома Стівенcа- Джонсона или синдрому Лайелла значительно ограничен первыми несколькими месяцами, независимо от присутствия в генах пациента алеля(HLA) - B*1502.

Результаты генетического скрининга не должны менять соответствующий клинический надзор, поскольку у многих носителей(HLA) - B*1502 не возникает ССД/ТЕН, в то время как у других пациентов без генетических факторов риска ССД/ТЕН может развиваться по другим причинам. Ситуация подобна для носителей алеля(HLA) - A*3101, которые получают лечение карбамазепином. У этих пациентов не обязательно виникють ССД/ТЕН, DRESS, AGEP или макулопапулезни высыпание. Тем не менее у пациентов без алелю HLA - A*3101 серьезные побочные реакции со стороны кожи могут возникать по другим причинам. До настоящего времени не проводилось исследований относительно того, насколько другие факторы(такие как дозы, соблюдения режима, сопутствующие препараты и сопутствующие заболевания) содействуют развитию указанных серьезных дерматологических реакций.

У пациентов европеоидной расы связок между алелем(HLA) - B*1502 и возникновением синдрома Стівенcа- Джонсона отсутствующего.

Связь из(HLA) -А*3101.

Лейкоцитарный антиген человека(HLA) -А*3101 может быть фактором риска развития побочных реакций со стороны кожи, таких как синдрому Стівенcа- Джонсона, синдром Лайелла, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами(DRESS), острый генерализован экзантематозный пустулез, макулопапулезни высыпание. Поэтому при выявлении наличия алеля(HLA) -А*3101 следует воздержаться от применения препарата.

Известно, что данные ретроспективного анализа у пациентов японской национальности и жителей Северной Европы продемонстрировали связь между тяжелыми поражениями кожи(синдром Стівенса-Джонсона, синдром Лайелла, медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными проявлениями, острый генерализован экзантематозный пустулез и макулопапулезни высыпание) у носителей алеля(HLA) -А*3101 гена человеческого лейкоцитарного антигена(HLA) и применением карбамазепину.

Распространенность этого алеля может отличаться у разных этнических групп: приблизительно 2-5 % в население Европы, приблизительно 10 % - у японцев. Распространенность алеля представляет менее 5 % в население Австралии, Азии, Африки и Северной Америки. Для населения Западной Европы распространенность алеля(HLA) - A*3101 оценивается приблизительно до 6,7 % в зависимости от географического региона. Исключения представляют от 5 % до 12 %. Распространенность больше 15 % установлена у некоторых этнических групп Южной Америки(Аргентина и Бразилия), коренных жителей Северной Америки(племена Навахо и Сіокс, в Мексике - Санора Сэре), Южной Индии(Тамил Наду).

Распространенность алеля, отмеченная в этом документе, являет собой процент хромосом в определенных популяциях, которые имеют соответствующий алель. Таким образом, процент пациентов, которые имеют копию алеля по крайней мере с одной из двух его хромосом(то есть "частота носителя"), почти вдвое превышает распространенность алеля. Поэтому процент пациентов, которые могут поддаваться риску, почти вдвое превышает распространенность алеля.

Перед началом лечения карбамазепином у возможных носителей алеля(HLA) - A*3101(например, пациентам японской национальности, европеоидам, коренным жителям Америки, латиноамериканцам, народам юга Индии и арабам) рекомендуется проводить скрининг по данному алелю(см. раздел "Способ применения и дозы"). Применять препарат носителям данного алелю следует только в том случае, если польза от терапии превышает возможный риск. Скрининг по алелю(HLA) - A*3101 в целом не требуется у пациентов, которые уже получали карбамазепин в течение длительного периода, поскольку ССД/ТЕН, AGEP, DRESS и макулопапулезни высыпание обычно наблюдаются лишь в течение первых нескольких месяцев терапии.

Ограничение генетического скрининга.

Результаты генетического скрининга не должны менять соответствующий клинический надзор и управление лечения пациентов.

Роль других возможных факторов, таких как дозирование противоэпилептического средства, соблюдения режима терапии, сопутствующая терапия, влияние других заболеваний в возникновении этих тяжелых побочных реакций со стороны кожи и мониторинг кожных нарушений не изучались.

Другие дерматологические реакции. Возможное развитие скоропреходящих и таких, которые не угрожают здоровью, легких дерматологических реакций, например изолированная макулярная или макулопапулезна екзантема. Обычно эти реакции проходят в течение нескольких дней или недель, даже при продолжении лечения или после снижения дозы препарата. Поскольку ранние признаки более серьезных дерматологических реакций может быть сложно отличить от легких скоропреходящих реакций, пациент в это время должен находиться под тщательным надзором врача, чтобы немедленно прекратить применение препарата, если с его продолжением реакция ухудшится.

Наличие у пациента алеля(HLA) -А*3101 связано с возникновением менее серьезных нежелательных реакций со стороны кожи на карбамазепин, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным препаратам или незначительные высыпания(макулопапулезни высыпание). Однако не было установлено, что наличие у пациента алеля(HLA) - B*1502 может быть фактором риска возникновения у него вышеупомянутых кожных реакций.

Гиперчувствительность. Карбамазепин может спровоцировать развитие реакций гиперчувствительности, включая медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными симптомами(DRESS), множественные реакции гиперчувствительности медленного типа с лихорадкой, высыпанием, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, измененными показателями функции печенки и синдромом исчезновения желчных протоков(включая разрушение и исчезновение внутрижелчных протоков), которые могут проявятся в разных комбинациях.

Также возможное влияние на другие органы(легкие, почки, поджелудочную железу, миокард, толстую кишку). Наличие у пациента алеля(HLA) -А* 3101 связано с возникновением менее серьезных нежелательных реакций на карбамазепин со стороны кожи, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания(макулопапулезни высыпание).

Пациентов с реакциями гиперчувствительности на карбамазепин нужно проинформировать о том, что приблизительно 25-30 % таких пациентов также могут иметь реакции гиперчувствительности на окскарбазепин.

При применении карбамазепину и ароматических противоэпилептических препаратов(например, фенитоину, примидону и фенобарбиталу) возможное развитие перекрестной гиперчувствительности.

В целом при появлении признаков и симптомов, которые указывают на гиперчувствительность, применение карбамазепину следует немедленно прекратить.

Нападения. Поскольку карбамазепин может вызывать или усиливать абсанси, карбамазепин следует применять с осторожностью пациентам со смешанными нападениями, которые включают абсанси(типичные или нетипичные). При таких обстоятельствах препарат может провоцировать нападения. В случае провоцирования нападений применения карбамазепину следует немедленно прекратить.

Повышение частоты нападений возможно во время перехода от пероральных форм препарата к суппозиториям.

Функция печенки. Перед назначением карбамазепину и в процессе лечения необходимое исследование функции печенки, особенно у пациентов, в анамнезе которых есть сведения о заболевании печенки, а также у пациентов пожилого возраста. При обострении существующих нарушений функции печенки или при проявлениях активной фазы заболевания печенки карбамазепин следует немедленно отменить. Некоторые показатели лабораторных анализов, с помощью которых оценивают функциональное состояние печенки, у пациентов, которые принимают карбамазепин, могут выходить за пределы нормы, в частности гамма-глутамилтрансфераза(ГГТ). Это, вероятно, происходит через индукцию печеночных ферментов. Индукция ферментов может также приводить к умеренному повышению уровня щелочной фосфатазы. Такое повышение функциональной активности печеночного метаболизма не является показателем для отмены карбамазепину.

Тяжелые реакции со стороны печенки из-за применения карбамазепину случаются очень редко. В случае возникновения признаков и симптомов печеночной дисфункции или активного заболевания печенки необходимо срочно обследовать пациента, а лечение карбамазепином приостановить к получению результатов обследования.

Функция почек. Перед началом лечения карбамазепином и периодически в процессе терапии рекомендуется проводить оценку функции почек и определения общего анализа мочи и уровня азота мочевины крови.

Гіпонатріємія. Известные случаи развития гипонатриемии при применении карбамазепину. У пациентов с существующими нарушениями почек или у пациентов с сопутствующим применением лекарственных средств, которые снижают уровень натрия(например, диуретики, лекарственные средства, которые ассоциируются с неадекватной секрецией антидиуретического гормона), перед началом лечения следует измерять уровень натрия в крови. Дальше следует измерять каждые две недели, потом с интервалом в один месяц в течение первых трех месяцев лечения или в соответствии с клинической необходимостью. Это касается в первую очередь пациентов пожилого возраста. В данном случае следует ограничить количество употребления воды.

Гіпотиреоїдизм. Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы, в связи с этим необходимо увеличить дозу заместительной терапии гормонами щитовидной железы пациентам из гипотиреоидизмом. Соответственно, рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы для определения дозы заместительной гормональной терапии.

Антихолінергічні эффекты. Карбамазепин проявляет умеренную антихолинергичну активность. Поэтому пациенты с повышенным внутриглазным давлением и задержкой мочи в случае применения препарата должны находиться под пристальным надзором.

Психические эффекты. Следует помнить о вероятности активизации латентного психоза, а у пациентов пожилого возраста - спутывания сознания или возбужденности.

Суїцидальні мысли и поведение. Имеющиеся отдельные свидетельства о суицидальни мыслях и поведении у пациентов, которые получали противоэпилептические препараты. Цель-анализ данных, полученных в ходе плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов, показал небольшое повышение риску появления суицидальних мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска неизвестен, а доступные данные не исключают повышения риска суицидальних мыслей и поведения для карбамазепину. Поэтому пациентов необходимо проверить на наличие суицидальних мыслей и поведения и, если нужно, назначить соответствующее лечение. Пациентам(но лицам, которые присматривают за пациентами) следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления признаков суицидальних мыслей и поведения.

Эндокринные эффекты. Через индукцию ферментов печенки карбамазепин может стать причиной снижения терапевтического эффекта препаратов естрогенив та/або прогестерону. Это может оказывать негативное влияние на надежность пероральных контрацептивных препаратов, привести к рецидиву симптомов или прорывных кровотечений или кровъянистих выделений. Пациентки, которые принимают карбамазепин и для которых гормональная контрацепция необходима, должны получать препарат, который содержит не менее 50 мкг эстрогену, или женщинам репродуктивного возраста в период лечения карбамазепином следует применять альтернативные методы предупреждения беременности.

Мониторинг уровня препарата в плазме крови. Хотя взаимосвязь между величиной дозы препарата и уровнем карбамазепину в плазме крови, а также между уровнем карбамазепину в плазме крови и его клинической эффективностью или переносимостью очень незначительный, регулярное определение уровня карбамазепину может оказаться полезным в таких ситуациях: при внезапном повышении частоты нападений, проверке комплаенсу пациента, в период беременности, при лечении детей или подростков, при подозрении на нарушение всасывания препарата, при подозрении на развитие токсичных реакций в случае, когда пациент принимает несколько лекарственных средств.

Снижение дозы и отмена препарата. Внезапная отмена карбамазепину может спровоцировать судорожные нападения. При необходимости внезапной отмены лечения карбамазепином пациентов с эпилепсией переход на другой противоэпилептический препарат должен происходить на фоне терапии соответствующим лекарственным препаратом(например, диазепам, который вводится внутривенно или ректально, или фенитоин, который вводится внутривенно).

Падение. Лечение карбамазепином связано с развитием атаксии, головокружения, сонливости, артериальной гипотензии, спутывания сознания или вялости(см. "Побочные реакции"), которая может привести к падению и, соответственно, переломам или другим травмам. Для пациентов с заболеваниями, состояниями или при приеме лекарственных средств, которые усиливают эти состояния, следует регулярно проводить полную оценку рисков развития падений при долговременном лечении карбамазепином. Во время лечения карбамазепином пациенты должны защищаться от влияния сильного солнечного света через риск фотосенсибилизации.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Существуют четкие свидетельства о риске для человеческого плода. Поэтому карбамазепин не следует применять во время беременности, если это не является абсолютно необходимым.

Известно, что у животных пероральное применение карбамазепину вызывало развитие дефектов.

Известно, что деть, которые рождаются у матерей, больных эпилепсией, чаще от других склонны к нарушениям внутриутробного развития, включая изъяны развития.

Сообщалось о том, что карбамазепин, как и все другие противоэпилептические средства, способный повышать риск возникновения этих нарушений, хотя окончательного подтверждения до этого времени нет. Есть одиночные сообщения о случаях врожденных заболеваний и изъянов развития, включая расщепление хребта(spina bifida), и другие аномалии развития, такие как краниофациальни дефекты, кардиоваскулярные мальформации, гипоспадия и аномалии развития разных систем организма, ассоциируемые с применением карбамазепину.

Следует учитывать, что нарушения развития, включая изъяны, наблюдаются в 2-3 разы чаще у детей пациенток с эпилепсией, чем у здоровых лиц. Степень, к которой эти эффекты могут быть связаны с карбамазепином или основным заболеванием, полностью не установленная.

По данным Североамериканского регистру беременных, частота серьезных изъянов развития, которые принадлежат к структурным аномалиям, которые требуют хирургической, медикаментозной или косметической коррекции, диагностированных в течение 12 недель после рождения, представляла 3,0 % (95 % ДІ 2,1 - 4,2 %) среди беременных, которые принимали в I триместре карбамазепин в качестве монотерапии, и 1,1 % (95 % ДІ 0,35 - 2,5 %) среди беременных, которые не принимали никаких противоэпилептических препаратов(относительный риск 2,7; 95 % ДІ 1,1 - 7,0 %).

Следует иметь в виду такие данные.

• Применение карбамазепину беременным женщинам, больным эпилепсией, нуждается особенного внимания.
• Если женщина, которая получает карбамазепин, забеременела, планирует беременность или во время беременности появляется необходимость применения карбамазепину, следует тщательным образом взвесить потенциальную пользу применения препарата сравнительно с возможным риском(особенно в I триместре беременности).
• Женщинам репродуктивного возраста по возможности карбамазепин следует назначать как монотерапию.
• Рекомендуется назначать минимальные эффективные дозы и осуществлять мониторинг уровня карбамазепину в плазме крови.
• Пациенток нужно поинформировать о возможности повышения риска развития врожденных пороков и следует предоставлять им возможность антенатального скрининга.
• Характер лечения и его необходимость должны всегда тщательным образом планироваться и оцениваться у пациенток с эпилепсией, которые желают забеременеть. В период беременности не следует прерывать эффективную противоэпилептическую терапию, поскольку обострение заболевания будет угрожать здоровью как матери, так и ребенка.

В частности, в период из 20-го по 40-й день беременности доза препарата должна быть минимальной. Аномалии развития, вероятно, обусловливаются пиковыми уровнями в плазме. Соответственно, в течение этого периода общую суточную дозу следует вводить несколькими разделенными дозами на протяжении суток. Рекомендуется мониторинг уровня препарата в плазме крови. Концентрация в плазме крови может поддерживаться на нижнем конце терапевтического диапазона(4-12 мкг/мл) при условии обеспечения контроля судом. Существуют данные о том, что риск изъянов развития при применении карбамазепину зависит от его дозы, то есть в дозе < 400 мг на сутки частота аномалий развития была меньше, чем при высших дозах карбамазепину.

На протяжении беременности и после родов пациентки должны оставаться под надзором(мониторинг уровня в сыворотке крови и ЕЕГ). Концентрация в плазме крови должна поддерживаться на нижнем пределе терапевтического диапазона(3-7 мкг карбамазепину/мл). Риск изъянов развития повышается при комбинированной терапии, потому следует избегать комбинаций препарата с другими противоэпилептическими средствами или другими препаратами для дополнительного уменьшения риску.

Показанная монотерапия. Существуют данные о том, что риск возникновения изъянов развития при применении карбамазепину в составе политерапии может отличаться в зависимости от сопутствующих препаратов и может быть больше при применении комбинаций, которые включают вальпроат.

Принимая во внимание свойство карбамазепину индуктировать ферменты, к и во время беременности рекомендуется прием фоллиевой кислоты(профилактика изъянов развития мозговой трубки). На протяжении последних недель беременности матери(а после родов - также ребенку) следует вводить витамин К для избежания геморрагических осложнений.

Известны несколько случаев судорог та/або притеснения дыхания в новорожденных, матери которых принимали карбамазепин или другой противосудорожный препарат незадолго до или во время родов. Регулярный прием карбамазепину матерью также может провоцировать симптомы отмены(блюет, диарея та/або расстройства пищеварения) в новорожденных.

Надзор и профилактика. Известно, что в период беременности развивается дефицит фоллиевой кислоты. Противоэпилептические средства могут усиливать этот дефицит. Это может способствовать увеличению частоты врожденных дефектов у детей, которые родились у женщин, которые принимали противоэпилептические средства. Поэтому к и во время беременности рекомендуется дополнительный прием фоллиевой кислоты.

Новорожденные. С целью профилактики повышенной кровоточивости в новорожденных женщинам в последние недели беременности, а также новорожденным рекомендуется назначать витамин К1.

Описано несколько случаев судорожных нападений та/або притеснения дыхания в новорожденных, матери которых принимали карбамазепин и другие противосудорожные препараты. Кроме того, в связи с приемом препаратов карбамазепину матерями, сообщалось также редко о случаях блюющего, диареи та/або сниженного аппетита в новорожденных. Возможно, эти реакции являются проявлением в новорожденных синдрому отмены.

Период кормления груддю. Карбамазепин проникает в грудное молоко(25-60 % от концентрации в плазме крови). Поэтому следует сопоставить преимущества и возможные нежелательные последствия грудного кормления при терапии карбамазепином. Польза грудного выкармливания обычно, преобладает риск развития побочных эффектов. Кормление груддю следует прекратить, если ребенок плохо набирает вес, слишком сонливая или у нее возникают аллергические реакции на коже. В детей, которые получали карбамазепин антенатально или с грудным молоком, описанные случаи холестатического гепатита, в связи с чем следует проводить наблюдение за такими детьми с целью диагностики побочных эффектов со стороны гепатобилиарной системы. Матери, которые принимают карбамазепин, могут кормить своих детей груддю, но при условии, что за ребенком будет установлен надзор относительно развития возможных побочных реакций(например, чрезмерной сонливости, аллергических кожных реакций).

Фертильность. Очень редко сообщали о случаях нарушение фертильности у мужчин та/або об отклонении от нормы показателей сперматогенеза. Однако причинная связь этих нарушений из карбамазепином пока что не установлена.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способность пациента, который принимает препарат Карбамазепін-ФС, к быстрой реакции, особенно в начале терапии или в период подбора дозы, может быть нарушена в результате возникновения судорог, вызванных заболеваниям, так и побочных эффектов в результате применения карбамазепину, таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, нарушение аккомодации и нарушение зрения. Поэтому пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Карбамазепін-ФС следует назначать перорально. Обычно суточную дозу препарата распределяют на два-три приема. Принимать препарат можно во время еды, после еды или в промежутках между приемами еды, запивая небольшим количеством жидкости.

Перед началом лечения пациенты, которые принадлежат к китайской этнической группе Хан, или пациенты тайского происхождения должны, в случае возможности, пройти обследование на наличие(HLA) - B*1502, поскольку этот алель может спровоцировать развитие тяжелого карбамазепін-асоційованого синдрома Стівенcа- Джонсона.

Эпилепсия.

Лечение следует начинать из применения низкой суточной дозы, которую в дальнейшем нужно медленно повышать(корректировать, учитывая потребности каждого конкретного пациента) до достижения оптимального эффекта.

Особенно в случае комбинированной терапии терапевтические дозы следует рассчитать на основе определения уровня карбамазепину в плазме крови и эффективности.

Взрослые.

Рекомендованная начальная доза - по 100-200 мг 1-2 разы на сутки, потом постепенно увеличивать дозу к достижению оптимального эффекта; обычно суточная доза представляет 400 мг 2 - 3 разы на сутки(что отвечает 800-1200 мг). Некоторым пациентам может понадобиться доза препарата Карбамазепін-ФС, который достигает 1600 мг/сутки или даже 2000 мг/сутки, хотя этих высоких доз следует избегать через большую частоту нежелательных явлений.

Пациенты пожилого возраста.

Учитывая врачебные взаимодействия и разную фармакокинетику противоэпилептических препаратов, пациентам пожилого возраста дозы препарата Карбамазепін-ФС следует подбирать с осторожностью.

Деть в возрасте от 5 лет.

Лечение можно начинать из применения 100 мг/сутки; дозу необходимо повышать постепенно - каждую неделю на 100 мг.

Обычно лечение проводят дозой 10-20 мг/кг массы тела на сутки(за несколько приемов).

Деть в возрасте от 5 до 10 лет - 400-600 мг/сутки(за 2-3 приемы).

Деть в возрасте от 10 до 15 лет - 600-1000 мг/сутки(за 2-5 приемы).

Детям в возрасте от 15 лет дозирования как у взрослых.

Если возможно, карбамазепин следует назначать как монотерапию, но в случае применения с другими лекарственными средствами, рекомендуется режим такого же постепенного повышения дозы препарата.

При назначении карбамазепину дополнительно к текущей противоэпилептической терапии дозу препарата следует постепенно повышать, не изменяя дозу текущего(их) применяемого(их) противоэпилептического(их) препарата(ив) или, в случае необходимости, корректировать.

Острые маниакальные состояния и пидтримуюче лечения аффективных(биполярных) расстройств. Диапазон доз представляет от 400 до 1600 мг/сутки. В целом терапию необходимо проводить в дозе 400-600 мг/сутки за 2-3 приемы.

При лечении острых маниакальных состояний дозу препарата Карбамазепін-ФС следует повышать достаточно быстро. В случае пидтримуючеи терапии биполярных расстройств с целью обеспечения оптимальной переносимости рекомендуется постепенное увеличение малыми дозами.

Алкогольный абстинентный синдром.

Средняя доза представляет по 200 мг 3 разы на сутки. В тяжелых случаях в течение первых нескольких дней дозу можно повысить(например, к дозе по 400 мг 3 разы на сутки(1200 мг/сутки)). При тяжелых проявлениях алкогольной абстиненции лечения начинать комбинацией препарата Карбамазепін-ФС с седативно-снотворными препаратами(например, из клометиазолом, хлордиазепоксидом), придерживаясь вышеуказанных рекомендаций относительно дозирований. По завершению острой фазы лечения препаратом Карбамазепін-ФС можно продолжать в виде монотерапии.

Идиопатическая невралгия тройчатого нерва и невралгия тройчатого нерва при рассеянном склерозе(типичная и атипичная). Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.

Начальная доза препарата Карбамазепін-ФС представляет 200-400 мг/сутки(100 мг 2 разы на сутки для пациентов пожилого возраста). Ее следует медленно повышать до исчезновения болевых ощущений(обычно к дозе по 200 мг 3-4 разы на сутки). Для большинства пациентов доза препарата по 200 мг 3-4 разы на сутки достаточная для поддержки безболезненного состояния. В некоторых случаях может быть необходимой суточная доза препарата 1600 мг. После прекращения болевых ощущений дозу следует постепенно снижать к минимальной пидтримуючеи.

Деть.

Детям, учитывая более быструю элиминацию карбамазепину может быть необходимым применения высших доз препарата(из расчета на килограмм массы тела) сравнительно с взрослыми. Карбамазепін-ФС можно применять детям в возрасте от 5 лет.

Передозировка

Симптомы.

Симптомы и жалобы, которые возникают при передозировке, обычно отображают поражение центральной нервной, сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также побочные реакции на препарат, указанные в разделе "Побочные реакции".

Центральная нервная система(ЦНС) : притеснение функций ЦНС; дезориентация, подавленный уровень сознания, сонливость, возбуждение, галлюцинации, запятая; затуманивание зрения, неразборчивое вещание, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия(сначала), гипорефлексия(позже); судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз.

Дыхательная система: притеснение дыхания, отек легких.

Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, нарушение проводимости с расширением комплекса QRS; остановка сердца, которое сопровождается потерей сознания.

Пищеварительная система: блюет, задержка прохождения еды из желудка, снижения моторики толстой кишки.

Скелетно-мышечная система: рабдомиолиз, что связано с токсичным влиянием карбамазепину.

Сечовидільна система: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; гипонатриемия разведение, предопределенная эффектом карбамазепину, подобным за действием к антидиуретическому гормону.

Изменения со стороны лабораторных показателей: гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, гипергликемия, повышение мышечной фракции креатининфосфокинази.

Лечение.

Специфический антидот отсутствует. Сначала лечение должно основываться на клиническом состоянии больного; показанная госпитализация. Проводить определение концентрации карбамазепину в плазме крови для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки.

Осуществлять эвакуацию содержимого желудка, промывания желудка, применения активированного угля. Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Применять симптоматическое пидтримуюче лечение в отделении интенсивной терапии, мониторирования функций сердца, пристальная коррекция электролитных расстройств.

Особенные рекомендации.

При развитии артеиальной гипотензии показано внутривенное введение дофамина или добутамина; при развитии нарушений ритма сердца лечения следует подбирать индивидуально; при развитии судорог - введения бензодиазепинив(например, диазепаму) или других противосудорожных средств, например фенобарбиталу(с осторожностью, в связи с повышенным риском развития притеснения дыхания) или паральдегиду; при развитии гипонатриемии(водной интоксикации) - ограничение введения жидкости, медленная осторожная внутривенная инфузия 0,9 % раствора натрия хлорида. Эти мероприятия могут быть полезными для предотвращения отека мозга.

Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Гемодиализ является эффективным методом лечения при передозировке карбамазепином. Сообщалось о неэффективности форсированного диуреза, гемодиализа и перитонеального диализа.

Необходимо предусмотреть возможность повторного усиления симптомов передозировки на второй и третий день после ее начала, что предопределенно замедленным всасыванием препарата.

Побочные реакции

Определенные типы нежелательных реакций, например со стороны ЦНС(головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, общая слабость, диплопия), пищеварительной системы(тошнота, блюет) или аллергические кожные реакции, возникают очень часто или часто, особенно в начале лечения карбамазепином, при применении слишком большой начальной дозы препарата или при лечении больных пожилого возраста.

Дозозависимые побочные реакции обычно проходят в течение нескольких дней как спонтанно, так и после временного снижения дозы карбамазепину. Развитие побочных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительной передозировки препарата или значительных колебаний концентраций активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется контролировать уровень активного вещества в плазме крови или распределить суточную дозу на более мелкие(например, на 3-4) отдельные дозы.

Побочные реакции возникали с такой частотой: очень часто(≥1/10) часто(≥1/100, ≥1/10); нечасто(≥1/1000, ≥1/100); редко(≥1/10000, ≥1/1000); очень редко(≥< 1/10000), включая отдельные случаи.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : очень часто - лейкопения(11 %), стойка у 2 % случаев; часто - тромбоцитопения, эозинофилия; редко - лимфоаденопатия, дефицит фоллиевой кислоты; очень редко - лейкоцитоз, агранулоцитоз, апластична анемия, панцитопения, эритроцитарная аплазия, анемия, мегалобластна анемия, острая интермитуюча порфирия, смешанная

порфирия, поздняя порфирия кожи, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: редко - мультиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией; признаками, которые напоминают лимфому; артралгиями, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и измененными показателями функции печенки и синдромом исчезновения желчных протоков(деструкция и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков), которые встречаются в разных комбинациях. Могут быть нарушения со стороны других органов(например, печенки, легких, почек, поджелудочной железы, миокарда, толстой кишки); очень редко - асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией; анафилактическая реакция, ангионевротический отек, гипогамаглобулинемия.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ : часто - отеки, задержка жидкости, увеличения массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы в результате эффекта, подобного действию антидиуретического гормона, что в одиночных случаях приводит к гипергидратации, которая сопровождается летаргией, блюет, головной болью, спутыванием сознания и неврологическими расстройствами, судорогами, дезориентацией, ухудшением восприятия, нарушением зрения или энцефалопатией("синдром нарушения секреции антидиуретичного гормона", SIADH); очень редко - повышение уровня пролактину крови, которая сопровождается или не сопровождается такими проявлениями как галакторея, гинекомастия, нарушение метаболизма костной ткани(снижение уровня кальция и 25-гидроксихолекальциферолу в плазме крови), которая приводит к остеомаляции/остеопороза; в отдельных случаях - повышение концентрации холестерина, включая холестерин липопротеидов высокой плотности и триглицериды.

Со стороны обмена веществ и нарушения питания : редко - недостаточность фолатов, снижения аппетита; очень редко - острая порфирия(острая интермитуюча порфирия и смешана порфирия), неострая порфирия(поздняя порфирия кожи).

Психические расстройства: редко - галлюцинации(зрению или слуху), депрессия, потеря аппетита, беспокойство, агрессивность, ажитация, спутывание сознания; очень редко - активация психоза.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение(10-50 %), атаксия(деть 10,4 %, взрослые 50 %), сонливость, общая слабость; часто - головная боль, диплопия, нарушение аккомодации зрения(например, затуманивание зрения); нечасто - аномальные непроизвольные движения(например, тремор, "порхающий" тремор, дистония, тик), нистагм; редко - орофациальна дискинезия, нарушение движения глаз, нарушения вещания(например, дизартрия или неразборчивое вещание), хореоатетоз, периферическая невропатия, парестезии, мышечная слабость и парез; очень редко - нарушение вкусовых ощущений, злокачественный нейролептический синдром(NMS), асептический менингит из миоклониею и периферической эозинофилией, дисгевзия.

Со стороны органов зрения : часто - нарушение аккомодации(например, затуманивание зрения); очень редко - помутнение хрусталика, конъюнктивит, повышение внутриглазного давления.

Со стороны органов слуха и равновесия : очень редко - расстройства слуха, например звон в ушах, повышение слуховой чувствительности, снижения слуховой чувствительности, нарушения восприятия высоты звука.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - нарушение внутрисердечной проводимости; артериальная гипертензия или артериальная гипотензия; очень редко - брадикардия, аритмии, атриовентрикулярная блокада из синкопе, циркуляторный коллапс, застойная сердечная недостаточность, обострение ишемической болезни, тромбофлебит, тромбоэмболия(например, эмболия сосудов легких), васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень редко - реакции гиперчувствительности со стороны легких, которые характеризуются лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, блюет(по 8 %); часто - сухость в рту; нечасто - диарея или запор; редко - абдоминальная боль; очень редко - глоссит, стоматит, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто - повышение уровня гама-глутамилтрансферази(в результате индукции фермента печенки), обычно не имеет клинического значения; часто - повышение уровня щелочной фосфатазы крови; нечасто - повышение уровня трансаминаз; редко - гепатит холестатического, паренхиматозного(гепатоцеллюлярного) или смешанного типов, синдром исчезновения желчных путей, желтуха; очень редко - гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень часто - аллергический дерматит, зуд, крапивница, иногда в тяжелой форме; нечасто - ексфолиативний дерматит, эритродермия; редко - системная красная волчанка, зуд; очень редко - синдром Стівенса-Джонсона(в некоторых странах Азии также сообщалось об этом нежелательном явлении с частотой возникновения "редко"), токсичный эпидермальный некролиз, фоточувствительность, мультиформна и узелковая эритема, нарушение пигментации кожи, пурпура, акнет, повышенная потливость, усиленное выпадение волос, гирсутизм.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, системы соединительной ткани и костной ткани : редко - мышечная слабость, очень редко - артралгия, мышечная боль, спазмы мышц, нарушения костного метаболизма(снижение кальция и 25-гидроксихолекальциферолу в плазме крови, которая может привести к остеомаляции или остеопорозу).

Со стороны почек и сечевидильной системы : очень редко - тубулоинтерстициальний нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек(например, альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение уровня мочевины в крови/азотемия), частое мочеиспускание, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко - половая дисфункція/імпотенція/еректильна дисфункция, нарушение сперматогенеза(со снижением количества/подвижности сперматозоидов).

Зарегистрированы очень редкие сообщения о нарушении мужской фертильности та/або нарушении сперматогенеза.

Общие нарушения: очень часто - общая слабость.

Отклонение результатов лабораторных и инструментальных исследований : очень часто - повышение уровня гама-глютамилтрансферази(вызвано индукцией печеночных ферментов), которое обычно не имеет клинической значимости; часто - увеличение уровня щелочной фосфатазы в крови, нечасто - увеличение уровня трансаминаз, очень редко - увеличение внутриглазного давления, увеличения уровня холестерина в крови(в том числе увеличение уровней липопротеина высокой плотности и триглицеридов), увеличение уровней триглицеридов в крови, изменение показателей функции щитовидной железы : снижение уровня L- тироксина(свободного тироксина(FT4), тироксина(T4), трийодтиронина(T3)) и повышения уровня тиреостимулирующего гормона(TSH), который обычно не сопровождается клиническими проявлениями; увеличение уровня пролактину в крови, гипогамаглобулинемия.

Побочные реакции на основе спонтанных сообщений(частота неизвестна).

Нижеозначенные побочные реакции были получены при постреестацийному применении препарата из спонтанных сообщений и литературных источников информации. Поскольку сообщения спонтанны, невозможно установить точное количество пациентов и достоверно оценить частоту возникновения побочных реакции, потому их частоту классифицируют как "неизвестно".

Инфекционные и паразитарные заболевания: реактивация вирусу герпеса человека VI типа.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : недостаточность костного мозга.

Со стороны нервной системы: вялость, седативный эффект, ухудшение памяти.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: колит.

Со стороны иммунной системы: медикаментозное высыпание с эозинофилией и системными симптомами(DRESS).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : острый генерализован экзантематозный пустулез(AGEP), лихеноидний кератоз, онихомадез.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, системы соединительной ткани и костной ткани : переломы.

Отклонение результатов лабораторных и инструментальных исследований : снижение минеральной плотности костной ткани.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке, при температуре не выше 25°С.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере; по 1 или 2, или 5, или 10 блистеры в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ООО "Фарма Старт", Украина.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 03124, г. Киев, бул. І. Лепсе, 8.

В случае возникновения побочных эффектов и вопросов относительно безопасности применения врачебного

средству просим обращаться к отделу фармаконагляду ООО "Фарма Старт" за адресом:

бул. Ивана Лепсе, 8, г. Киев, 03124

тел/факс:+38 044 281 2333.