Істар H

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ІСТАР H

(ISTAR H)

Склад

діючі речовини: irbesartan; hydrochlorothiazide;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить ірбесартану 150 мг та гідрохлоротіазиду 12,5 мг або ірбесартану 300 мг та гідрохлоротіазиду 12,5 мг, або ірбесартану 300 мг та гідрохлоротіазиду 25 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, полоксамер 188, повідон, магнію стеарат;

оболонка:

таблетки по 150 мг/12,5 мг або 300 мг/12,5 мг: Opadry Brown 04F86848: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172);

таблетки по 300 мг/25 мг: Opadry Brown 04F86820: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

Таблетки, вкриті оболонкою, по 150 мг/12,5 мг: двоопуклі, овальної форми, світло персикового (жовто-оранжевого) кольору таблетки, вкриті оболонкою, із маркуванням «ІT1» чорним кольором з одного боку та гладенькі з іншого боку.

Таблетки, вкриті оболонкою, по 300 мг/12,5 мг: двоопуклі, овальної форми, світло персикового (жовто-оранжевого) кольору таблетки, вкриті оболонкою, із маркуванням «ІT2» чорним кольором з одного боку та гладенькі з іншого боку.

Таблетки, вкриті оболонкою, по 300 мг/25 мг: двоопуклі, овальної форми, рожево-коричневого кольору таблетки, вкриті оболонкою, із маркуванням «ІT3» чорним кольором з одного боку та гладенькі з іншого боку та гладенькі з іншого боку.

Фармакотерапевтична група.

Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензину II.

Код АТХ C09D A04.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

ІСТАР H - це комбінація антагоніста рецепторів ангіотензину ІІ (АРА ІІ) ірбесартану і тіазидного діуретика гідрохлоротіазиду. Поєднання цих складових має додатковий протигіпертензивний ефект, при якому артеріальний тиск зменшується значно більше, ніж при застосуванні будь-якої складової окремо.

Ірбесартан - це сильнодіючий, перорально активний антагоніст рецепторів ангіотензину ІІ (підтипу АT1) селективної дії. Він може блокувати всі дії ангіотензину ІІ, які забезпечує рецептор АT1, незалежно від джерела або способу синтезу ангіотензину ІІ. Селективний антагонізм рецепторів ангіотензину ІІ (АТ1) стає причиною підвищення рівнів реніну і рівнів ангіотензину ІІ в плазмі крові, а також зменшення концентрації альдостерону в плазмі крові. Окремо ірбесартан при його застосуванні в рекомендованих дозах пацієнтам без ризику виникнення електролітного дисбалансу істотно не впливає на рівні калію в сироватці крові. Ірбесартан не пригнічує ангіотензин-перетворювальний фермент (АПФ) (кініназу ІІ) - фермент, який генерує ангіотензин ІІ, а також розкладає брадикінін на неактивні метаболіти. Ірбесартан не потребує метаболічної активації.

Гідрохлоротіазид - це тіазидний діуретик. Механізм протигіпертензивного ефекту тіазидних діуретиків дотепер в повному обсязі не з'ясований. Тіазиди впливають на механізми повторного всмоктування електролітів у ниркових каналах, безпосередньо посилюючи виведення натрію і хлориду приблизно в однакових кількостях. За рахунок діуретичної дії гідрохлоротіазиду зменшується об'єм плазми, збільшуються активність реніну плазми та секреція альдостерону, внаслідок чого збільшується втрата калію і бікарбонату з сечею і зменшується концентрація калію в сироватці крові. Ймовірно через блокування ренін-ангіотензин-альдостеронової системи при одночасному застосуванні ірбесартану існує тенденція до компенсації втрати калію. При застосуванні гідрохлоротіазиду діурез розпочинається через 2 години, а піковий ефект настає приблизно через 4 години, тоді як його дія триває приблизно 6 - 12 годин.

Поєднання гідрохлоротіазиду та ірбесартану зумовлює дозозалежне додаткове зниження артеріального тиску в межах діапазону терапевтичних доз. Додавання 12,5 мг гідрохлоротіазиду до 300 мг ірбесартану 1 раз на добу для пацієнтів, у яких неможливо було належним чином контролювати артеріальний тиск окремо взятим ірбесартаном 300 мг, приводило до коригованого плацебо зменшення діастолічного тиску крові до мінімального значення (через 24 години після застосування дози) на 6,1 мм рт. ст. і до загального зниження систолічного/діастолічного тиску на 13,6/11,5 мм рт. ст. без урахування даних, отриманих при застосуванні плацебо.

За обмеженими клінічними даними (7 пацієнтів із 22) припускається, що пацієнти, артеріальний тиск яких не контролюється при застосуванні ірбесартану/гідрохлоротіазиду 300 мг/12,5 мг, можуть відповісти на лікування при титруванні до 300 мг/25 мг. У таких пацієнтів спостерігалося поступове зменшення артеріального тиску як у межах систолічного артеріального тиску, так і в межах діастолічного артеріального тиску (відповідно на 13,3 і 8,3 мм. рт. ст.).

При застосуванні 1 раз на добу дози 150 мг ірбесартану і 12,5 гідрохлоротіазиду давали зменшення середнього систолічного/діастолічного артеріального тиску з коригуванням даних за результатами прийому плацебо на 12,9/6,9 мм рт. ст. (через 24 години після застосування) у пацієнтів із гіпертензією легкого та помірного ступеня. Піковий ефект спостерігався через 3 - 6 годин. При здійсненні оцінки шляхом амбулаторного моніторингу артеріального тиску поєднання 150 мг ірбесартану і 12,5 мг гідрохлоротіазиду при застосуванні 1 раз на добу давало послідовне зменшення артеріального тиску протягом 24 годин при середньому значенні зменшення систолічного/діастолічного артеріального тиску протягом 24 годин без урахування даних, отриманих внаслідок застосування плацебо, на 15,8/10,0 мм рт. ст. При визначенні шляхом амбулаторного моніторингу артеріального тиску перехід ефекту препарату ІСТАР H 150 мг/12,5 мг від мінімального до максимального значень становив 100 %. Ефекти від мінімального до пікового значень, які визначалися за допомогою тонометра під час відвідувань пацієнтом лікаря, становили 68 % і 76 % відповідно для препаратів ІСТАР H 150 мг/12,5 мг й ІСТАР H 300 мг/12,5 мг. Ці ефекти протягом 24 годин спостерігалися без надмірного зниження артеріального тиску відносно максимального значення і становлять безпечне та ефективне зменшення артеріального тиску протягом проміжку часу застосування 1 добової дози.

У пацієнтів, у яких артеріальний тиск належним чином не контролювався застосуванням 25 мг гідрохлоротіазиду, додавання ірбесартану давало додаткове середнє зменшення систолічного/діастолічного тиску без урахування даних, отриманих при застосуванні плацебо, на 11,1/7,2 мм рт. ст.

Ефект зменшення артеріального тиску ірбесартаном у поєднанні з гідрохлоротіазидом проявляється після прийому першої дози і триває протягом 1 - 2 тижнів, причому максимальний ефект настає через 6 - 8 тижнів. Під час довготривалих супровідних досліджень антигіпертензивний ефект ірбесартану/гідрохлоротіазиду тривав понад 1 рік. Відновлення гіпертензії при застосуванні як ірбесартану, так і гідрохлоротіазиду не спостерігалося.

Вплив комбінації ірбесартану і гідрохлоротіазиду на рівень захворюваності і летальності не вивчався. Дані епідеміологічних досліджень показали, що при довготривалому лікуванні із застосуванням гідрохлоротіазиду зменшується ризик захворюваності і летальності внаслідок серцево-судинних захворювань.

Немає залежної від віку або статі різниці у відповіді на застосування препарату ІСТАР H. У пацієнтів негроїдної раси із гіпертензією відповідь на монотерапію ірбесартаном значно менша. Якщо ірбесартан застосовувати одночасно з малою дозою гідрохлоротіазиду (наприклад, 12,5 мг на добу), антигіпертензивна відповідь у чорношкірих пацієнтів наближається до відповіді нечорношкірих пацієнтів.

Ефективність і безпека застосування препарату ІСТАР H як початкової терапії при тяжкому ступені артеріальної гіпертензії (визначається як діастолічний артеріальний тиск в положенні сидячи (ДАТс) ≥ 110 мм рт. ст.) оцінювалася у рамках багатоцентрового, рандомізованого, подвійного сліпого, активно контрольованого 8-тижневого дослідження за декількома напрямами. Загалом 697 пацієнтів були у випадковому порядку поділені на групи у співвідношенні 2:1 для застосування ірбесартану/гідрохлоротіазиду в дозі 150 мг/12,5 мг та для застосування ірбесартану в дозі 150 мг. Через тиждень (перед оцінкою відповіді на меншу дозу) обидві групи перевели на вищу дозу - 300 мг/25 мг та 300 мг відповідно.

У дослідженні брали участь 58 % чоловіків. Середній вік пацієнтів становив 52,5 року, з яких у 13 % вік становив ≥ 65 років, 2 % пацієнтів були віком ≥ 75 років. 12 % пацієнтів були хворі на діабет, 34% − на гіперліпідемію, а серед серцево-судинних захворювань, які зустрічалися найчастіше, була стенокардія у стабільній формі, яка спостерігалася у 3,5 % учасників.

Головною метою цього дослідження було порівняння співвідношення пацієнтів, ДАТс яких контролювався (ДАТс < 90 мм. рт. ст.) на 5-му тижні лікування. 47 % пацієнтів, які приймали комбінований засіб, досягли мінімального значення ДАТс < 90 мм. рт. ст. порівняно з 33,2 % пацієнтів, які приймали ірбесартан (р=3D0,0005). Середній початковий артеріальний тиск становив приблизно 172/113 мм рт. ст. у кожній групі учасників, і зменшення систолічного/діастолічного (що оцінювались в положенні сидячі) на 5-й тиждень становило 30,8/24,0 мм рт. ст. і 21,1/19,3 мм рт. ст. при застосуванні ірбесартану/гідрохлоротіазиду та ірбесартану відповідно (Р<0,0001).

Типи і кількість випадків побічних реакцій у пацієнтів, які проходили лікування із застосуванням комбінованого засобу, були подібними до профілю побічних дій у пацієнтів, які отримували монотерапію. Протягом 8-тижневого періоду лікування у групах учасників не було жодного повідомлення про випадки втрати свідомості. У 0,6 % та 0 % пацієнтів спостерігалося зменшення артеріального тиску і у 2,8 % та 3,1 % пацієнтів − запаморочення як побічні реакції відповідно в групі, яка приймала комбінований засіб, і в групі, яка застосовувала монотерапію.

Фармакокінетика.

Одночасне застосування гідрохлоротіазиду та ірбесартану не впливає на фармакокінетику окремих лікарських засобів.

Ірбесартан і гідрохлоротіазид становлять собою перорально активні препарати, які не зазнають біологічного перетворення для прояву своїй активності. Після перорального застосування препарату ІСТАР H абсолютна пероральна біодоступність ірбесартану і становить 60 - 80 %, гідрохлоротіазиду 50 - 80 %. На біодоступність препарату ІСТАР H їжа не впливає. Пікове значення концентрації у плазмі крові досягається через 1,5 - 2 години після перорального застосування для ірбесартану і через 1 - 2,5 години для гідрохлоротіазиду.

Зв'язування ірбесартану з білками плазми крові становить приблизно 96 %, причому зв'язування з клітинними складовими крові низьке настільки, що ним можна знехтувати. Об'єм розподілу ірбесартану становить 53 - 93 літри. Гідрохлоротіазид зв'язується з білками плазми крові на 68 %, і його підтверджений об'єм розподілу становить 0,83 - 1,14 л/кг.

Ірбесартан показує лінійну і пропорційну до дози фармакокінетику в рамках діапазону доз від 10 до 600 мг. Спостерігалося збільшення всмоктування при дозах, менших від 600 мг; механізм цього явища не з'ясований. Загальне виведення з організму нирками становить відповідно 157 - 176 і 3,0 - 3,5 мл/хв. Кінцевий період напіввиведення ірбесартану становить 11 - 15 годин. Стабільні рівні концентрації у плазмі крові досягаються протягом 3 днів після початку режиму прийому 1 дози на добу. Обмежене накопичення ірбесартану (< 20 %) спостерігається у плазмі крові після повторного прийому добової дози. У рамках дослідження дещо вищі рівні концентрації ірбесартану у плазмі крові спостерігалися у пацієнтів жіночої статі з гіпертензією. Однак різниці між періодом напіввиведення і накопиченням ірбесартану виявлено не було. Для пацієнтів жіночої статі коригування дозування не потребується. Значення AUC і Сmax ірбесартану були дещо вищими у пацієнтів літнього віку (≥ 65 років), ніж у молодих пацієнтів (18 - 40 років). Однак кінцеве значення періоду напіввиведення істотно не відрізнялося. Для пацієнтів літнього віку коригування дозування непотрібно. Середнє значення періоду напіввиведення гідрохлоротіазиду з плазми крові становить 5 - 15 годин.

Після перорального або внутрішньовенного застосування 14С-міченого ірбесартану 80 - 85 % радіоактивності плазми циркулюючої крові припадає на незмінений ірбесартан. Ірбесартан метаболізується у печінці завдяки сполученню з глюкуронідами та окисненню. Основний метаболіт, який перебуває в циркуляції, - ірбесартану глюкуронід (приблизно 6 %). Дослідження in vitro показують, що ірбесартан перш за все окиснюється цитохромним ферментом Р450 CYP2C9; ізофермент CYP3А4 має незначний вплив, яким можна знехтувати. Ірбесартан і його метаболіти виводяться як через печінку, так і нирками. Після перорального або внутрішньовенного застосування 14С-міченого ірбесартану приблизно 20 % радіоактивності виводиться із сечею, а решта − з фекаліями. Менше 2 % дози виводиться із сечею у формі незміненого ірбесартану. Гідрохлоротіазид не метаболізується, проте швидко виводиться нирками. Принаймні 61 % перорально застосовуваної дози виводиться у незміненому вигляді протягом 24 годин. Гідрохлоротіазид проникає через плацентарний бар'єр, проте не долає гематоенцефалічний бар'єр, а також проникає у материнське молоко.

Ниркова недостатність. У пацієнтів з нирковою недостатністю та у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, параметри фармакокінетики ірбесартану істотно не змінюються. Ірбесартан за допомогою гемодіалізу не виводиться. Повідомлялося, що у пацієнтів із кліренсом креатиніну < 20 мл/хв період напіввиведення гідрохлоротіазиду зростав до 21 години.

Печінкова недостатність. У пацієнтів з цирозом печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості параметри фармакокінетики ірбесартану істотно не змінюються. Дослідження із залученням пацієнтів з тяжким ступенем печінкової недостатності не проводилися.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування есенціальної гіпертензії.

Ця комбінація із фіксованою дозою показана дорослим пацієнтам, артеріальний тиск яких не можна належним чином контролювати тільки ірбесартаном або гідрохлоротіазидом.

Протипоказання

- Підвищена чутливість до активних речовин, до будь-якої з допоміжних речовин або до будь-яких речовин, які є похідними сульфонамідів (гідрохлоротіазид − речовина, похідна сульфонамідів).

- Тяжка форма ниркової недостатності (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

- Резистентна до лікування гіпокаліємія чи гіперкальціємія.

- Тяжка форма печінкової недостатності, цироз печінки і холестаз.

- Протипоказано вагітним або жінкам, які планують завагітніти.

- Протипоказано одночасне застосування препарату ІСТАР H з інгібіторами ангіотензин- перетворювального ферменту (АПФ) пацієнтам з діабетичною нефропатією.

- Рефрактерна гіпонатріємія.

- Симптоматична гіперурикемія (подагра).

- Анурія.

- Дитячий вік (до 18 років).

Протипоказано одночасне застосування препарату ІСТАР H з препаратами, що містять аліскірен, пацієнтам, хворим на діабет, та пацієнтам з помірним та тяжким ураженням нирок (швидкість клубочкової фільтрації <60 мл/хв/1,73 м2).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Інші антигіпертензивні препарати. Антигіпертензивний ефект препарату ІСТАР H може посилюватися за рахунок одночасного застосування інших антигіпертензивних препаратів. Ірбесартан і гідрохлоротіазид (у дозах до 300 мг ірбесартану/25 мг гідрохлоротіазиду) безпечно застосовували з іншими протигіпертензивними препаратами, включаючи блокатори кальцієвих каналів і бета-адреноблокатори. Попереднє лікування діуретиками у високих дозах може призводити до зменшення об'єму крові і ризику зменшення артеріального тиску з початком застосування ірбесартану з тіазидовими діуретиками, якщо тільки до лікування не було відновлено об'єм крові.

Препарати, що містять аліскірен. Одночасне застосування препарату ІСТАР H з препаратами, що містять аліскірен, протипоказано пацієнтам, хворим на діабет, та пацієнтам з помірним та тяжким ураженням нирок (швидкість клубочкової фільтрації <60 мл/хв/1,73 м2) та не рекомендований усім іншим пацієнтам.

Препарати літію. Повідомлялося про оборотне підвищення рівнів концентрації літію в сироватці крові і токсичних ефектів літію під час одночасного застосування препаратів літію з інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту. На сьогоднішній день повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку подібних ефектів при застосуванні ірбесартану. Таким чином, ця комбінація не рекомендується. Якщо ця комбінація є необхідною, то рекомендується здійснювати ретельний моніторинг рівнів літію в сироватці крові.

Лікарські засоби, які виводять калій. Ефект виведення калію за рахунок гідрохлоротіазиду пом'якшується ефектом збереження калію за рахунок ірбесартану. Однак вплив гідрохлоротіазиду на рівні калію може посилюватися за рахунок інших лікарських засобів, пов'язаних із втратою калію і гіпокаліємією (наприклад, інших діуретиків, які виводять калій, проносних засобів, амфотерицину, карбеноксолону, пеніциліну G натрію). І навпаки, виходячи з досвіду застосування інших лікарських засобів, які пригнічують ренін-ангіотензинову систему, одночасне застосування діуретиків, які не виводять калій, харчових добавок, які містять калій, замінників солей, які містять калій, або інших лікарських засобів, які можуть підвищувати рівні калію у сироватці крові (наприклад, гепарину натрію), може призводити до підвищення рівнів калію у сироватці крові. В таких випадках рекомендується здійснювати належний моніторинг рівнів калію у сироватці крові пацієнтів.

Лікарські засоби, дія яких залежить від рівня калію в сироватці крові. Рекомендується здійснювати періодичний моніторинг вмісту калію в сироватці крові, якщо ІСТАР H застосовувати одночасно з лікарськими засобами, токсичність яких підвищується при зміні рівня калію в сироватці крові (наприклад, глікозиди наперстянки, антиаритмічні засоби).

Нестероїдні протизапальні засоби. Якщо антагоністи ангіотензину ІІ застосовувати одночасно з нестероїдними протизапальними засобами (тобто селективними інгібіторами ЦОГ-2, ацетилсаліциловою кислотою (> 3 г/добу) і неселективними нестероїдними протизапальними засобами), може спостерігатися послаблення протигіпертензивного ефекту.

Одночасне застосування антагоністів ангіотензину ІІ і нестероїдних протизапальних засобів може призводити до погіршення функції нирок, включаючи виникнення гострої ниркової недостатності і підвищення рівня калію у сироватці крові, особливо у пацієнтів із уже наявними порушеннями функції нирок. Таку комбінацію слід застосовувати з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Пацієнти мають отримувати рідину у належній кількості, також слід проводити моніторинг функції нирок, особливо на початку такої комбінованої терапії.

Додаткова інформація про взаємодію ірбесартану. За даними клінічних досліджень, фармакокінетика ірбесартану не змінюється під впливом гідрохлоротіазиду. Ірбесартан головним чином виводиться CYP2С9 і меншою мірою - за рахунок глюкуронідації. Істотної фармакокінетичної або фармакодинамічної взаємодії не спостерігалося, коли ірбесартан застосовували разом із варфарином, лікарським засобом, який метаболізується CYP2С9. Вплив таких індукторів CYP2С9, як рифампіцин, на фармакокінетику ірбесартану не визначений. У разі паралельного застосування ірбесартану фармакокінетика дигоксину не змінювалася.

Дані клінічних випробувань показали, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) при одночасному прийомі інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену пов'язана з більш високою частотою побічних ефектів, таких як гіпотензія, гіперкаліємія або погіршення функції нирок (у тому числі гостра ниркова недостатність), в порівнянні із застосуванням однокомпонентного РААС.

Додаткова інформація про взаємодію гідрохлоротіазиду. При одночасному застосуванні з тіазидовими діуретиками можлива взаємодія із такими лікарськими засобами:

Алкоголь: може спричинити ортостатичну гіпотензію.

Протидіабетичні лікарські засоби (пероральні засоби і інсуліни): може потребувати коригування дози протидіабетичного лікарського засобу.

Холестирамінові і холестиполові смоли: в присутності аніонних обмінних смол порушується всмоктування гідрохлоротіазиду. Препарат ІСТАР H слід приймати не менше ніж за 1 годину до або через 4 години після прийому цих лікарських засобів.

Кортикостероїди, адренокортикотропний гормон (АКТГ): зменшення об'єму електролітів, особливо може посилюватися гіпокаліємія.

Глікозиди наперстянки: індукована тіазидом гіпокаліємія або гіпомагніємія сприяє розвитку серцевих аритмій, індукованих глікозидами наперстянки.

Нестероїдні протизапальні засоби: застосування нестероїдних протизапальних засобів може у деяких пацієнтів зменшувати діуретичний, натрійуретичний і протигіпертензивний ефект тіазидних діуретиків.

Пресорні аміни (наприклад, норадреналін): дія пресорних амінів може послаблюватися, але не настільки, щоб виключати їхнє застосування.

Недеполяризувальні міорелаксанти (наприклад, тубокурарин): дія недеполяризувальних міорелаксантів може підсилюватися гідрохлоротіазидом.

Лікарські засоби від подагри: може потребуватися коригування дозування лікарських засобів від подагри, оскільки гідрохлоротіазид може підвищувати рівень сечової кислоти в сироватці крові. Може потребуватися підвищення дози пробенециду або сульфінпіразону. При сумісному застосуванні тіазидних діуретиків може збільшуватися кількість випадків реакцій підвищеної чутливості до алопуринолу.

Солі кальцію: тіазидні діуретики можуть підвищувати рівні кальцію у сироватці крові через зменшення виведення. Якщо необхідно призначати додаткові засоби, що містять кальцій, або лікарські засоби, які не виводять кальцію (наприклад, терапія із застосуванням вітаміну D), то слід контролювати рівень кальцію у сироватці крові і відповідним чином коригувати дозування кальцію.

Карбамазепін: одночасне застосування карбамазепіну та гідрохлоротіазиду було асоційоване з виникненням симптомної гіпонатріємії. Під час одночасного застосування цих препаратів необхідно контролювати рівні електролітів. Якщо можливо, слід застосовувати діуретики іншого класу.

Лікарські засоби, на ефекти яких впливають зміни рівня калію в сироватці крові. Рекомендується моніторинг рівня калію в сироватці крові та ЕКГ-обстеження, якщо гідрохлоротіазид приймають одночасно з препаратами, на ефекти яких впливають зміни рівня калію в сироватці (такими як глікозиди наперстянки та антиаритмічні лікарські засоби), та нижчезазначеними препаратами, які спричиняють поліморфну тахікардію піруетного типу (шлуночкову тахікардію) (в тому числі деякі антиаритмічні засоби), оскільки гіпокаліємія є фактором, що сприяє розвитку піруетної тахікардії:

- антиаритмічні засоби класу Іа (наприклад хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);

- антиаритмічні засоби класу ІІІ (наприклад аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід);

- деякі нейролептики (наприклад тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульпірид, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол);

- інші лікарські засоби (наприклад бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин для внутрішньовенного введення, галофантрин, мізоластин, пентамідин, терфенадин, вінкамін для внутрішньовенного введення).

Метилдопа. Повідомлялося про окремі випадки виникнення гемолітичної анемії при одночасному застосуванні гідрохлоротіазиду та метилдопи.

Саліцилати. При застосуванні високих доз саліцилатів гідрохлоротіазид може посилювати їх токсичний вплив на центральну нервову систему.

Циклоспорин. При одночасному застосуванні циклоспорину може посилюватись гіперурікемія та зростати ризик ускладнень за типом подагри.

Алкоголь, барбітурати, наркотики та антидепресанти. Можуть посилювати ортостатичну артеріальну гіпотензію.

Бета-блокатори та діаксозид. Одночасне застосування тіазидних діуретиків, у тому числі гідрохлоротіазиду, з β-блокаторами підвищує ризик гіперглікемії. Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, можуть посилювати гіперглікемічний ефект діаксозиду.

Амантадин. Тіазиди, в тому числі гідрохлоротіазид, збільшують ризик побічних ефектів, спричинених амантадином.

Вплив лікарських засобів на результати лабораторних аналізів. Через вплив на обмін кальцію тіазиди можуть впливати на результати оцінки функції паращитовидної залози (див. розділ «Особливості застосування»).

Специфічна гіпосенсибілізація. Внаслідок інгібування АПФ зростає імовірність виникнення і тяжкість анафілактичних та анафілактоїдних реакцій на отруту комах, а також на інші алергени.

Йодовмісні контрастні засоби. У випадку індукованої діуретиками дегідратації підвищується ризик розвитку гострої ниркової недостатності, переважно при застосуванні високих доз йодовмісних контрастних засобів. Пацієнти потребують регідратації до введення йодовмісних препаратів.

Амфотерицин В (для парентерального введення), кортикостероїди, АКТГ та стимулювальні проносні засоби. Гідрохлоротіазид посилює порушення електролітного балансу, переважно гіпокаліємію.

Інші форми взаємодії. Гіперглікемічний ефект бета-блокаторів і діазоксиду може посилюватися тіазидами. Антихолінергічні засоби (наприклад, атропін, бипериден) можуть підвищувати біодоступність діуретиків тіазидного типу шляхом зменшення тонусу шлунково-кишкового тракту і швидкості випорожнення шлунка. Тіазиди підвищують ризик несприятливих ефектів, спричинених амантадином. Тіазиди можуть зменшувати ниркове виведення цитотоксичних лікарських засобів (наприклад, циклофосфаміду, метотрексану) і посилювати їхній ефект пригнічення функції кісткового мозку.

Особливості застосування

Знижений артеріальний тиск. Пацієнти з низьким об'ємом крові. ІСТАР H рідко асоціюється із симптоматичним зменшенням артеріального тиску у пацієнтів із гіпертензією без присутності інших факторів ризику виникнення зменшеного артеріального тиску. Симптоматичне зниження артеріального тиску може виникати у пацієнтів, у яких внаслідок інтенсивної терапії діуретиками, обмеженого споживання солі з їжею, діареї або блювання зменшено об'єм крові та/або вміст натрію. Такі стани потрібно коригувати до початку лікування препаратом ІСТАР H.

Стеноз ниркових артерій - реноваскулярна гіпертензія. Існує підвищений ризик виникнення тяжкої форми артеріальної гіпотензії і ниркової недостатності, коли пацієнтів з двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки лікують інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ. Хоча такі випадки не були документовані під час застосування комбінації ірбесартан/гідрохлоротіазид, подібний ефект слід очікувати.

Ниркова недостатність і трансплантація нирок. Коли ІСТАР H застосовують пацієнтам з порушенням функції нирок, рекомендується періодичний моніторинг вмісту кальцію, креатиніну і сечової кислоти в сироватці крові. Немає досвіду застосування препарату ІСТАР H пацієнтам, яким нещодавно було здійснено трансплантацію нирок. ІСТАР H не слід застосовувати пацієнтам із тяжкою формою ниркової недостатності (кліренс креатиніну < 30 мл/хв). У пацієнтів із порушенням функції нирок може виникати азотемія, асоційована з тіазидними діуретиками. Коригування дозування не потрібно для пацієнтів із нирковою недостатністю, кліренс креатиніну в яких ≥ 30 мл/хв. Однак пацієнтам із нирковою недостатністю від легкого до помірного ступеня (кліренс креатиніну ≥ 30 мл/хв, але < 60 мл/хв) цю комбінацію із фіксованою дозою слід застосовувати з обережністю.

Печінкова недостатність. З обережністю тіазиди слід застосовувати пацієнтам із порушенням функції печінки або прогресуючим захворюванням печінки, оскільки незначні зміни балансу рідини та електролітного балансу можуть прискорити настання печінкової коми. Немає клінічного досвіду застосування препарату ІСТАР H пацієнтам із печінковою недостатністю.

Стеноз аортального і мітрального клапана, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія. Як і при застосуванні інших судинорозширювальних засобів, спеціальні заходи перестороги необхідно застосовувати щодо пацієнтів, які страждають на стеноз аортального чи мітрального клапана або на обструктивну гіпертрофічну кардіоміопатію.

Первинний альдостеронізм. У пацієнтів із первинним альдостеронізмом, як правило, не виникає гіпотензивний ефект при застосуванні засобів, які діють шляхом пригнічення ренін-ангіотензинової системи, тому застосування комбінації ірбесартан/гідрохлоротіазид не рекомендується.

Вплив на обмін речовин та ендокринну систему. При терапії тіазидними діуретиками може порушуватися толерантність до глюкози. Виникає потреба у коригуванні дозування інсуліну або перорально застосовуваних гіпоглікемічних препаратів для пацієнтів, хворих на діабет. Під час терапії тіазидними діуретиками можуть проявлятися ознаки цукрового діабету, який перебував у латентній стадії. Підвищення рівнів холестерину і тригліцериду пов'язують із застосуванням тіазидних діуретиків; однак при застосуванні дози 12,5 мг, яка міститься у препараті ІСТАР H, повідомлялося про мінімальний ефект або про відсутність будь-якого ефекту.

У деяких пацієнтів, які отримують терапію тіазидними діуретиками, може виникати гіперурикемія або проявлятися ознаки подагри.

Порушення електролітного балансу. Слід періодично перевіряти рівень електролітів у сироватці крові у пацієнтів.

Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, можуть спричиняти порушення балансу рідини або електролітів (гіпокаліємія, гіпонатріємія і гіпохлоремічний алкалоз). Характерні ознаки порушення балансу рідини або електролітів, на які слід звернути увагу: сухість у роті, спрага, слабкість, кволість, сонливість, занепокоєння, біль або судоми м'язів, м'язова слабкість, зменшення артеріального тиску, олігурія, тахікардія і такі шлунково-кишкові розлади, як нудота або блювання.

Хоча гіпокаліємія і може розвиватися при застосуванні тіазидних діуретиків, паралельна терапія із застосуванням ірбесартану може послаблювати гіпокаліємію, яка виникає при застосуванні діуретиків. Найвищий ризик розвитку гіпокаліємії у пацієнтів із цирозом печінки, у пацієнтів із інтенсивним діурезом, у пацієнтів, які отримують недостатню кількість електролітів перорально, і у пацієнтів, які отримують супутню терапію кортикостероїдами або АКТГ. І навпаки, гіперкаліємія може виникати через присутність ірбесартану в складі препарату ІСТАР H, особливо при наявності ниркової недостатності та/або серцевої недостатності, а також цукрового діабету. Рекомендується здійснювати належний моніторинг вмісту калію у сироватці крові у пацієнтів, у яких існує такий ризик. З препаратом ІСТАР Hз обережністю слід застосовувати діуретики, які не виводять калій, додаткові препарати калію або замінники солей, які містять калій.

Свідчень про те, що ірбесартан може послаблювати або запобігати виникненню гіпонатріємії внаслідок застосування діуретиків, немає. Дефіцит хлориду загалом виникає у легкій формі і, як правило, лікування не потребує.

Тіазиди можуть зменшувати виведення кальцію із сечею і спричиняти тимчасове незначне підвищення вмісту кальцію у сироватці крові при відсутності розладів кальцієвого обміну. Виражена форма гіперкальціємії може свідчити про латентну стадію гіперпаратиреозу. Перед проведенням аналізів функції паращитовидної залози застосування тіазидів слід припинити.

Було показано, що тіазиди підвищують виведення магнію з сечею, що може призводити до виникнення гіпомагніємії.

Препарати літію. Не рекомендується одночасно застосовувати препарати літію та ІСТАР H.

Антидопінговий контроль. Гідрохлоротіазид, який міститься у цьому лікарському засобі, може дати позитивний аналітичний результат при проведенні антидопінгового контролю.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Доведено, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену збільшує ризик гіпотензії, гіперкаліємії та викликає зміни у функції нирок (у тому числі гостру ниркову недостатність). Подвійна блокада РААС при поєднанні інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендована.

Якщо подвійна блокада вважається абсолютно необхідною - терапія має відбуватися тільки під наглядом фахівця з ретельним моніторингом функції нирок, електролітів і артеріального тиску.

Інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину II не слід застосовувати одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Загальні застереження. У пацієнтів, у яких судинний тонус і функція нирок залежать головним чином від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (наприклад у пацієнтів із тяжкою формою застійної серцевої недостатності або початковим захворюванням нирок, включаючи стеноз ниркових артерій), застосування інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ, які чинять вплив на цю систему, може спричиняти гостру артеріальну гіпотензію, азотемію, олігурію або зрідка - й гостру ниркову недостатність. Надмірне зменшення артеріального тиску у пацієнтів із ішемічною кардіопатією або ішемічним серцево-судинним захворюванням може призводити до інфаркту міокарда або інсульту. Реакції підвищеної чутливості до гідрохлоротіазиду можуть виникати у будь-яких пацієнтів, проте частіше вони виникають у пацієнтів із алергією або бронхіальною астмою в анамнезі. Повідомлялося про загострення або активацію системного червоного вовчака при застосуванні тіазидних діуретиків.

Повідомлялося про реакції фоточутливості при застосуванні тіазидних діуретиків. Якщо під час лікування виникає реакція фоточутливості, то рекомендується припинити лікування. Якщо повторне застосування таких діуретиків вважається потрібним, то рекомендується захищати відкриті ділянки тіла від потрапляння сонячного проміння або штучного ультрафіолетового випромінювання спектру А.

Гостра міопія та вторинна гостра закритокутова глаукома. Лікарські засоби, що містять сульфаніламід або його похідні, можуть спричиняти ідіосинкратичну реакцію, яка призводить до транзиторної міопії та гострої закритокутової глаукоми. Гідрохлоротіазид є похідною сульфаніламіду, однак до цього часу повідомлялося лише про окремі випадки виникнення гострої закритокутової глаукоми на тлі застосування гідрохлоротіазиду. До симптомів цього захворювання належать гостре зниження гостроти зору або біль в очах. Як правило, ці симптоми розвиваються через декілька годин або декілька тижнів після початку терапії цим препаратом. Якщо залишити гостру закритокутову глаукому без лікування, це може призвести до необоротної втрати зору у пацієнта. При виявленні такого симптому перш за все слід якомога швидше відмінити терапію цим препаратом. Якщо після цього внутрішньоочний тиск залишається неконтрольованим, потрібно розглянути доцільність медикаментозного або хірургічного лікування. Фактори ризику розвитку гострої закритокутової глаукоми включають наявність в анамнезі алергії на сульфаніламід або пеніцилін.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

У період вагітності застосування лікарського засобу протипоказано. При діагностуванні вагітності слід негайно припинити лікування із застосуванням АРА ІІ, і, якщо потрібно, розпочати альтернативну терапію.

Годування груддю.

АРА ІІ. Оскільки інформація щодо застосування препарату ІСТАР H жінкам у період годування груддю відсутня, його прийом таким пацієнткам не рекомендується. Перевагу слід надавати альтернативним лікарським засобам з краще вивченим профілем безпеки у період годування груддю, особливо при вигодовуванні новонароджених або недоношених дітей.

Невідомо, чи екскретується у грудне молоко людини ірбесартан або його метаболіти.

Доступні фармакодинамічні/токсикологічні дані досліджень у щурів свідчать, що ірбесартан або його метаболіти проникають у грудне молоко.

Гідрохлоротіазид екскретується в грудне молоко людини в невеликих кількостях. Тіазиди у великих дозах спричиняють інтенсивний діурез і можуть пригнічувати продукування грудного молока, тому застосування препарату ІСТАР H у період годування груддю не рекомендується. Якщо застосування препарату ІСТАР H у період годування груддю уникнути неможливо, слід застосовувати якомога нижчі дози.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень про вплив на здатність керувати транспортними засобами і працювати з механізмами не проводилося. Виходячи з фармакодинамічних властивостей препарату ІСТАР H, його вплив на цю здатність малоймовірний. При керуванні транспортними засобами або роботі з механізмами слід враховувати, що під час лікування гіпертензії може виникати сонливість, запаморочення або стомлюваність.

Спосіб застосування та дози

ІСТАР H застосовують 1 раз на добу незалежно від прийому їжі.

Рекомендовано титрування доз окремих складових (тобто ірбесартану і гідрохлоротіазиду).

При клінічній доцільності можна безпосередньо перейти від монотерапії до фіксованих комбінацій:

ІСТАР H 150 мг/12,5 мг можна застосовувати пацієнтам, артеріальний тиск яких неможливо належним чином контролювати тільки ірбесартаном у дозі 150 мг або гідрохлоротіазидом;

ІСТАР H 300 мг/12,5 мг можна застосовувати пацієнтам, артеріальний тиск яких недостатньо контролюється ірбесартаном у дозі 300 мг або препаратом ІСТАР H150 мг/12,5 мг.

ІСТАР H 300 мг/25 мг можна застосовувати пацієнтам, артеріальний тиск яких недостатньо контролюється препаратом ІСТАР H 300 мг/12,5 мг.

Дози понад 300 мг ірбесартану/25 мг гідрохлоротіазиду 1 раз на добу не рекомендуються.

При потребі ІСТАР H можна застосовувати з іншими антигіпертензивними лікарськими засобами.

Ниркова недостатність. Через присутність у складі препарату ІСТАР H гідрохлоротіазиду він не рекомендується пацієнтам із тяжкою формою порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв). У таких випадках перевага надається застосуванню петльових діуретиків, а не тіазидів. Для пацієнтів із нирковою недостатністю, кліренс креатиніну у яких ≥ 30 мл/хв, коригування дози не потрібне.

Печінкова недостатність. ІСТАР H не рекомендується пацієнтам із тяжкою формою печінкової недостатності. Пацієнтам із печінковою недостатністю тіазиди слід застосовувати з обережністю. Для пацієнтів із легкою або помірною печінковою недостатністю коригування дозування препарату ІСТАР H не потрібне.

Пацієнти літнього віку: для пацієнтів літнього віку коригування дози не потрібне.

Діти.

Препарат не рекомендується для застосування дітям і підліткам через недостатність даних про безпеку та ефективність.

Передозування

Немає спеціальної інформації про лікування передозування препаратом ІСТАР H.

Необхідно проводити ретельний моніторинг стану пацієнта, а лікування має бути симптоматичним і підтримувальним. Лікування залежить від часу, який минув з моменту застосування засобу, і тяжкості симптомів. Потрібно викликати блювання та/або промити шлунок. При лікуванні передозування корисним може бути активоване вугілля. Потрібно контролювати рівні електролітів і креатиніну в сироватці крові. При виникненні гіпотензії пацієнта потрібно розмістити в лежачому положенні і швидко застосувати сольові розчини та провести поповнення об'єму рідини.

Найімовірнішими проявами передозування ірбесартаном вважаються гіпотензія і тахікардія; також може виникати брадикардія.

Передозування гідрохлоротіазиду пов'язано з порушенням електролітного балансу (гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпохлоремія) та зневодненням організму в результаті надмірного діурезу. Частіші симптоми передозування − нудота і сонливість. Також ознаками передозування є сплутаність свідомості, шок, виснаження, розлади свідомості, блювання, спрага. Гіпокаліємія може призводити до м'язових спазмів та/або посилювати серцеву аритмію у разі паралельного застосування глікозидів наперстянки або деяких протиаритмічних лікарських засобів.

Ірбесартан за допомогою гемодіалізу не виводиться. Обсяг, в якому гідрохлоротіазид виводиться за допомогою гемодіалізу, не встановлений.

Побічні реакції

Комбінація ірбесартан/гідрохлоротіазид. Серед 898 пацієнтів із артеріальною гіпертензією, які отримували різні дози ірбесартану/гідрохлоротіазиду (діапазон: від 37,5 мг/6,25 мг до 300 мг/25 мг) у ході плацебоконтрольованих досліджень, небажані реакції спостерігалися у 29,5 % пацієнтів. Найчастіше реєструвалися такі небажані лікарські реакції (НЛР): запаморочення (5,6 %), підвищена втомлюваність (4,9 %), нудота/блювання (1,8 %) та порушення сечовипускання (1,4 %). Крім того, у ході досліджень також часто спостерігалися підвищення рівнів азоту сечовини крові (АСК) (2,3 %), креатинкінази (1,7 %) і креатиніну (1,1 %).

Нижче перелічені небажані реакції, інформація про які отримана зі спонтанних повідомлень і в ході плацебоконтрольованих досліджень.

Частота виникнення побічних реакцій визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, але < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, але < 1/100); рідко (≥ 1/10000, але < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000).

Побічні реакції представлені в порядку зменшення ступеня тяжкості.

Побічні реакції за даними плацебоконтрольованих досліджень та спонтанних повідомлень.

Результати клінічних досліджень: часто - підвищення вмісту азоту сечовини крові (АСК), креатиніну і креатинкінази; нечасто - зменшення вмісту калію і натрію в сироватці крові.

З боку серця: нечасто - втрата свідомості, артеріальна гіпотензія, тахікардія, набряки, зміни на ЕКГ.

З боку нервової системи: часто - запаморочення; нечасто - ортостатичне запаморочення; частота невідома - головний біль.

З боку органів слуху і лабіринту: частота невідома - дзвін у вухах, вертиго.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки і середостіння: частота невідома - кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто - нудота/блювання; нечасто - діарея; частота невідома - диспепсія, дисгевзія.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: часто - свербіж; частота невідома - лейкоцитокластичний васкуліт.

З боку нирок і сечовивідної системи: часто - порушення сечовиділення; частота невідома - порушення функції нирок, включаючи окремі випадки ниркової недостатності у пацієнтів, у яких існує такий ризик.

З боку м'язово-скелетної і сполучної тканини: нечасто - набряк кінцівок; частота невідома - артралгія, міалгія.

З боку обміну речовин і харчування: частота невідома - гіперкаліємія.

З боку судин: нечасто - гіперемія.

Загальні розлади: часто - підвищена втомлюваність.

З боку імунної системи: частота невідома - реакції гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк, висипання, кропив'янку.

З боку гепатобіліарної системи: нечасто - жовтяниця; частота невідома - гепатит, порушення функції печінки.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз: нечасто - порушення статевої функції, зміни лібідо.

Окремі компоненти.

Нижче зазначені побічні реакції, пов'язані з окремими компонентами препарату ІСТАР H, ірбесартаном і гідрохлоротіазидом, які застосовували окремо.

Побічні реакції, про які повідомлялося на тлі застосування лише ірбесартану.

Загальні розлади і стан місця введення: нечасто - біль у грудній клітці.

У 1,7 % пацієнтів з артеріальною гіпертензією та діабетичною нефропатією пізніх стадій, які лікувалися ірбесартаном, спостерігалося зменшення рівнів гемоглобіну, яке не було клінічно значущим.

Побічні реакції, про які повідомлялося на фоні застосування лише гідрохлоротіазиду.

Результати клінічних досліджень: частота невідома - порушення електролітного балансу (включаючи гіпокаліємію і гіпонатріємію), гіперурикемія, глюкозурія, гіперглікемія, підвищення рівнів холестерину і тригліцеридів.

З боку серця: частота невідома - серцеві аритмії, ортостатична артеріальна гіпотензія.

З боку системи кровообігу і лімфатичної системи: частота невідома - апластична анемія, пригнічення функції кісткового мозку, нейтропенія/агранулоцитоз, гемолітична анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія.

З боку нервової системи: частота невідома - вертиго, парестезія, невиважені дії, занепокоєння, головний біль, судоми, сплутаність свідомості.

З боку органів зору: частота невідома - тимчасове помутніння зору, ксантопсія, гостра міопія та вторинна гостра закритокутова глаукома.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки і середостіння: частота невідома - респіраторний дистрес (включаючи пневмоніт і набряк легень).

З боку шлунково-кишкового тракту: частота невідома - панкреатит, анорексія, діарея, запори, подразнення слизової оболонки шлунка, сіалоденіт, втрата апетиту.

З боку нирок і сечовивідної системи: частота невідома - інтерстиціальний нефрит, порушення функції нирок.

З боку шкірної і підшкірної тканини: частота невідома - анафілактичні реакції, токсичний епідермальний некроліз, некротичний ангіїт (васкуліт, шкірний васкуліт); шкірні реакції, подібні до захворювання на червоний вовчак; рецидив шкірного червоного вовчака, реакції фоточутливості, висипання, кропив'янка, синдром Стівенса-Джонсона.

З боку м'язово-скелетної і сполучної тканини: частота невідома - слабкість, м'язові спазми та біль.

З боку судин: частота невідома - постуральна гіпотензія, некротичний ангіїт.

Загальні розлади: частота невідома - пропасниця, виснаження, статеві розлади.

З боку гепатобіліарної системи: частота невідома - жовтяниця (внутрішньопечінкова холестатична жовтяниця).

З боку психіки: частота невідома - депресія, порушення сну, дезорієнтація, сонливість, нервозність, зміни настрою.

Дозозалежні побічні ефекти гідрохлоротіазиду (зокрема порушення електролітного балансу) можуть посилюватися при титруванні дози гідрохлоротіазиду.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °C в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 14 таблеток у блістері. По 2 блістери у картонній упаковці.

По 15 таблеток у блістері. По 2 блістери у картонній упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Люпін Лімітед.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності. Плот № 2, Фейз II, Спесіал Економік Зон Індор, Пітхампур, Дхар, Мадх'я Прадеш, ІН - 454 775, Індія.