Кальцию Фолинат - Виста

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Кальцию фолинат − Віста

(Calcium folinate − Vista)

Состав

действующее вещество: 1 флакон содержит кальцию фолинату 54 мг или 108 мг или 216 мг или 378 мг или 540 мг или 1080 мг, что эквивалентно 50 мг или 100 мг или 200 мг или 350 мг или 500 мг или 1000 мг фолиновой кислоты;

вспомогательные вещества: натрию хлорид, натрию гидрохлорид, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор желтоватого цвета, свободный от механических включений.

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые применяются для устранения токсичных эффектов противоопухолевой терапии. Кальцию фолинат. Код АТХ V03A F03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кальцию фолинат являются кальциевой солью 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты. Он есть активным метаболитом фолиновой кислоты и важным коферментом, необходимым для синтеза нуклеиновых кислот при цитостатической терапии.

Кальцию фолинат часто применяется для снижения токсичного эффекта или нейтрализации действия антагонистов фолатов(например, метотрексату).

Кальцию фолинат и антагонисты фолатов используют один и тот же мембранный транспортер и конкурируют за транспорт к клеткам, благодаря чему стимулируется отток антагонистов фолатов. Кальцию фолинат также защищает клетки от действия антагонистов фолатов, пополняя сниженный резерв фолатов. Он является источником возобновленного H4- фолата. Благодаря этому он может обходить блокаду антагонистов фолатов и быть источником разных коферментних форм фоллиевой кислоты.

Кальцию фолинат также часто применяется как биохимический модулятор для повышения цитотоксической активности фторурацилу(5-ФУ). 5-ФУ ингибуе тимидилатсинтазу(ТС) - ключевой фермент, который участвует в биосинтезе пиримидина. А кальцию фолинат усиливает притеснение ТС благодаря увеличению внутриклеточного резерва фолатов, который стабилизирует комплекс 5-ФУ-ТС и повышает его активность.

Также внутривенное введение кальция фолинату предотвращает недостатки фолатов и возобновляет их запас, если это нельзя сделать, применяя фоллиевую кислоту перорально. Такая процедура применяется при полном парентеральном питании и тяжелых случаях мальабсорбции. Внутривенное введение кальция фолинату предназначается также для лечения мегалобластной анемии, вызванной недостатком фоллиевой кислоты, если пероральное приложение невозможно.

Фармакокинетика.

Абсорбция

При внутримышечном введении водного раствора системная биодоступность кальция фолинату сравнима с биодоступностью при внутривенном введении, однако максимальная концентрация в плазме крови(Cmax) при этом ниже.

Метаболизм

Кальцию фолинат являются рацематом. Активным энантиомером является L- форма(L- 5-формилтетрагидрофолиевая кислота, L- 5-формилтетрагидрофолат).

Главным метаболитом фолиновой кислоты есть 5-метилтетрагидрофолиева кислота(5-метилтетрагидрофолат), которая производится преимущественно в печенке и слизистой оболочке кишечного тракта.

Распределение

Объем распределения фолиновой кислоты неизвестен.

Максимальная концентрация исходного соединения в плазме крови(D/L- 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты, фолиновой кислоты) достигается через 10 минуты после внутривенного введения.

После введения дозы 25 мг площадь под фармакокинетичной кривой L- 5-формилтетрагидрофолату и 5-метилтетрагидрофолату представляет соответственно 28,4 ± 3,5 мг·хв/л и 129 ± 112 мг·хв/л. Неактивный D- изомер присутствующий в высшей концентрации, чем L- 5-формилтетрагидрофолат.

Элиминация

Период полувыведения активной L- формы представляет 32 − 35 минуты, а неактивной D- формы - 352 − 485 минуты.

Общий конечный период полувыведения активных метаболитив представляет около 6 часов(после внутривенного или внутримышечного приложения).

Экскреция

До 80 − 90 % дозы выводится с мочой(в виде 5 - и 10-формилтетрагидрофолату и неактивных метаболитив), 5 − 8 % дозы выводится с калом.

Клинические характеристики

Показание

- Как защитное средство для профилактики токсичного действия метотрексату при его приложении в средних и высоких дозах;

- как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фоллиевой кислоты;

- в составе комбинированной цитотоксической терапии из 5-фторурацилом(как биохимический модулятор активности 5-фторурацилу);

- для лечения мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом фоллиевой кислоты, а также для профилактики и лечения дефицита фолатов, если пероральный прием фоллиевой кислоты невозможен.

Противопоказание

● Повышенная чувствительность к кальцию фолинату или к любому другому веществу, которое входит в состав препарата;

● пернициозна анемия и другие мегалобластни анемии, вызванные дефицитом витамина В12.

Особенные меры безопасности

Кальцию фолиант − Віста можно вводить лишь внутривенно или внутримышечно. Запрещается интратекальне применение препарата!

Раствор кальция фолинату для инъекций предназначен только для одноразового использования. Перед применением кальция фолинат следует проверить визуально. Раствор для инъекций должен быть прозрачным и желтоватым. Если есть помутнение или частицы, раствор следует утилизировать.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Если кальцию фолинат вводить в комбинации с антагонистом фоллиевой кислоты(например котримоксазол, пириметамин), эффект антагониста фоллиевой кислоты может быть уменьшен или полностью нейтрализован.

Совместимое применение кальция фолинату с противоэпилептическими лекарственными средствами фенобарбиталом, фенитоином, примидоном и сукцинимидом вызывает снижение их противоэпилептической активности и может увеличивать частоту припадков(может происходить уменьшение уровней в плазме противосудорожных лекарственных средств, которые индуктируют ферменты, поскольку печеночный метаболизм активизируется в силу того, что фолаты являют собой один из кофакторов).

Кальцию фолинат может привести к усилению как терапевтического, так и токсичного действия 5-флуороурацилу, в связи с чем при их совместимом приложении дозу 5-флуороурацилу необходимо уменьшить.

Особенности применения

Кальцию фолинат можно вводить лишь внутривенно или внутримышечно Запрещается интратекальне применение препарата Лечение кальция фолинатом в сочетании с метотрексатом или 5-фторурацилом должен осуществляться под контролем опытного врача-онколога

Кальцию фолинат может маскировать симптомы пернициозной анемии и других анемий, обусловленных дефицитом витамина В12.

Много цитотоксических препаратов, которые являются прямыми или непрямыми ингибиторами синтеза ДНК, вызывают макроцитоз(в частности гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Такой макроцитоз не следует лечить фолиновой кислотой.

У больных эпилепсией, которые принимают фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинамиди, во время терапии кальция фолинатом может повышаться частота эпилептических нападений вследствие снижения концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови. Поэтому в таких случаях нужен пристальный клинический надзор, а также, при необходимости, мониторинг концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови и коррекция их доз в период лечения кальция фолинатом и после его отмены.

Применение кальция фолинату в сочетании с метотрексатом

Рекомендации относительно предотвращения токсичных эффектов при терапии метотрексатом приведены в инструкции для медицинского применения метотрексату.

Кальция фолинат не защищает от токсичных эффектов негематологического характера во время терапии метотрексатом(например от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексату та/або его метаболитив в почечных канальцях). У пациентов с задержкой элиминации метотрексату на ранней фазе существует высшая вероятность развития оборотной почечной недостаточности и других токсичных эффектов, связанных с применением метотрексату. Почечная недостаточность(какая развилась в процессе терапии метотрексатом или имеется к началу лечения) ассоциируется с задержкой экскреции метотрексату, потому в таких случаях может быть необходимым применения кальция фолинату в повышенных дозах или более длительное время.

Следует избегать применения чрезмерных доз кальция фолинату, поскольку это может повлечь снижение противоопухолевой активности метотрексату, особенно в случае опухолей центральной нервной системы, в которых наблюдается кумуляция кальция фолинату после нескольких курсов лечения.

При развитии резистентности к метотрексату вследствие ухудшения мембранного транспорта также развивается резистентность к кальцию фолинату, поскольку оба вещества переносятся одной и той же транспортной системой.

В случае передозировки антагонистов фоллиевой кислоты(например метотрексату) необходимо как можно быстрее начинать введение кальция фолинату. С увеличением интервала времени между введением метотрексату и кальция фолинату эффективность последнего как антидоту снижается.

При выявлении отклонений лабораторных показателей или клинических симптомов токсичного действия необходимо всегда проверять, или не принимает пациент другие лекарственные препараты, которые взаимодействуют из метотрексатом(например влияют на элиминацию метотрексату или его связывание с белками плазмы крови).

Применение кальция фолинату в сочетании с 5-фторурацилом

Кальцию фолинат может усиливать токсичное действие 5-фторурацилу, особенно у летних и ослабленных больных. Самыми частыми проявлениями токсичного действия являются лейкопения, воспаление слизистых оболочек, стоматит, диарея. Эти побочные эффекты могут быть дозолимитувальними. Если необхиднои снизить дозы через токсичные эффекты при комбинированном применении 5‑фторурацилу и кальцию фолинату, дозы 5-фторурацилу надо снижать больше, чем при монотерапии 5‑фторурацилом.

Лечение 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом не следует проводить к полному исчезновению симптомов желудочно-кишечной токсичности независимо от их тяжести.

Поскольку диарея может быть признаком желудочно-кишечной токсичности(какая может привести к быстрому клиническому ухудшению состояния пациента вплоть до летального следствия), пациенты с диареей должны находиться под пристальным надзором к полному исчезновению соответствующих симптомов. Особенная осторожность необходима при лечении ослабленных больных и пациентов пожилого возраста.

Рекомендуется назначать низшие начальные дозы 5-фторурацилу пациентам пожилого возраста и тем, кто раньше получал лучевую терапию.

Не следует смешивать кальция фолинат из 5-фторурацилом в одной внутривенной инъекции или инфузии.

При комбинированной терапии 5-фторурацилом и кальцию фолинатом следует контролировать уровни кальция и, если необходимо, назначать препараты кальция.

Это лекарственное средство содержит натрий. Это надо учесть, назначая препарат пациентам, которые находятся на диете с контролем содержимого натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Нет свидетельств того, что кальцию фолинат оказывает вредное влияние при применении в период беременности, однако надлежащие тщательным образом контролируемые исследования применения в период беременности или кормления груддю не проводились.

Если метотрексат или другие антагонисты фоллиевой кислоты назначают в период беременности или кормления груддю(что возможно лишь за суровыми показаниями, когда ожидаемая польза от терапии для матери явно перевешивает потенциальный риск для плода), нет ограничений для применения кальция фолинату для профилактики побочных эффектов или нейтрализации токсичного действия метотрексату.

Применение 5-фторурацилу в период беременности или кормления груддю противопоказано. Это также касается и комбинированной терапии 5‑фторурацилом в сочетании с кальцию фолинатом.

Более детальная информация по этому поводу приведена в инструкциях для медицинского применения метотрексату, других антагонистов фоллиевой кислоты и 5-фторурацилу.

Кормление груддю

Неизвестно, или екскретуеться кальцию фолинат в грудное молоко. При необходимости кальция фолинат можно применять в период кормления груддю в соответствии с терапевтическими показаниями. В случае необходимости лечения следует прекратить кормление груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нет сведений о способности кальция фолинату влиять на управление автотранспортом или работу с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Кальцию фолиант − Віста предназначен лишь для внутривенного или внутришномъязового приложение. Скорость внутривенного введения не должна превышать 160 мг/хв, принимая во внимание содержимое кальция в растворе.

Растворы для внутривенных инфузий готовят путем разведения препарата 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы.

Кальціумфолінатний защита при терапии метотрексатом

Поскольку дозы и схемы применения кальция фолинату зависят от доз и схем терапии средними и высокими дозами метотрексату, по соответствующей информации относительно дозирования целесообразно обращаться к протоколу лечения метотрексатом.

Кальцию фолинат следует вводить парентеральный пациентам с синдромом мальабсорбции или другими желудочно-кишечными заболеваниями, когда не гарантирована кишечная абсорбция препарата. Дозы свыше 25 − 50 мг необходимо вводить лишь парентеральный, учитывая эффект насыщения при абсорбции кальция фолинату в желудочно-кишечном тракте.

Кальціумфолінатний защита является необходимым в случае применения метотрексату в дозах свыше 500 мг/м2 поверхности тела и целесообразным при дозах метотрексату 100 − 500 мг/м2 поверхности тела.

Ниже приведенные рекомендации относительно применения кальция фолинату взрослым, пациентам пожилого возраста и детям.

Дозы и длительность терапии кальция фолинатом определяют с учетом доз и схемы лечения метотрексатом, наличия симптомов токсичного действия, а также индивидуальных показателей экскреции метотрексату. Кальцию фолиант следует вводить в дозе 15 мг(6 − 12 мг/м2 поверхности тела) через 12 − 24 часы(не позже чем через 24 часы) после начала инфузии метотрексату. Потом такие же дозы кальция фолинату вводят каждые 6 часы в течение 72 часов. После нескольких парентеральных введений можно перейти к пероральному приему препарата в виде капсул.

Через 48 часы после начала инфузии метотрексату измеряют остаточную концентрацию метотрексату в крови. Если она меньшая за 0,5 мкмоль/л, терапию кальция фолинатом можно прекратить. Если же концентрация метотрексату превышает 0,5 мкмоль/л, защитную терапию необходимо продолжить и интенсифицировать. Кальцию фолинат вводят в отмеченных ниже дозах каждые 6 часы еще в течение 48 часов или к достижению концентрации метотрексату < 0,05 мкмоль/л:

· при концентрации метотрексату ≥ 0,5 мкмоль/л - в дозе 15 мг/м2 поверхности тела;

· при концентрации метотрексату ≥ 1,0 мкмоль/л - в дозе 100 мг/м2 поверхности тела;

· при концентрации метотрексату ≥ 2,0 мкмоль/л - в дозе 200 мг/м2 поверхности тела.

В добавление к терапии кальция фолинатом необходимо принимать меры для ускорения экскреции метотрексату(поддержание высокого диуреза, залуження мочи), а также ежедневно определять уровень креатинина в сыворотке крови для контроля функции почек.

Комбинированная терапия в сочетании с 5-фторурацилом

Применяют разные схемы терапии 5‑фторурацилом в сочетании с кальцию фолинатом, однако преимущество какой-то из них доныне не доказана. Ниже описаны некоторые схемы лечения взрослых и пациентов пожилого возраста с распространенным или метастатическим колоректальным раком. Даны о применении этих комбинаций для лечения детей отсутствуют.

Схема с повторением курсов каждые две недели: в первый и второй дни курса вводят кальцию фолинат в дозе 200 мг/м2 поверхности тела путем двухчасовой внутривенной инфузии, а потом - 5‑фторурацил в дозе 400 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции и 5‑фторурацил в дозе 600 мг/м2 поверхности тела путем 22-часовой внутривенной инфузии в течение следующих 2 дней, каждые две недели в день 1-й и 2-й.

Схема с повторением курсов еженедельно: кальцию фолинат вводят в дозе 20 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200 − 500 мг/м2 поверхности тела путем двухчасовой внутривенной инфузии; 5‑фторурацил в дозе 500 мг/м2 поверхности тела вводят путем внутривенной болюсной инъекции в середине или в конце инфузии кальция фолинату.

Схема с повторением курсов ежемесячно: в первые 5 дни курса ежедневно вводят кальцию фолинат в дозе 20 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200 − 500 мг/м2 поверхности тела путем двухчасовой внутривенной инфузии, а потом сразу же вводят 5‑фторурацил в дозе 425 или 370 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции.

Во время комбинированной терапии 5‑фторурацилом и кальция фолинатом может возникать необходимость в коррекции доз 5‑фторурацилу и интервалов между его введениями, в зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитувальних токсичных эффектов. Соответствующие рекомендации приведены в инструкции для медицинского применения 5‑фторурацилу. Снижение доз кальция фолинату не нужно.

Необходимое количество курсов терапии определяет врач.

Применения кальция фолинату как антидота антагонистов фоллиевой кислоты триметрексату, триметоприму и пириметамину

Профилактика токсичных эффектов триметрексату : кальцию фолинат вводят ежедневно во время лечения триметрексатом и еще в течение 72 часов после введения последней дозы триметрексату. Кальцию фолинат можно вводить внутривенно в течение 5 − 10 минуты в дозе 20 мг/м2 поверхности тела каждые 6 часы(суточная доза 80 мг/м2 поверхности тела) или принимать перорально по 20 мг/м2 поверхности 4 разы на сутки через ровные промежутки времени. Суточную дозу кальция фолинату корректировать в зависимости от симптомов гематологической токсичности триметрексату.

Лечение передозировки триметрексату : в случае передозировки(какое возможно при дозах триметрексату свыше 90 мг/м2 поверхности тела без сопутствующего применения кальция фолинату) терапию триметрексатом следует прекратить и вводить внутривенно кальцию фолинат в дозе 40 мг/м2 поверхности тела каждые 6 часы в течение трех суток.

Профилактика токсичных эффектов триметоприму : после прекращения терапии триметопримом вводят кальцию фолинат в дозе 3 − 10 мг/сутки до нормализации гематологических показателей.

Профилактика токсичных эффектов пириметамину : при терапии высокими дозами пириметамину или длительном лечении низкими дозами назначают сопутствующую терапию кальция фолинатом в дозах от 5 до 50 мг/сутки, в зависимости от количества форменных элементов в периферической крови.

Инъекционную форму кальция фолинату применяют для лечения мегалобластной анемии, предопределенной дефицитом фоллиевой кислоты, а также для профилактики и лечения дефицита фолатов, когда пероральный прием фоллиевой кислоты невозможен или неэффективен(например, при парентеральном питании или при наличии тяжелого синдрома мальабсорбции).

Деть.

Кальцию фолинат показан для применения детям как защитное средство для профилактики токсичного действия метотрексату, а также как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фоллиевой кислоты.

Передозировка

При применении кальция фолинату в дозах, значительно выше рекомендованных, негативных последствий у пациентов не отмечалось. Однако кальцию фолинат в чрезмерных дозах может нейтрализовать химиотерапевтическое действие антагонистов фоллиевой кислоты.

При передозировке 5-фторурацилу в сочетании из кальция фолинатом необходимо принимать меры, рекомендованные при передозировке 5-фторурацилу.

Побочные реакции

При применении за всеми показаниями

Со стороны иммунной системы

Очень редко(< 0,01 %) : случаи аллергических реакций, в частности анафилактоидних реакций и крапивницы.

Психические нарушения

Редко(0,01 − 0,1 %) : бессонница, возбужденное состояние и депрессия при применении высоких доз.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Редко(0,01 − 0,1 %) : желудочно-кишечные расстройства после применения высоких доз.

Со стороны нервной системы

Редко(0,01 − 0,1 %) : увеличение частоты эпилептических нападений.

Общие расстройства и местные реакции

Нечасто(0,1 − 1 %) : лихорадка после применения кальция фолинату в виде раствора для инъекций.

При комбинированной терапии из 5-фторурацилом

В целом профиль безопасности зависит от схемы лечения 5-фторурацилом, поскольку при комбинированном приложении усиливается токсичность 5-фторурацилу.

Схема лечения с повторением терапевтических курсов ежемесячно

Со стороны пищеварительного тракта

Очень часто(> 10 %) : блюет и тошнота.

Общие расстройства и местные реакции

Очень часто(> 10 %) : воспаление слизистых оболочек(тяжелые).

Кальция фолинат не усиливает другие токсичные эффекты 5-фторурацилу(например, нейротоксичность).

Схема лечения с повторением терапевтических курсов еженедельно

Со стороны пищеварительного тракта

Очень часто(> 10 %) : тяжелая диарея и обезвоживания, которые требуют госпитализации пациента, в одиночных случаях даже с летальным следствием.

Срок пригодности

30 месяцы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте, при температуре от 2 ºС до 8 ºС(в холодильнике). Хранить в недоступном для детей месте!

Несовместимость

Растворы кальция фолинату нельзя смешивать с растворами для инфузий, которые содержат бикарбонаты, через их химическую нестабильность. 5-фторурацил и фолинову кислоту следует применять отдельно с целью предотвращения преципитации.

Для внутривенной инфузии препарат разводить 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида.

Допускается лишь одноразовый набор препарата из флакона.

Перед использованием необходимо визуально проверять внешний вид препарата. Он должен быть прозрачным, бесцветным или свитло-жовтого цвета. Если раствор мутен или в нем есть видимые механические включения, использовать такой препарат нельзя.

Упаковка

По 5 мл или по 10 мл или 20 мл или 35 мл или 50 мл или 100 мл раствора в стеклянных флаконах янтарного цвета. Флаконы закупорены резиновыми пробками, которые обжаты алюминиевыми колпачками с дисками полипропилена. По 1 флакону в коробках из картона.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Хаупт Фарма Вольфратсхаузен ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Пфаффенрідер Штрассе 5, 82515 Вольфратсхаузен, Германия.