Йонделіс

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ЙОНДЕЛІС

(YONDELIS®)

Склад:

діюча речовина: trabectedin;

1 флакон містить 1 мг трабектедину;

допоміжні речовини: сахароза, калію дигідрофосфат, кислота фосфорна розведена, калію гідроксид.

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: білого або майже білого кольору ліофілізований порошок.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинний засіб. Код АТХ L01C X01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Трабектедин зв'язується з малою боріздкою ДНК, у результаті чого спіраль ДНК вигинається у сторону великої боріздки. Це запускає послідовність процесів, що впливають на кілька факторів транскрипції ДНК, білки, що зв'язуються з ДНК та механізми репарації ДНК, що призводить до порушення клітинного циклу.

Фармакодинамічні ефекти

Трабектедин чинить антипроліферативну дію in vitro та in vivo у деяких культурах клітин пухлин людини та в експериментальних пухлинах, включаючи саркому, рак молочної залози, недрібноклітинний рак легень, рак яєчника та меланому.

Дослідження електрокардіограми (ЕКГ)

У плацебо-контрольованих дослідженнях інтервалу QT/коригованого інтервалу QT (QTc) трабектедин не призводив до подовження інтервалу QTc у пацієнтів з твердими пухлинами на пізніх стадіях.

Фармакокінетика.

Розподіл

Рівень системної дії трабектедину після проведеної внутрішньовенної інфузії з постійною
швидкістю пропорційний до введеної дози включно до дози 1,8 мг/м2. Фармакокінетика
трабектедину відповідає багатокамерній моделі розподілу.

Після внутрішньовенного введення трабектедин демонструє великий уявний об'єм розподілу, зумовлений значним зв'язуванням з периферичними тканинами та білками плазми (від 94 % до 98 % трабектедину у плазмі крові зв'язується з білками). Об'єм розподілу в рівноважному стані трабектедину у людини перевищує 5000 л.

Біотрансформація

Ізофермент 3А4 системи цитохрому Р450 є головним ізоферментом, що відповідає за окислювальний метаболізм трабектедину при клінічно значущих концентраціях. Не можна виключати вплив інших ферментів системи цитохрому Р450 на метаболізм трабектедину. Трабектедин не індукує і не пригнічує основні ферменти цитохрому Р450.

Виведення

Мала кількість (менше 1 %) незміненого трабектедину у людей виводиться нирками. Кінцевий період напіввиведення довгий (популяційне значення кінцевої фази елімінації: 180 годин). Після введення радіоактивно міченого трабектедину онкологічним хворим середня кількість (SD) радіоактивності становила 58 % (17 %) та 5,8 % (1,73 %) від уведеної дози у калі та сечі відповідно. Виходячи з популяційної оцінки виведення трабектедину з плазми крові (30,9 л/год) та коефіцієнту кров/плазма (0,89), виведення трабектедину з цільної крові становить близько

35 л/год. Ця величина становить приблизно половину печінкового кровотоку людини. Таким чином, коефіцієнт очищення крові може вважатися помірним. Значення міжіндивідуальної мінливості виведення трабектедину з плазми крові становило 48 %, а значення індивідуальної мінливості - 28 %.

Популяційний аналіз фармакокінетики показав, що при одночасному застосуванні
трабектедину та пегільованого ліпосомального доксорубіцину (ПЛД) виведення трабектедину з плазми крові зменшилося на 31 %; фармакокінетика ПЛД не змінювалася при одночасному застосуванні трабектедину.

Особливі категорії пацієнтів

Під час популяційного аналізу фармакокінетики було встановлено, що виведення трабектедину з плазми крові не залежить від віку (19-83 років), статі хворих, маси тіла (36-148 кг) або площі поверхні тіла (0,9-28 м2). Аналіз обмеженої кількості пацієнтів показав, що расова приналежність та етнічне походження не буде мати клінічно важливого впливу на фармакокінетику трабектедину.

Ниркова недостатність

Функція нирок, що оцінюється за кліренсом креатиніну, не мала клінічно важливого впливу на фармакокінетику трабектедину у діапазоні значень (≥ 30 мл/хв) у пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях.

Для пацієнтів із кліренсом креатиніну менше 30,3 мл/хв даних немає. Низький вміст (< 9 % у всіх хворих) радіоактивності у сечі після одноразового введення 14С-міченого трабектедину є ознакою того, що порушення функції нирок мало впливає на виведення трабектедину або його метаболітів.

Печінкова недостатність

Хоча популяційний аналіз показав відсутність зв'язку між концентрацією печінкових ферментів у сироватці крові та виведенням трабектедину з плазми, системний розподіл трабектедину може збільшуватись у пацієнтів з порушенням функції печінки. Слід ретельно контролювати розвиток токсичності при застосуванні трабектедину хворим із порушенням функції печінки.

Клінічні характеристики.
Показання.

Лікування дорослих пацієнтів із саркомою м'яких тканин на пізніх стадіях після неефективної терапії антрациклінами та іфосфамідом, або якщо таке лікування протипоказане. Ефективність продемонстрована в основному у хворих на ліпосаркому та лейоміосаркому.

Лікування пацієнток з платинум-чутливим рецидивуючим раком яєчників у комбінації з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином (ПЛД).

Протипоказання.

- Гіперчутливість до трабектедину або до будь-якої з допоміжних речовин.

- Активна серйозна або неконтрольована інфекція.

- Період грудного годування (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

- Одночасне застосування з вакциною проти жовтої лихоманки (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на трабектедин

Дослідження взаємодій in vivo не проводились. Оскільки трабектедин метаболізується в основному CYP3A4, одночасне застосування інгібіторів цього ферменту, наприклад, кетоконазолу, флуконазолу, ритонавіру, кларитроміцину або апрепітанту може знижувати метаболізм та підвищувати концентрацію трабектедину. У разі необхідності таких комбінацій слід ретельно контролювати розвиток токсичності. Застосування потужних індукторів цього ферменту, наприклад, рифампіцину, фенобарбіталу, препаратів звіробою, може зменшити системний розподіл трабектедину.

Слід уникати застосування алкоголю у період лікування трабектедином внаслідок
гепатотоксичності препарату.

Доклінічні дослідження показали, що трабектедин є субстратом P-глікопротеїну. Одночасне застосування інгібіторів P-глікопротеїну, наприклад, циклоспорину та верапамілу, може змінювати розподіл та/або виведення трабектедину. Значення цієї взаємодії, наприклад, для розвитку токсичності щодо центральної нервової системи (ЦНС), не встановлено. У таких випадках слід дотримуватися обережності.

Особливості застосування.

Порушення функції печінки

Для початку лікування Йонделісом хворі мають відповідати специфічним критеріям функції печінки. Оскільки при порушеннях функції печінки існує імовірність збільшення системного впливу трабектедину, та, як наслідок, ризику розвитку гепатотоксичності, слід вести ретельний моніторинг пацієнтів з клінічно значними захворюваннями печінки, наприклад, активним хронічним гепатитом, та при необхідності коригувати дозу трабектедину. Пацієнтам з підвищеним рівнем білірубіну лікування трабектедином проводити не можна.

Порушення функції нирок

Перед початком та протягом лікування слід контролювати кліренс креатиніну. Трабектедин у якості монотерапії та у складі комбінованого лікування не можна застосовувати хворим з кліренсом креатиніну < 30 мл/хв та < 60 мл/хв відповідно.

Нейтропенія, тромбоцитопенія

При застосуванні трабектедину дуже часто повідомлялося про випадки нейтропенії та тромбоцитопенії III і IV ступеня. Слід проводити повний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів перед початком лікування, щотижнево протягом перших двох циклів і потім один раз між циклами. При розвитку
лихоманки хворому необхідно негайно звернутися до лікаря та вжити підтримуючих заходів.

Йонделіс не слід призначати пацієнтам з вихідним рівнем нейтрофільних лейкоцитів менше 1500 кл/мм3 та кількістю тромбоцитів менше 100000 кл/мм3. При розвитку тяжкої нейтропенії (менше 500 кл/мм3), що триває більше 5 днів або супроводжується лихоманкою або інфекцією, рекомендується зменшити дозу.

Нудота та блювання

Усім хворим слід проводити протиблювальну премедикацію кортикостероїдами, наприклад, дексаметазоном.

Рабдоміоліз та значне підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК) (>5 х ВМН)

Трабектедин не можна застосовувати хворим із рівнем креатинфосфокінзи, що у 2,5 рази перевищує верхню межу норми (ВМН). Нечасто повідомлялося про випадки рабдоміолізу, зазвичай при наявності мієлотоксичності, тяжкого порушення функції печінки та/або ниркової або поліорганної недостатності. Тому слід контролювати рівень креатинфосфокінази крові, якщо у пацієнта розвивається будь-яка з цих форм токсичності, а також м'язова слабкість або біль у м'язах. При виникненні рабдоміолізу слід негайно вжити підтримуючих заходів, таких як парентеральна гідратація, алкалінізація сечі та діаліз, як показано. Застосування Йонделісу припинити до повного одужання хворого.

Слід виявляти обережність при застосуванні трабектедину одночасно з препаратами, що
здатні спричиняти рабдоміоліз (наприклад, статини), оскільки при цьому може підвищуватися ризик розвитку рабдоміолізу.

Зміна показників функції печінки

У більшості пацієнтів спостерігалося оборотне критичне підвищення рівня аспартатамінотрансферази (ACT) та аланінамінотрансферази (АЛТ). Йонделіс не можна застосовувати хворим з підвищеним рівнем білірубіну. Пацієнтам з підвищеним рівнем ACT, АЛТ та лужної фосфокінази між циклами може бути необхідне зниження дози.

Реакції у місці введення

Настійно рекомендується проводити інфузію тільки через центральний венозний катетер. При введенні трабектедину у периферичні вени можуть розвинутися потенційно тяжкі реакції у місці введення.

Транссудація трабектедину може спричинити некроз тканин, що потребує
хірургічної обробки. Специфічного антидоту при проникненні трабектедину у тканини не
існує.

Алергічні реакції

У постмаркетинговому періоді дуже рідко повідомлялося про випадки реакцій гіперчутливості з летальним наслідком, асоційовані із застосуванням трабектедину у якості монотерапії або у комбінації з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином (ПЛД).

Інше

Слід уникати одночасного застосування Йонделісу із потужними інгібіторами ферменту
CYP3A4. Якщо це неможливо, слід ретельно контролювати розвиток токсичності та при
необхідності зменшити дозу трабектедину.

Слід проявляти обережність при застосуванні трабектедину одночасно з препаратами, що
проявляють гепатотоксичну дію, оскільки при цьому підвищується ризик розвитку гепатотоксичності.
Одночасне застосування трабектедину та фенітоїну може знижувати абсорбцію фенітоїну, що призводить до посилення судом. Не рекомендується застосування комбінації трабектедину з фенітоїном або живою атенуйованою вакциною. Одночасне застосування трабектедину з вакциною проти жовтої лихоманки протипоказане. Слід уникати вживання алкоголю в період лікування трабектедином.

Жінки репродуктивного віку повинні користуватися ефективними засобами контрацепції протягом та впродовж 3 місяців після закінчення лікування та негайно повідомити лікаря у випадку настання вагітності. Чоловіки репродуктивного віку також повинні застосовувати надійні засоби контрацепції протягом лікування та впродовж 5 місяців після припинення терапії.

Йонделіс містить калій в кількості менше ніж 1 ммоль (39 мг) в одному флаконі, тобто майже не містить калію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Клінічних даних щодо застосування препарату у період вагітності недостатньо. Однак, виходячи з відомого механізму дії, застосування трабектедину у період вагітності може спричиняти серйозні вроджені вади. Трабектедин не слід застосовувати у період вагітності. Якщо прийом препарату необхідний, пацієнтку слід поінформувати про потенційний ризик для плода і слід ретельно контролювати її стан. При застосуванні трабектедину наприкінці вагітності потрібно ретельно контролювати можливі небажані реакції у новонароджених.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку слід користуватися ефективними засобами контрацепції під час лікування та протягом 3 місяців після закінчення лікування та негайно повідомити лікаря про настання вагітності.

При розвитку вагітності під час лікування слід розглянути можливість проведення генетичної консультації.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає трабектедин у грудне молоко. Проникнення трабектедину у молоко тварин не досліджувалось. Годування груддю протипоказано у період лікування та протягом 3 місяців після нього.

Фертильність

Чоловіки репродуктивного віку повинні користуватися ефективними засобами контрацепції протягом лікування та впродовж 5 місяців після припинення лікування.

Трабектедин може спричинити генотоксичну дію. Перед початком лікування слід проконсультувати хворого про доцільність консервації яйцеклітин або сперми через можливість розвитку незворотного безпліддя після застосування препарату Йонделіс. Генетична консультація також рекомендована хворим, які хочуть мати дітей після лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу трабектедину на здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилось. Однак повідомлялося про слабкість та/або астенію при застосуванні трабектедину. Пацієнтам з такими симптомами не можна керувати автомобілем та працювати з технікою.

Спосіб застосування та дози.

Застосування Йонделісу мають здійснювати тільки компетентні онкологи або медичні працівники, які пройшли спеціальну підготовку щодо введення цитотоксичних засобів.

Дозування

Для лікування саркоми м'яких тканин рекомендована доза становить 1,5 мг/м2 площі поверхні тіла шляхом 24-годинної внутрішньовенної інфузії з інтервалом у три тижні.

Для лікування раку яєчників Йонделіс слід призначати кожні три тижні у вигляді тригодинної внутрішньовенної інфузії у дозуванні 1,1 мг/м2 одразу ж після введення пегільованого ліпосомального доксорубіцину (ПЛД) у дозуванні 30 мг/м2. Для зменшення ризику реакцій після інфузії ПЛД початкову дозу слід вводити зі швидкістю не більше 1 мг/хв. Якщо не спостерігається реакцій після інфузії, чергові інфузії ПЛД можна вводити протягом 1 години (див. також Інструкцію для медичного застосування ПЛД). Рекомендується вводити препарат тільки через центральний венозний катетер.

Усім хворим слід проводити премедикацію кортикостероїдами, наприклад, 20 мг дексаметазону внутрішньовенно за 30 хвилин до кожної інфузії Йонделісу не лише для з метою протиблювальної дії, але і з огляду на гепатопротекторну дію дексаметазону. При необхідності можна застосовувати додаткові протиблювальні засоби.

Лікування Йонделісом можна проводити лише при відповідності наступним умовам:

• абсолютна кількість нейтрофілів ≥ 1500/мм3;

• кількість тромбоцитів ≥ 100000/мм3;

• рівень білірубіну не має перевищувати верхню межу норми (ВМН);

• рівень лужної фосфатази не має перевищувати верхню межу норми більш ніж у 2,5 рази (якщо підвищення може мати кісткове походження, то необхідно проаналізувати рівень печінкових ізоферментів 5-нуклеотидази або γ-глутамілтранспептидази);

• рівень альбуміну ≥ 25 г/л;

• рівень аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (ACT) не має
перевищувати ВМН більш ніж у 2,5 рази;

• кліренс креатиніну ≥ 30 мл/хв (монотерапія), рівень сироваткового креатиніну ≤ 1,5 мг/дл (≤ 132,6 мкмоль/л) або кліренс креатиніну ≥ 60 мл/хв (комбінована терапія);

• рівень креатинфосфокінази (КФК) не має перевищувати ВМН більш ніж у 2,5 рази;

• рівень гемоглобіну ≥ 9 г/дл.

Ті ж самі критерії необхідно виконувати і перед наступними циклами. В іншому випадку лікування відкладати на термін до 3 тижнів, поки всі показники не будуть відповідати даним критеріям. Слід контролювати рівень білірубіну, лужної фосфатази, амінотрансфераз та креатинфосфокінази кожного тижня протягом перших двох циклів, та щонайменше один раз між циклами лікування.

Одну й ту ж саму дозу застосовувати при всіх циклах лікування при відсутності токсичності

ІІІ-ІV ступеня та відповідності критеріям перед початком кожного наступного циклу.

Корекція дози під час лікування.

Перед кожним наступним циклом лікування слід перевірити показники на відповідність вищевказаним основним критеріям. Якщо у будь-який час між інфузіями спостерігається хоча б одне з наступних явищ, то дозу при наступній інфузії знижувати на один рівень, згідно з таблицею, наведеною нижче:

• нейтропенія < 500 клітин/мм3, що триває понад 5 днів або супроводжується
лихоманкою або інфекцією;

• тромбоцитопенія < 25000 кл/мм3;

• підвищення рівня білірубіну вище ВМН та/або лужної фосфатази вище ВМН більш ніж у 2,5 рази;

• підвищення рівня амінотрансфераз (ACT або АЛТ) більш ніж у 2,5 рази (монотерапія) або у 5 разів (комбінована терапія) вище ВМН, що не нормалізувався до 21-го дня циклу;

• будь-яка небажана реакція ІІІ або ІV ступеня тяжкості (наприклад, нудота, блювання,
слабкість).

Якщо доза була знижена через токсичність, не рекомендується підвищувати її у наступних циклах лікування.

Якщо якась із токсичних реакцій знову виникне у наступних циклах у пацієнта з позитивною відповіддю на лікування, дозу можна зменшити ще раз (див. таблицю 1).

Для корекції гематологічної токсичності можна застосовувати колонієстимулюючі фактори у наступних циклах.

Таблиця 1. Таблиця корекції доз для препарату Йонделіс (у якості монотерапії для лікування саркоми м'яких тканин) або у комбінації з ПЛД (для лікування раку яєчників).

Якщо необхідне ще більше зниження дози, слід розглянути можливість відміни лікування.
Тривалість лікування

У клінічних дослідженнях не було визначених обмежень щодо кількості циклів лікування.
Лікування продовжувалось, поки спостерігався клінічний ефект. Йонделіс вводили протягом 6 або більше циклів у 29,5 % та 52 % пацієнтів у якості монотерапії та у якості комбінованої терапії відповідно. Кількість циклів лікування при монотерапії та комбінованому режимі досягала 38 та 21 циклів відповідно. У пацієнтів, які багаторазово проходили кілька циклів лікування, кумулятивної токсичності не спостерігалось.

Особливі категорії хворих
Пацієнти літнього віку

Ніяких специфічних досліджень з участю пацієнтів літнього віку не проводилось. Загалом 20 % з 1164 пацієнтів, за даними комплексного аналізу безпеки клінічних досліджень трабектедину у якості монотерапії, були віком від 65 років. З 333 пацієнток з раком яєчників, які отримували трабектедин у комбінації з ПЛД, 24 % були віком від 65 років, та 6 % були віком від 75 років. Жодних значних відмінностей показників безпечності у цієї категорії хворих не виявлено. Результати популяційного аналізу фармакокінетики свідчать про відсутність впливу віку пацієнтів на кліренс та об'єм розподілу трабектедину. Тому корекція дози з огляду лише на вік зазвичай не рекомендується.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Досліджень пропонованого режиму дозування у пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилось. Тому немає доступних даних, щоб рекомендувати знижену початкову дозу пацієнтам з порушеною функцією печінки. Однак слід проявляти особливу обережність, таким пацієнтам може потребуватися зниження дози, оскільки системний вплив трабектедину може збільшуватися та може підвищуватися ризик виникнення гепатотоксичності.

Пацієнтам з підвищеним рівнем білірубіну не можна застосовувати Йонделіс (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Досліджень з участю пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну
< 30 мл/хв (монотерапія), < 60 мл/хв (комбінована терапія)) не проводилось, тому Йонделіс не можна застосовувати цій категорії хворих (див. розділ «Особливості застосування»). Враховуючи фармакокінетичні характеристики трабектедину, корекція дози не потрібна для пацієнтів з помірним та середнім ступенем ниркової недостатності (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Спосіб застосування

Настійно рекомендується введення препарату лише через центральний венозний катетер.

Приготування розчину.

Приготування для внутрішньовенного введення.

Використовуються відповідні методи асептики. Для проведення внутрішньовенної інфузії Йонделіс слід розчинити і розвести.

При застосуванні у комбінації з ПЛД центральний венозний катетер слід промити розчином глюкози для ін'єкцій 50 мг/мл (5 %) після застосування ПЛД та перед застосуванням Йонделісу. Застосування будь-якого іншого розчинника крім розчину глюкози для ін'єкцій 50 мг/мл (5 %) може призвести до преципітації ПЛД (див. Інструкцію для медичного застосування пегільованого ліпосомального доксорубіцину).

Вміст кожного флакона з 1 мг трабектедину розчиняти у 20 мл стерильної води для ін'єкцій. Отриманий розчин має концентрацію 0,05 мг/мл та призначений для одноразового введення.

Інструкції для розчинення.

У флакон за допомогою шприца вводити 20 мл стерильної води для ін'єкцій. Струшувати
флакон до повного розчинення. Отриманий розчин має бути прозорим, безбарвним або злегка
жовтуватим без видимих часточок.

Отриманий розчин містить 0,05 мг/мл трабектедину та вимагає подальшого розведення і призначений для одноразового введення.

Інструкції для розведення.

Для розведення розчину використовувати розчин хлориду натрію 9 мг/мл (0,9 %) для інфузій або розчин глюкози для інфузій 50 мг/мл (5 %).

Об'єм розчину розраховувати за формулою:

ППТ =3D площа поверхні тіла.

Для інфузій через центральний венозний катетер відповідну кількість розчину забирати з флакона і вносити в інфузійний мішок, що містить ≥ 50 мл розчинника (розчин хлориду натрію для інфузій 9 мг/мл (0,9 %) або розчин глюкози 50 мг/мл (5 %) для інфузій), концентрація трабектедину в інфузійному розчині становить ≤ 0,030 мг/мл.

При неможливості інфузії у центральну вену і необхідності введення у периферичну вену розчин вносити в інфузійний мішок, що містить ≥ 1000 мл розчинника (розчин хлориду натрію для інфузій 9 мг/мл (0,9 %) або розчин глюкози 50 мг/мл (5 %) для інфузій).

Перед введенням парентеральні розчини візуально перевіряти на відсутність часточок. Розчин слід використовувати негайно після приготування.

Інструкції щодо поводження з препаратом та його утилізації

Йонделіс - це цитотоксичний протипухлинний препарат і при поводженні з ним слід бути обережними. Слід виконувати процедури щодо правильного поводження та знищення цитотоксичних препаратів. Персонал має володіти методиками правильного розчинення та розведення препарату та користуватися захисними засобами, включаючи маску, рукавички та окуляри. Вагітним жінкам не можна працювати з цим препаратом.

У випадку потрапляння препарату на шкіру, слизові оболонки або в очі слід негайно промити місце контакту великою кількістю води.

Невикористаний препарат та відходи слід знищувати відповідно до місцевих вимог до
знищення цитотоксичних медичних засобів.

Йонделіс не проявляє несумісності з полівінілхлоридом і поліетиленом інфузійних мішків і
трубок, а також з титаном внутрішньосудинних катетерів.

Діти

Йонделіс не слід застосовувати дітям.

Передозування.

Дані про передозування трабектедином дуже обмежені. Основними очікуваними видами токсичності є шлунково-кишкова токсичність, пригнічення кісткового мозку та гепатотоксичність. На даний час немає специфічного антидоту для трабектедину. У випадку передозування слід контролювати стан хворого та, при необхідності, проводити симптоматичну підтримуючу терапію.

Побічні реакції.

Загальний профіль безпеки

Профіль безпечності Йонделісу грунтується на оцінці даних клінічних досліджень пацієнтів, які проходили лікування за рекомендованими режимами дозування для обох показань.

Можна очікувати, що у більшості пацієнтів, які отримують лікування Йонделісом, виникатимуть побічні реакції будь-якого ступеня (у 91 % при монотерапії та у 99 % при комбінованій терапії), у менш ніж однієї третини пацієнтів можна очікувати появу серйозних побічних реакцій ІІІ та

ІV ступеня тяжкості (10 % (монотерапія) та 25 % (комбінована терапія)). Найпоширенішими небажаними реакціями будь-якого ступеня тяжкості були нейтропенія, нудота, блювання, підвищення рівня ACT/АЛТ, анемія, слабкість, тромбоцитопенія, анорексія та діарея.

Небажані реакції з летальним наслідком виникли у 1,9 % пацієнтів, які отримували лікування Йонделісом у якості монотерапії, та у 0,9 % пацієнтів, які лікувалися Йонделісом у складі комбінованої терапії. Часто летальний наслідок наставав як результат комбінації побічних реакцій, включаючи з панцитопенію, фебрильну нейтропенію, деякі з них включали сепсис, ураження печінки, ниркову або поліорганну недостатність та рабдоміоліз.

Частота побічних реакцій визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10) та нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100).

У таблиці 2 наведені побічні реакції за органами і системами згідно з класифікацією Медичного словника для уповноважених регуляторних органів (MedDRA), зареєстровані у ≥ 1 % хворих із саркомою м'яких тканин і рекомендованим режимом (1,5 мг/м2 шляхом 24-годинної внутрішньовенної інфузії з інтервалом у 3 тижні). Враховувались також і порушення лабораторних показників. Всередині кожного класу частоти небажані реакції зазначені у порядку зменшення серйозності.

Таблиця 2.

*- Отримано з лабораторних даних.

У таблиці 3 наведені дані щодо частоти та ступеня тяжкості побічних реакцій, асоційованих з застосуванням лікарського засобу, про які повідомлялося у ≥ 5 % пацієнток з раком яєчників, які отримували Йонделіс у дозі 1,1 мг/м2/ПЛД 30 мг/м2 у базовому клінічному дослідженні

ET743-OVA-301. Враховувалися також і порушення лабораторних показників. Всередині кожного класу частоти небажані реакції зазначені у порядку зменшення серйозності.

Таблиця 3

*- Отримано з лабораторних даних.

Наступні реакції спостерігались із частотою нижче 5 % при застосуванні Йонделісу у складі комбінованої терапії, але наведені тут через клінічну релевантність: нетропенічні інфекції

(<1 %), нейтропенічний сепсис (<1 %), панцитопенія (1,8 %), недостатність кісткового мозку

(1,5 %), гранулоцитопенія (1,5 %), зневоднення, безсоння, периферична сенсорна нейропатія, втрата свідомості, дисфункція лівого шлуночка (<1 %), легенева емболія (1,2 %), набряк легенів (<1 %), кашель, гепатотоксичність (<1 %), підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, підвищення рівня кон'югованого білірубіну, м'язово-кісткові болі, міальгія, підвищення рівня креатиніну в крові, набряк/периферичний набряк, реакції у місці введення катетерів.

При застосуванні комбінації Йонделіс/ПЛД у пацієнток неєвропеоїдної раси (переважно у азіаток) спостерігалася більша частота виникнення побічних реакцій ІІІ або ІV ступеня тяжкості, ніж у пацієнток з білим кольором шкіри (96 % проти 87 %), та серйозних побічних реакцій (44 % проти 23 % всіх ступенів тяжкості). Різниця спостерігалась переважно стосовно нейтропенії

(93 % порівняно з 66 %), анемії (37 % порівняно з 14 %) та тромбоцитопенії (41 % порівняно з

19 %). Однак, частота клінічних ускладнень, пов'язаних із гематологічною токсичністю, такою як тяжкі інфекції або крововиливи, або такі, що призводили до летального наслідку або припинення лікування були співставними в обох субпопуляціях.

Опис вибіркових побічних реакцій

Найчастіші побічні реакції

З боку крові та лімфатичної системи

Нейтропенія

Нейтропенія - найчастіша гематологічна токсичність. Нейтропенія мала передбачуваний характер, проявлялася швидко, була оборотною та рідко супроводжувалася гарячкою або інфекцією. Найнижчий рівень нейтрофільних лейкоцитів спостерігався у середньому на 15-й день та повертався до початкового рівня протягом тижня. Контроль рівня нейтрофілів усередині кожного циклу (на цикл), що проводився серед пацієнтів, які отримували лікування у якості монотерапії, виявив нейтропенію ІІІ ступеня у 19 % циклів та нейтропенію ІV ступеня у 8 % циклів. У межах даної групи пацієнтів з нейтропенією III та IV ступеня фебрильна нейтропенія розвивалась у 2 % пацієнтів і в < 1 % циклів.

Тромбоцитопенія

Кровотечі, пов'язані з тромбоцитопенією, спостерігались у < 1 % пацієнтів, які отримували Йонделіс у якості монотерапії. Контроль рівня тромбоцитів усередині кожного циклу, який проводився серед цих пацієнтів, показав тромбоцитопенію ІІІ ступеня у близько 3 % циклів та тромбоцитопенію ІV ступеня у < 1 % циклів.

Анемія

Анемія розвивалась у 93 % (монотерапія) та 94 % (комбінована терапія) пацієнтів відповідно. Відсоток пацієнтів, які мали анемію до початку лікування, становить 46 % та 35 % відповідно. Аналіз рівня еритроцитів усередині кожного циклу, що проводився серед пацієнтів, які отримували Йонделіс у якості монотерапії, виявив анемію ІІІ ступеня у близько 3 % циклів та анемію ІV ступеня у <1 % циклів.

З боку гепатобіліарної системи

Підвищення рівня АЛТ/ACТ

Медіана часу досягнення максимального рівня ACT та АЛТ становила 5 днів. У більшості випадків рівні АСТ/АЛТ знижувались до І ступеня токсичності або приходили в норму до

14-15 дня. Аналіз циклу, що проводився серед пацієнтів, які отримували Йонделіс у якості монотерапії, показав підвищення ACT та АЛТ ІІІ ступеня у 12 % та 20 % циклів відповідно.

ІV ступінь підвищення ACT та АЛТ спостерігався в 1 % та 2 % циклів відповідно. У більшості випадків рівень трансаміназ знижувався до I ступеня або до рівня перед початком лікування протягом 15 днів, і лише в < 2 % циклів для його нормалізації потрібно було більше ніж 25 днів. Підвищення рівнів АЛТ та ACT не мало кумулятивний характер, проте спостерігалася тенденція до менш тяжких підвищень протягом часу.

Гіпербілірубінемія

Максимальне підвищення білірубіну досягалось приблизно через тиждень після початку підвищення рівня білірубіну і нормалізувалось через два тижні від початку підвищення.

Клінічні прояви тяжкого ураження печінки та симптомів, що включали жовтяницю,
гепатомегалію та біль у ділянці печінки, спостерігалися рідко і не перевищували 1 % випадків.
Летальність хворих через ураження печінки не перевищувала 1 % для обох режимів лікування.

Інші небажані реакції

Підвищення рівня креатинфосфокінази та рабдоміоліз

Підвищення рівня креатинфосфокінази будь-якого ступеня спостерігалось у 23-26 % пацієнтів для обох режимів. Про випадки підвищення рівня креатинфосфокінази у поєднанні з рабдоміолізом повідомлялося у менше 1 % пацієнтів.

Алопеція

Алопеція спостерігалася приблизно у 3 % пацієнтів, які отримували Йонделіс у якості монотерапії, більшість випадків були І ступеня тяжкості.

Печінкова недостатність

При лікуванні трабектедином були зареєстровані рідкі випадки виникнення печінкової недостатності (включаючи випадки з летальним наслідком) у пацієнтів із серйозними супутніми клінічними станами, протягом клінічних досліджень та у постмаркетинговому періоді. Імовірними факторами ризику в цих випадках збільшення токсичності трабектедину були: невідповідність дозування препарату рекомендаціям, можлива метаболічна взаємодія з субстратами або інгібіторами CYP3A4, або недостатня премедикація дексаметазоном.

Алергічні реакції

Під час клінічних досліджень повідомлялося про випадки гіперчутливості у 2 % пацієнтів як при мототерапії, так і при комбінованій терапії, більшість із цих випадків були І або ІІ ступеня тяжкості.

Протягом постмаркетингового періоду повідомлялося про випадки виникнення реакцій гіперчутливості, асоційовані з застосуванням трабектедину у якості монотерапії або у комбінації з ПЛД, дуже рідко с летальними наслідками.

Транссудація препарату та некроз тканин

Під час постмаркетингового нагляду були зареєстровані кілька випадків транссудації трабектедину у місці введення з наступним некрозом тканин, лікування якого вимагало хірургічного втручання.

Септичний шок

У ході клінічних досліджень та у постмаркетинговому періоді повідомлялося про нечасті випадки виникнення септичного шоку у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Йонделіс як у якості мототерапії, так і у складі комбінованої терапії.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі від 2 °С до 8 °С (у холодильнику). Зберігати у недоступному для дітей місці.

Після розчинення хімічна і фізична стабільність препарату зберігається 30 годин при
температурі, що не перевищує 25 °С. З мікробіологічної точки зору розчин слід розводити і використовувати негайно. В іншому випадку термін та умови зберігання розчину залишаються на розсуд користувача, але в нормі не повинні перевищувати 24 години при зберіганні при температурі від 2 °С до 8 °С, якщо розчинення не відбувалось у контрольованих і перевірених асептичних умовах.

Упаковка.

По 1 мг трабектедину у флаконі зі скла, ємністю 25 мл, закупорений пробкою із бромбутилового каучуку, одноразовою алюмінієвою обкаткою та пластиковою кришкою рожевого кольору.

По 1 флакону у картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Янссен Фармацевтика Н.В., Бельгія/

Janssen Pharmaceutica N.V., Belgium.

Місцезнаходження.

Турнхоутсевег 30, В-2340 Беерсе, Бельгія/

Turnhoutseweg 30, B-2340, Beerse, Belgium.