Иринотел

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ІРІНОТЕЛ

(IRINOTEL)

Состав

действующее вещество: иринотекан;

1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекану гидрохлорида тригидрату;

вспомогательные вещества: сорбит(E 420), кислота молочная, кислота хлористоводородная концентрированная, натрию гидроксид, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: раствор светло желтого цвета, свободный от видимых механических включений.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Код АТХ L01X X19.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Іринотекан есть полусинтетическим производным камптотецину. Это противоопухолевый препарат, который выступает в качестве специфического ингибитора ДНК-топоізомерази І. Под действием карбоксильной эстеразы в большинстве тканей препарат метаболизуеться к соединению SN, - 38, что является активнее относительно очищенной топоизомерази И и более цитотоксической, сравнительно с иринотеканом, относительно ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Притеснение ДНК-топоізомерази И под действием иринотекану или SN - 38 приводит к повреждению одной цепи ДНК, которая блокирует репликационную вилку и приводит к цитотоксическому действию. Было установлено, что такой цитотоксический эффект является зависимым от времени и является специфическим к S- фазы клеточного цикла.

Іринотекан и SN - 38 in vitro не распознаются в значительной степени Р-глікопротеїном мультирезистентным белком и делают цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к влиянию доксорубицину и винбластину. Больше того, иринотекан имеет широкий спектр противоопухолевой активности in vivo против моделей опухолей у мышей(аденокарцинома протока поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов опухолей человека(аденокарцинома толстой кишки Со- 4, аденокарцинома молочной железы Мх- 1, аденокарциномы желудка ST - 15 и ST - 16). Іринотекан также эффективный против опухолей, что експресують Р-глікопротеїн мультирезистентный белок(винкристин и доксорубицинрезистентни лейкемии Р 388). Кроме противоопухолевой активности, наиболее значимым фармакологическим действием иринотекану является притеснение активности ацетилхолинэстеразы.

Фармакокинетика/фармакодинамика.

Выраженность основных проявлений токсичности, которые имели место при применении препарата Ірінотел(например лейкопения и диарея), связанные с уровнем экспозиции(AUC) действующего вещества и метаболиту SN - 38. Была установлена значимая корреляция между выраженностью гематологической токсичности(минимальные значения, к которым снижались уровни лейкоцитов и нейтрофилов) или диареи и значениями AUC для иринотекану и метаболиту SN - 38 при монотерапии.

· Пациенты со сниженной активностью UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза 1А1(UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN - 38, активного метаболиту иринотекану, с образованием неактивного SN- 38-глюкурониду(SN - 38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, который обеспечивает наличие разнообразных вариантов интенсивности метаболизма в группе. Один особенный вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок в области промотора; этот вариант носит название UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1(такие, как синдром Жильбера или синдром Кріглера-Найяра) связывают со сниженной активностью этого фермента. Результаты анализа цели свидетельствуют, что пациенты с синдромом Кріглера-Найяра(тип 1 и 2) или гомозигота за алелем UGT1A1*28(синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности(3 и 4 степеней) после введения средних или высоких доз иринотекану(>150 мг/м2). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи в результате действия иринотекану не установлена.

Пациентам, которые являются известной гомозиготой за алелем UGT1A1*28, следует применять обычную начальную дозу иринотекану. В то же время за такими пациентами следует наблюдать относительно проявлений гематологической токсичности. Для пациентов, в которых во время предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, возможно снижение начальной дозы иринотекану. Точный объем снижения начальной дозы в этой группе пациентов не устанавливали. Любые последующие изменения дозирования следует проводить, исходя из того, как пациент переносит лечение(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения"). На сегодняшний день недостаточно клинические данные для вывода относительно целесообразности генотипування пациентов за алелями UGT1A1.

Фармакокинетика.

При введении иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м2 поверхности тела в течение 30-минутной внутривенной инфузии, было продемонстрировано, что профиль выведения иринотекану имеет двухфазный характер. Средний клиренс препарата из плазмы представлял 15 л/год/м2, а объем распределения в равновесном состоянии(Vss) равнялся 157 л/м2 поверхности тела. Средний период полувыведения из плазмы в первой фазе трехфазной модели равнялся 12 хв, во второй фазе - 2,5 часы, а период полувыведения равнялся 14,2 часы. Выведение SN - 38 носит двухфазный характер, а средняя длительность периода полувыведения этого соединения равняется 13,8 часы. В конце инфузии при введении рекомендованной дозы 350 мг/м2 поверхности тела средние значения максимальной концентрации в плазме представляли 7,7 мкг/мл для иринотекану и 56 г/мл для SN - 38, а средние значения площади под фармакокинетичной кривой(AUC) представляли 34 мкг-год/мл и 451 нг-год/мл соответственно. Для SN - 38 обычно характерные выражены индивидуальные изменения фармакокинетичних характеристик.

Связывание с белками плазмы in vitro представляло приблизительно 65 % для иринотекану и приблизительно 95 % для SN - 38.

Исследования баланса массы и метаболизма с применением препарата, меченого изотопом 14С, продемонстрировали, что больше чем 50 % введенной внутривенно дозы иринотекану выводится в неизмененном виде, причем 33 % дозы выводится с калом(преимущественно с помощью желчи) и 22 % - с мочой.

Каждый из 2 следующих путей метаболизма обеспечивает превращение минимум 12 % дозы :

- гидролиз под действием карбоксилестерази по образованию активного метаболиту SN - 38, что выводится из организма преимущественно за счет глюкуронизации с дальнейшим выведением глюкуронового конъюгату с помощью печенки и почек(менее чем 0,5 % дозы иринотекану). Считают, что SN- 38-глюкуронид в дальнейшем испытывает гидролиз в кишечном тракте;

- окисление с помощью цитохромов P450 3A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производного аминопепнатоевой кислоты и производного первичного амина(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Неизменен иринотекан представляет основную фракцию препарата в плазме крови. Дальше в порядке снижения количества идут производное аминопепнатоевой кислоты, SN- 38-глюкуронид и SN - 38. Лишь SN - 38 проявляет значимое цитотоксическое действие.

У пациентов с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы в 1,5‑3 разы клиренс иринотекану снижается на 40 %. У пациентов этой группы введения 200 мг/м2 поверхности тела иринотекану приводит к такой же экспозиции препарата в плазме крови, как и при введении 350 мг/м2 поверхности тела иринотекану пациентам с нормальными показателями функции печенки.

Клинические характеристики

Показание

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

· в комбинации из 5-фторурацилом и фолиниевой кислотой пациентам, которые не получали предыдущую химиотерапию для лечения распространенного заболевания;

· как монотерапия пациентам, для которых установленный режим лечения с применением 5-фторурацилу оказался неэффективным.

В комбинации из цетуксимабом Ірінотел применяют для лечения метастатического колоректального рака с диким типом гена KRAS, что експресуе рецепторы к эпидермальному фактору роста(РЕФР), пациентам, которые раньше не получали лечения от метастатического рака или для которых цитотоксическое лечение с применением иринотекану, оказалось неэффективным.

В комбинации из 5-фторурацилом, фолиниевой кислотой и бевацизумабом Ірінотел применяют как терапию первой линии пациентам с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации из капецитабином(с добавлением бевацизумабу или без него) Ірінотел применяют как терапию первой линии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказание.

- Хронические зажигательные заболевания кишечнику та/або обструкция кишечнику(см. раздел "Особенности применения").

- Наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности к иринотекану гидрохлориду тригидрату или к любому из вспомогательных компонентов препарата Ірінотел.

- Период кормления груддю.

- Уровень билирубина выше верхнего предела нормы больше чем в 3 разы.

- Тяжелая недостаточность костного мозга.

- Состояние здоровья за индексом ВОЗ >2.

- Сопутствующее лечение зверобоем.

Особенные меры безопасности.

Подобно другим противоопухолевым препаратам, Ірінотел следует готовить перед применением и применять с осторожностью. Обращение с потенциально токсичным веществом иринотекану гидрохлорида тригидрату требует от персонала соблюдения всех мер пресечений для гарантии защиты работника и ее окружения. Применение защитных очков, маски и перчаток, контейнеров и пакетов для сбора отходов является обязательным. В отведенной для этого участку запрещено жечь, употреблять еду или напитки.

Следует предупредить беременных о необходимости избежания работы с потенциально токсичными веществами.

В случае попадания концентрата или раствора для инфузии на кожу или слизистые оболочки следует немедленно тщательным образом промыть водой пораженный участок.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Невозможно исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нейромышечного взаимодействия. Поскольку Ірінотел делает антихолинестеразну действие, препараты, которые также делают антихолинестеразну действую, могут увеличивать длительность нейромышечного блокирования сульфаметонию, и противодействовать нейромышечному блокированию недеполяризувальних препаратов.

Результаты нескольких исследований продемонстрировали, что одновременное применение противосудорожных препаратов-индукторов CYP3A(например карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) снижает уровень экспозиции иринотекану, SN - 38 и SN- 38-глюкурониду, и приводит к уменьшению фармакодинамичного эффекту. Действие таких противосудорожных препаратов заключалось в снижении AUC для SN - 38 и SN- 38-глюкурониду на 50 % или даже больше. Кроме индукции цитохрома P450 3A, снижение уровня экспозиции иринотекану и его метаболитив может быть обусловлено также усиленной глюкуронизациею и более интенсивным выведением с желчью.

Было установлено, что одновременное применение кетоконазолу приводило к снижению AUC метаболиту APC на 87 %, а AUC метаболиту SN - 38 снижалась на 109 % в сравнении с применением иринотекану как монотерапии.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы(например кетоконазол) или индукторы(например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) метаболизма лекарственных препаратов через цитохром P450 3A4. Одновременное применение иринотекану и индукторов/ингибиторов этого метаболического пути может приводить к изменению интенсивности метаболизма иринотекану(см. раздел "Особенности применения"). При введении иринотекану в дозе 350 мг/м2 поверхности тела в комбинации со зверобоем(Hypericum perforatum) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN - 38, активного метаболиту иринотекану, в плазме крови на 42 %. Зверобоя снижает уровень SN - 38 в плазме крови. Поэтому не следует применять зверобоя одновременно с иринотеканом(см. раздел "Противопоказания").

Одновременное приложение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекану.

Атазанавіру сульфат. Одновременное применение иринотекану с атазанавиру сульфатом(мощный ингибитор CYP3A4 и UGT1A1) может повышать системную экспозицию активного метаболиту иринотекану SN - 38. Врачам следует учитывать эту возможность при одновременном назначении этих 2 препаратов.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов. У пациентов с опухолями существует повышенный риск развития тробмоемболичних явлений. Поэтому таким пациентам обычно применяют антикоагулянты. При наличии показаний к применению антикоагулянтов-антагонистов витамина К, необходимо чаще, чем обычно, контролировать показатель международного нормализованного отношения. Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельнистю показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для внутреннего приложения и противораковых химиотерапевтических препаратов.

Противопоказано одновременное приложение с препаратом Ірінотел.

- Вакцина против желтой лихорадки - через риск развития генерализуемой реакции на вакцину с летальным следствием.

Не рекомендовано одновременно применять такие лекарственные средства с препаратом Ірінотел.

- Живые атенуйовани вакцины(за исключением вакцины против желтой лихорадки) - через риск развития системных заболеваний с возможным летальным последствием(например инфекционных заболеваний). Такой риск увеличивается у пациентов с подавленным иммунитетом в результате основного заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если они существуют(полиомиелит).

- фенитоин - через риск обострения судорог в результате снижения интенсивности поглощения фенитоину в пищеварительном тракте под воздействием цитотоксического препарата или через риск усиления токсичности в результате роста интенсивности печеночного метаболизма под воздействием фенитоину.

Лекарственные средства которые следует применять с осторожностью вместе с препаратом Ірінотел.

- Циклоспорин, такролимус - через риск чрезмерного притеснения иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов.

Информация относительно влияния цетуксимабу на профиль беспечности иринотекану или об аналогичном влиянии иринотекану на цетуксимаб отсутствует.

Концентрации иринотекану были одинаковыми у пациентов, которые получали Ірінотел/5-ФУ/ФК(125 мг/м2 поверхности тела иринотекану, 500 мг/м2 поверхности тела 5-ФУ и 20 мг/м2 поверхности тела лейковорину) болюсно в монотерапии или в комбинации из бевацизумабом. Пациенты получали Ірінотел в циклическом режиме с длительностью одного цикла 6 недели. В течение 4 недель цикла пациенты получали Ірінотел 1 раз в неделю, после чего 2 недели не получали препарата. В подгруппе пациентов проводили анализ концентрации активного метаболиту иринотекану(SN - 38) в плазме крови. Концентрация SN - 38 была в среднем на 33 % больше у пациентов, которые получали Ірінотел/5-ФУ/ФК в комбинации из бевацизумабом, сравнительно с болюсним введением Ірінотел/5-ФУ/ФК как монотерапии. Через высокую вариабельнисть показателей внутри группы пациентов нельзя точно установить, или связанное повышение концентрации SN - 38 из бевацизумабом. В группе лечения, которая получала бевацизумаб, имело место незначительное увеличение диареи и лейкопении 3‑4 степени. Пациентам, которые применяли Ірінотел/5-ФУ/ФК в комбинации из бевацизумабом, чаще приходилось снижать дозу иринотекану.

В случае возникновения диареи, лейкопении или нейтропении тяжелой степени при комбинированной терапии бевацизумабом и иринотеканом пациентам следует изменять дозу иринотекану, как это указано в разделе "Способ применения и дозы".

Особенности применения.

Применять Ірінотел следует исключительно в отделении, которое специализируется на проведении цитотоксической химиотерапии, исключительно под контролем врача с опытом проведения противоракового химиотерапевтического лечения.

Учитывая характер и частоту развития побочных реакций, Ірінотел применяют лишь после оценки соотношения ожидаемой пользы и риска лечения в таких случаях:

- для лечения пациентов с факторами риска, в частности пациентов с показателем общего положения за индексом ВОЗ, которая равняется 2;

- в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут придерживаться рекомендаций относительно лечения побочных реакций(необходимость немедленного и долговременного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи). Таким пациентам нужен особенный надзор в условиях стационара.

Отсроченная диарея.

Следует предупредить пациентов о возможном развитии отсроченной диареи, которая возникает больше чем через 24 часы после применения препарата Ірінотел, в любой момент к началу нового цикла лечения. При монотерапии медиана развития первого эпизода жидких стульев представляла 5 дни с момента введения препарата Ірінотел. Пациенты должны, не медля сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию. К группе повышенного риска развития диареи принадлежат пациенты, которые раньше получали лучевую терапию зоны живота или таза, пациенты, в которых на выходном уровни имеет место гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом состояния здоровья ³ 2 и женщины. При отсутствии надлежащего лечения диарея может представлять угрозу для жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией. После первого эпизода жидких стульев пациенту следует немедленно начинать прием большого количества жидкости, которая содержит электролиты, и проводить соответствующее противодиарейное лечение. Проводить противодиарейное лечение необходимо в отделении, где пациенту вводили Ірінотел. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диарее своего врача из отделения, в котором пациенту вводили Ірінотел.

Рекомендованное на сегодняшний день противодиарейное лечение заключается в применении больших доз лоперамиду(4 мг на первое приложение и по 2 мг через каждые 2 часы). Лечение следует проводить в течение 12 часов после последнего эпизода жидких стульев. Схема лечения не подлежит модификациям. Лоперамід в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше, чем 48 часы в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; в то же время лечение не должно длиться меньше чем 12 часы.

В случаях, когда диарея сопровождается тяжелой нейтропенией(количество нейтрофилов ниже 500 клеток/мм3), дополнительно к противодиарейному лечению следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра.

Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендовано госпитализировать пациентов в таких случаях:

- диарея, которая сопровождается лихорадкой;

- диарея тяжелой степени(пациенту необходимо проводить регидратацию внутривенным путем);

- диарея, которая длится в течение 48 часов после начала лечения высокими дозами лоперамиду.

Лоперамід не следует применять с профилактической целью даже пациентам, в которых в течение предыдущих циклов лечения развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендовано снизить дозу в дальнейших циклах лечения(см. раздел "Способ применения и дозы").

Влияние на систему крови.

В течение лечения препаратом Ірінотел рекомендовано еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и об опасности лихорадки. Необходимо немедленно начинать лечение фебрильной нейтропении(температура > 38 °C, количество нейтрофилов ≤ 1000 клетки/мм3) в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам с осложнениями тяжелой степени со стороны системы крови рекомендовано снизить дозу в дальнейших циклах лечения(см. раздел "Способ применения и дозы"). У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Нарушение со стороны печенки.

На исходном уровне и перед началом каждого цикла следует проводить печеночные пробы.

Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы в 1,5‑3 разы следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови в связи со снижением клиренса иринотекану(см. раздел "Фармакокинетика") и повышенным риском гематотоксичности. Относительно пациентов с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы больше чем в 3 разы - см. раздел "Противопоказания".

Тошнота и блюет.

Перед началом каждого курса лечения препаратом Ірінотел рекомендуется с профилактической целью применять антирвотные препараты. При применении препарата часто сообщалось о возникновении тошноты и блюет. Пациенты с блюет, который сопровождается отсроченной диареей, нуждаются госпитализации в кратчайший срок для проведения надлежащего лечения.

Острый холинергичний синдром.

При отсутствии клинических противопоказаний(см. раздел "Побочные реакции") в случае развития острого холинергичного синдрома(ранняя диарея в комбинации с разнообразными другими признаками и симптомами, такими как повышенная потливость, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить 0,25 мг атропина сульфата подкожно.

Лечить пациентов с астмой следует с осторожностью. Пациентам с острым холинергичним синдромом тяжелой степени перед применением следующих доз препарата Ірінотел рекомендовано проводить профилактическое лечение атропина сульфатом.

Расстройства дыхания.

Во время лечения иринотеканом возможны нечастые случаи развития интерстициальной болезни легких, которая проявляется в виде образования инфильтрата в легких. Интерстициальная болезнь легких может приводить к летальному следствию. К факторам риска, возможно связанных с развитием интерстициальной болезни легких, относят применение препаратов, токсичных относительно легких, лучевую терапию и колониестимулювальни факторы. За пациентами с имеющимися факторами риска к началу и во время лечения иринотеканом следует внимательно наблюдать относительно возникновения симптомов со стороны дыхательной системы.

Екстравазація.

Хотя иринотекан не принадлежит к препаратам, которые приводят к образованию кожных волдырьков, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии относительно признаков воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендовано промыть место инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста.

В связи с большей частотой снижения биологических функций, в частности функции печенки, пациентам пожилого возраста дозу препарата Ірінотел следует подбирать с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Хронические зажигательные заболевания кишечнику та/або обструкция кишечнику.

Пациенты не должны применять Ірінотел к исчезновению обструкции кишечнику(см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с нарушениями функций почек.

Исследований этой категории пациентов не проводили(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Расстройства со стороны сердца.

После применения иринотекану наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, которые раньше получали цитотоксическую химиотерапию(см. раздел "Побочные реакции"). Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются тщательного надзора. Следует принять меры для возведения к минимуму всех факторов риска, которые поддаются регулированию(например курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Влияние иммунодепрессантов/ повышенная склонность к инфекциям.

Введение живых или живых атенуйованих вакцин пациентам с ослабленным в результате влияния препаратов для химиотерапии(в том числе иринотекану) иммунитетом может привести к развитию серьезных инфекций, и даже к инфекциям с летальным следствием. Следует избегать проведения вакцинации живыми вакцинами пациентов, которые применяют иринотекан. Позволяется применение убитых или инактивированных вакцин, однако реакция на такие вакцины может быть ослабленной.

Лучевая терапия.

Пациенты, которые раньше получали облучение тазового участка или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупресии на фоне лечения иринотеканом. Лечить пациентов, которые раньше испытывали масштабное облучение, следует с осторожностью. В зависимости от избранной схемы лечения для этой группы пациентов могут быть применены особенные рекомендации относительно дозирования.

Другие факторы.

Поскольку этот препарат содержит D- сорбит, его нельзя применять для лечения пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

У пациентов с обезвоживанием в результате диареи та/або блюет, а также у пациентов с сепсисом имели место нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

В течение лечения и по меньшей мере в течение 3-х месяцев по завершению лечения пациентам следует применять методы контрацепции.

Следует избегать применения иринотекану в комбинации с мощными ингибиторами(например кетоконазол) или индукторами(например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекану(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Данных относительно применения иринотекану беременным женщинам нет. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что иринотекан имеет эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, принимая во внимание результаты исследований на животных и механизм действия иринотекану, не следует применять Ірінотел во время беременности, за исключением крайней необходимости.

Женщинам, которые могут забеременеть, следует принимать эффективные меры для предупреждения беременности в течение лечения и 1 месяца после лечения, а мужчинам - в течение лечения и 3-х месяцев после окончания курса лечения.

Информация относительно влияния иринотекану на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы побочные реакции иринотекану на репродуктивную функцию потомства животных.

Меченый 14С иринотекан был выявлен в молоке самок крыс. Неизвестно, или выделяется иринотекан в грудное молоко человека. Соответственно, через возможность возникновения побочных реакций у детей, которых кормят груддю, на время лечения препаратом Ірінотел кормления груддю следует приостановить(см. раздел "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 часов после применения препарата Ірінотел и рекомендовать им в случае возникновения этих симптомов не руководить автотранспортом и не работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат предназначен для лечения исключительно взрослых. Раствор для инфузий необходимо вводить в периферическую или центральную вену.

Приготовление к внутривенному введению раствора.

Подобно другим препаратам, которые вводят путем инъекции, раствор препарата Ірінотел следует готовить с соблюдением требований асептики. Если в флаконе или после растворения есть заметный преципитат, препарат следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Придерживаясь норм асептики, отбирают откалиброванным шприцем необходимое количество раствора препарата Ірінотел из флакона и вводят дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, что содержит 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы. Тщательным образом перемешивают раствор, вручную вращая емкость.

Рекомендованные дозы препарата.

При монотерапии препарат Ірінотел обычно назначают 1 раз на 3 недели. В то же время для пациентов, которым может быть необходимо более тщательное наблюдение или которые имеют повышенный риск развития тяжелой нейтропении, можно назначить еженедельную схему применения препарата(см. раздел "Фармакологические свойства").

Монотерапия(для пациентов, которые раньше получали лечение) : рекомендованная доза препарата Ірінотел представляет 350 мг/м2 поверхности тела, которую вводят путем внутривенной инфузии длительностью 30-90 хв через каждые 3 недели(см. раздел "Особенности применения").

Комбинированная терапия(для пациентов, которые раньше не получали лечения) : эффективность и безопасность применения препарата Ірінотел в комбинации из 5-фторурацилом(5-ФУ) и фолиниевой кислотой(ФК) оценивали по такой схеме дозирование(см. раздел "Фармакодинамика") : Ірінотел и 5-ФУ/ФК через каждые 2 недели. Рекомендованная доза препарата Ірінотел представляет 180 мг/м2 поверхности тела, которую вводят путем внутривенной инфузии длительностью 30-90 хв 1 раз на 2 недели с дальнейшим введением путем инфузии фолиниевой кислоты или 5-фторурацилу. Обычно применяют такую же дозу иринотекану, как и во время последних циклов лечения с применением иринотекану. Іринотекан следует вводить не раньше чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимабу.

Коррекция дозы.

Ірінотел следует вводить после исчезновения всех побочных реакций к степени 0 или 1 за шкалой NCI - CTC(общие критерии оценки токсичности Национального института рака) и после полного прекращения связанной с лечением диареи.

В начале следующего введения путем инфузии дозу препарата Ірінотел и 5-ФУ, если такой применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций самой тяжелой степени, которые наблюдались во время предыдущей инфузии.

Следует отложить начало лечения на 1-2 недели для исчезновения связанных с лечением побочных реакций.

В случае развития нижеозначенных побочных реакций дозу препарата Ірінотел та/або 5-ФУ следует снизить на 15-20 %:

- гематотоксичнисть(нейтропения 4 степени, фебрильна нейтропения(нейтропения 3‑4 степени, которая сопровождается лихорадкой 2‑4 степени), тромбоцитопения и лейкопения(4 степени));

- негематологическая токсичность(3‑4 степени).

Пациентам в возрасте от 65 лет при применении иринотекану и капецитабину рекомендуется снижать дозу капецитабину до 800 мг/м2 поверхности тела 2 разы на сутки.

Длительность лечения.

Лечение препаратом Ірінотел следует продолжать к объективному прогрессу заболевания или к развитию признаков недопустимой токсичности.

Пациенты с нарушениями функций печенки.

Монотерапия.

- Пациентам с индексом общего положения ≤ 2 начальную дозу препарата Ірінотел необходимо определять за уровнем билирубина в крови(при повышении уровня билирубина выше верхнего предела нормы не больше чем в 3 разы). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновим порою, больше на 50 %, клиренс иринотекану снижается(см. раздел "Фармакокинетика"), в результате чего растет риск развития гематотоксичности. Поэтому такой категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.

- Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы не больше чем в 1,5 раза рекомендованная доза препарата Ірінотел представляет 350 мг/м2 поверхности тела.

- Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы в 1,5‑3 разы рекомендованная доза препарата Ірінотел представляет 200 мг/м2 поверхности тела.

- Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы больше чем в 3 разы не следует применять Ірінотел(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Информация относительно применения препарата Ірінотел в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печенки отсутствует.

Пациенты с нарушением функций почек.

Применять Ірінотел пациентам с нарушением функций почек не рекомендуется, поскольку исследования относительно применения препарата такой категории пациентов не проводили(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Пациенты пожилого возраста.

Специальных фармакокинетичних исследований при участии пациентов пожилого возраста не проводили. В то же время пациентам этой группы следует тщательным образом подбирать дозу, поскольку у таких пациентов намного чаще имеет место снижение биологических функций. Пациенты этой возрастной группы нуждаются особенного надзора(см. раздел "Особенности применения").

Утилизация.

Все материалы, которые применяются для растворения и введения препарата, подлежат утилизации в соответствии со стандартными процедурами медицинского заведения для цитотоксических препаратов.

Деть.

Препарат предназначен для лечения исключительно взрослых.

Передозировка.

Были полученные сообщения о передозировке, которая может иметь летальное следствие, при применении доз препарата, что приблизительно вдвое превышали рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были нейтропения тяжелой степени и диарея тяжелой степени. Известного антидота к препарату Ірінотел не существует. Следует проводить максимально интенсивное поддерживающее лечение, чтобы предотвратить обезвоживание в результате диареи и, чтобы вылечить возможные инфекционные осложнения.

Побочные реакции.

Описанные в этом разделе побочные реакции касаются иринотекану. Информация о влиянии цетуксимабу на профиль беспечности иринотекану или об аналогичном влиянии иринотекану на цетуксимаб отсутствует. Дополнительные побочные реакции, которые были зарегистрированы при одновременном применении иринотекану из цетуксимабом, отвечали таким побочным реакциям, которые ожидались при применении цетуксимабу(например акнеподибни высыпание - 88 %).

Артериальная гипертензия 3-й степени была основным существенным фактором риска, который сопровождал добавление бевацизумабу к схеме лечения болюсним иринотеканом/ 5-ФУ/ФК. Также при применении этой схемы несколько увеличивалась частота диареи и лейкопении 3/4 степеней тяжести сравнительно с пациентами, которые получали лишь болюсний іринотекан/5-ФУ/ФК без добавления бевацизумабу.

При лечении пациентов комбинацией капецитабину и иринотекану побочные реакции что наблюдались у таких пациентов дополнительно или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:

Очень часто, побочные реакции всех степеней тяжести : тромбоз/эмболия.

Часто, побочные реакции всех степеней тяжести : реакции гиперчувствительности, ишемия, инфаркт миокарда.

Часто, побочные реакции 3-4 степеней тяжести : фебрильна нейтропения.

Полную информацию относительно побочных реакций на капецитабин см. в инструкции для медицинского применения капецитабину.

Побочные реакции 3 и 4 степени тяжести, о которых сообщалось при лечении капецитабином в комбинации из иринотеканом и бевацизумабом дополнительно или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:

Часто, побочные реакции 3 и 4 степеней тяжести : нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия и ишемия/инфаркт миокарда.

Перечислены ниже побочные реакции, расцененные как возможно или вероятно связаны с применением препарата Ірінотел, наблюдались в 765 пациентов, которые получали препарат как монотерапию в рекомендованной дозе 350 мг/м2 поверхности тела, и в 145 пациентов, которые получали Ірінотел в комбинации из 5-ФУ или ФК каждые 2 недели в рекомендованной дозе 180 мг/м2 поверхности тела.

Расстройства желудочно-кишечного тракта.

Отсроченная диарея.

Диарея, которая возникает больше чем через 24 часы после применения препарата, является проявлением токсичности, которая лимитирует дозу препарата Ірінотел.

- Монотерапия: диарея тяжелой степени наблюдалась в 20 % пациентов, которые придерживались рекомендаций относительно лечения диареи. В течение оцениваемых циклов лечения диарея тяжелой степени наблюдалась в 14 % пациентов. Медиана развития первого эпизода жидких стульев представляла 5 дни с момента введения Ірінотелу.

- Комбинированная терапия: диарея тяжелой степени наблюдалась в 13,1 % пациентов, которые придерживались рекомендаций относительно лечения диареи. В течение оцениваемых циклов лечения диарея тяжелой степени наблюдалась в 3,9 % пациентов.

Были описаны нечастые случаи развития псевдомембранозного колита, 1 из них получил бактериологическое подтверждение(Clostridium difficile).

Тошнота и блюет.

- Монотерапия: тошнота и блюет тяжелой степени наблюдались приблизительно в 10 % пациентов, которые получали антирвотные средства.

- Комбинированная терапия: наблюдалась низшая частота развития тошноты и блюет тяжелой степени(2,1 % и 2,8 % пациенты соответственно).

Обезвоживание.

Были описанные случаи обезвоживания, которое обычно было связано с диареей та/або блюет. У пациентов с обезвоживанием, которое ассоциировалось с диареей та/або блюет, имели место нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Другие расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Случаи развития запоров, связанных с применением препарата Ірінотел та/або лоперамиду, наблюдались с такой частотой:

- монотерапия: менее чем в 10 % пациентов;

- комбинированная терапия: 3,4 % пациенты.

Сообщалось о нечастых случаях обструкции кишечного тракта, кишечной непроходимости или желудочно-кишечного кровотечения, а также о редких случаях колита(в том числе тифлиту), ишемического и язвенного колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечнику. Другие реакции легкой степени тяжести включали анорексию, боль в животе и мукозит. С терапией иринотеканом ассоциировались редкие случаи симптоматического и бессимптомного панкреатита.

Расстройства со стороны системы крови.

Нейтропения является проявлением токсичности, которая лимитирует дозу. Нейтропения имела обратный и некумулятивный характер. Медиана достижения минимального уровня нейтрофилов представляла 8 дни как при монотерапии, так и при комбинированной терапии.

- Монотерапия: нейтропения наблюдалась в 78,7 % пациентов; при этом в 22,6 % от отмеченного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени(уровень нейтрофилов <500 клетки/мм3). В течение оцинюванних циклов лечения в 18 % пациентов число нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клетки/мм3, а в 7,6 % - ниже уровня 500 клетки/мм3. Обычно полное выздоровление наступало до 22-го дня. Развитие лихорадки с тяжелой нейтропенией наблюдалось в 6,2 % пациентов в 1,7 % циклы лечения. Инфекционные заболевания развивались приблизительно в 10,3 % пациентов(2,5 % циклы лечения). Приблизительно в 5,3 % пациентов(1,1 % циклы лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией и в 2 случаях привели к летальному следствию. Приблизительно в 58,7 % пациентов наблюдалась анемия(в 8 % уровень гемоглобина был меньше чем 8 г/дл, а в 0,9 % - меньше чем 6,5 г/дл). В 7,4 % пациентов(1,8 % циклы) наблюдалась тромбоцитопения(количество тромбоцитов < 100000/мм3); в 0,9 % пациентов(0,2 % циклы) количество тромбоцитов снижались до ≤ 50000/мм3. Почти у всех пациентов выздоровление наступало до 22-го дня.

- Комбинированная терапия: нейтропения наблюдалась в 82,5 % пациентов, при этом в 9,8 % от отмеченного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени(уровень нейтрофилов <500 клетки/мм3). В течение оцениваемых циклов лечения в 67,3 % пациентов число нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клетки/мм3, а в 2,7 % - ниже уровня 500 клетки/мм3. Обычно полное выздоровление наступало до 7‑8-го дня. В 3,4 % пациентов и в 0,9 % циклы лечения возникала лихорадка с тяжелой нейтропенией. Инфекционные заболевания развивались приблизительно у 2 % пациентов(0,5 % циклы лечения); приблизительно в 2,1 % пациентов(0,5 % циклы лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией и в одном случае привели к летальному следствию. В 97,2 % пациентов наблюдалась анемия(в 2,1 % уровень гемоглобина был меньшим за 8 г/дл). Тромбоцитопения(<100000 тромбоциты/мм3) наблюдалась в 32,6 % пациентов в 21,8 % циклах лечения. Случаев тяжелой тромбоцитопении(уровень тромбоцитов <50000/мм3) не наблюдалось.

В постмаркетинговом периоде применения было получено сообщение о 1 случае развития периферической тромбоцитопении с образованием антител к тромбоцитам.

Инфекции и инвазия.

У пациентов с сепсисом имели место нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Системные расстройства и реакции в месте проведения инфузии.

Острый холинергичний синдром.

Временный острый холинергичний синдром тяжелой степени наблюдался в 9 % пациентов при монотерапии и в 1,4 % пациентов при комбинированной терапии. Основными симптомами этого синдрома были ранняя диарея и другие симптомы, такие как боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, расширение сосудов, повышенная потливость, озноб, недомогание, головокружение, нарушение зрения, миоз, усиленное слезо- и слюноотделения, которые возникали во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии препарата Ірінотел. Эти симптомы исчезали после введения атропина(см. раздел "Особенности применения").

Астения тяжелой степени наблюдалась в 10 % пациентов при монотерапии и в 6,2 % пациентов при комбинированной терапии. Четко установленной причинной связи с применением препарата Ірінотел не было. Лихорадка при отсутствии инфекционного заболевания и сопутствующей нейтропении тяжелой степени была зарегистрирована в 12 % пациентов при монотерапии и в 6,2 % пациентов при комбинированной терапии. Реакции в месте инфузии возникали нечасто и были легкой степени.

Расстройства со стороны сердца.

Сообщалось о редких случаях развития артериальной гипертензии во время инфузии или по ее завершению.

Расстройства со стороны дыхательной системы.

При применении иринотекану случаи развития интерстициальной болезни легких, которая проявляется в виде образования инфильтрата в легких, встречались нечасто. Сообщалось о развитии такого раннего эффекта, как одышка(см. раздел "Особенности применения").

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей.

Аллопеция оборотного характера возникала очень часто. Нечасто сообщалось о развитии кожных реакций легкой степени.

Расстройства со стороны иммунной системы.

Сообщалось о развитии аллергических реакций легкой степени и о редких случаях анафилактических/анафилактоидних реакций.

Расстройства со стороны костно-мышечной системы.

Сообщалось о таких ранних эффектах, как мышечные сокращения или судороги, парестезия.

Результаты лабораторных исследований.

При монотерапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печенку наблюдалось повышение уровней трансаминаз(9,2 % пациенты), щелочной фосфатазы(8,1 % пациенты) или билирубина(1,8 % пациенты) в сыворотке крови. Такое повышение было легкой или умеренной степени тяжести и мало временный характер.

В 7,3 % пациентов наблюдалось временное повышение уровня креатинина в сыворотке крови(легкой или умеренной степени тяжести).

При комбинированной терапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печенку наблюдалось повышение уровней АЛТ(15 % пациенты), АСТ(11 % пациенты), щелочной фосфатазы(11 % пациенты) или билирубина(10 % пациенты) в сыворотке крови. Такое повышение характеризовалось 1 или 2 степенью тяжести и мало временный характер. Временное повышение 3 степени наблюдалось соответственно в 0 %, 0 %, 0 % и 1 % пациента. Случаев повышения 4 степени по любому показателю не наблюдалось. Очень редко сообщалось о случаях повышения активности амилазы та/або липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, что преимущественно были связаны с диареей и блюет.

Расстройства нервной системы.

В постмаркетинговом периоде были полученные сообщения об очень редких временных расстройствах вещания, связанных с применением препарата Ірінотел.

Клинические исследования.

- Клинические исследования монотерапии иринотеканом в дозах 100-125 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю.

Применения иринотекану оценивали в 3 исследованиях при участии 304 пациентов с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки, что после курса лечения, который базировался на 5-ФУ, прогрессировали или рецидивировали. 5(1,6 %) летальные случаи были потенциально связаны с применением лекарственного средства. В этих 5 пациенты наблюдалась совокупность реакций(миелосупресия, нейтропенический сепсис без лихорадки, обструкция тонкого кишечнику, накопление жидкости, стоматит, тошнота, блюет, диарея и дегидратация), которые являются известными эффектами иринотекану. В других 9 пациенты развилась нейтропеническая лихорадка(определяется как сочетание нейтропении 4 степени за NCI и лихорадки 2 или выше степени). Пациенты выздоровели после проведения поддерживающей терапии.

81 пациент(26,6 %) был госпитализирован через развитие реакций, расцененных как связаны с применением иринотекану. Основными причинами госпитализации, связанной с применением препарата, были диарея(с тошнотой та/або блюет или без), нейтропения/лейкопения(с диареей та/або лихорадкой или без), а также тошнота та/або блюет. В течение цикла лечения и в дальнейших циклах коррекция дозы иринотекану осуществлялась с учетом индивидуальной переносимости лечения пациентами. Чаще всего основаниями для снижения дозы были поздняя диарея, нейтропения и лейкопения. 13 пациенты(4,3 %) прекратили применение иринотекану через развитие побочных реакций.

- Клинические исследования монотерапии иринотеканом в дозах 300-350 мг/м2 поверхности тела 1 раз на 3 недели.

В 2 исследованиях иринотекан получили 316 пациентов с метастатическим колоректальным раком, который прогрессировал после предыдущего курса терапии 5-ФУ. 3(1 %) летальных случаи(инфекционное заболевание на фоне нейтропении, диарея 4 степени и астения) были потенциально связаны с лечением иринотеканом. 60 % пациенты, которые получали иринотекан, были хотя бы один раз госпитализированы в результате возникновения серьезных побочных реакций, связанных или нет с применением иринотекану. Возникновение побочных реакций стало причиной прекращения применения иринотекану в 8 % пациентов.

- Перечень побочных реакций.

- Связаны, по мнению исследователей, с применением лекарственного препарата побочные реакции(степеней 1-4 за NCI), которые были зарегистрированы в больше чем 10 % из 304 участников 3 исследований применения препарата 1 раз в неделю, приведены в таблице ниже в группах за системами органов и в порядке снижения частоты.

* Включая стенокардию, тромбоз артерий, инфаркт мозга, нарушения мозгового кровообращения, тромбофлебит глубоких вен, эмболию сосудов нижних конечностей, остановку сердца, инфаркт миокарда, ишемию миокарда, нарушения периферического кровообращения, эмболию легочной артерии, внезапную смерть, тромбофлебит, тромбоз, нарушение со стороны сосудов.

Побочные реакции 3 или 4 степеней, которые были зарегистрированы в клинических исследованиях с схемами дозирования 1 раз в неделю или 1 раз на 3 недели(N=3D620), перечисленные в таблицах ниже.

- Связанные с лекарственным препаратом побочные реакции 3-4 степеней(за NCI), которые наблюдались в больше чем 10 % пациенты, которые участвовали в клинических исследованиях, :

- Связанные с лекарственным препаратом побочные реакции 3-4 степеней(за NCI), которые наблюдались в 1-10 % пациентов, которые участвовали в клинических исследованиях, :

- Связанные с лекарственным препаратом побочные реакции 3-4 степеней(за NCI), которые наблюдались в менее чем 1 % пациента, который участвовал в клинических исследованиях, :

Сообщалось о дополнительных реакциях, связанных с применением препарата, но такие реакции не удовлетворяют отмеченные выше критерии(реакции 1-4 степеней за NCI, которые встречаются в больше чем 10 % участники, или явления 3-4 степеней за NCI, связанные с применением препарата). Такими реакциями являются ринит, усиленное слюноотделение, миоз, слезотечение, повышенная потливость, покраснение лица, брадикардия, головокружение, синдром распада опухоли и образования язв толстой кишки.

Післяреєстраційне наблюдения.

- Расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы.

После применения иринотекану наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, которые раньше получали цитотоксическую химиотерапию.

- Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта.

Были описаны нечастые случаи обструкции пищеварительного тракта, кишечной непроходимости, расширения толстой кишки или желудочно-кишечного кровотечения, а также редкие случаи колита(в том числе тифлиту), ишемического и язвенного колита. В некоторых случаях колит был усложнен образованием язв, кровотечением, кишечной непроходимостью или развитием инфекционного заболевания. Также сообщалось о случаях непроходимости без предыдущего колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечного тракта.

В редких случаях наблюдалось развитие бессимптомного панкреатита или бессимптомного повышения уровня ферментов поджелудочной железы.

- Гиповолемия.

Имели место редкие случаи нарушения функций почек и острой почечной недостаточности, обычно у пациентов с инфекционными заболеваниями та/або снижением объема циркулирующей крови, вызванным желудочно-кишечной токсичностью тяжелой степени.

У пациентов с обезвоживанием в результате диареи та/або блюет, а также у пациентов с сепсисом наблюдались нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

- Расстройства со стороны иммунной системы.

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, в том числе тяжелых анафилактических или анафилактоидних реакций.

- Расстройства со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей.

Сообщалось о таких ранних эффектах, как мышечные сокращения или судороги, а также парестезия.

- Расстройства со стороны нервной системы.

У пациентов, которые применяли иринотекан, наблюдалось нарушение вещания, как правило, транзиторное. В отдельных случаях нарушения вещания связывали с холинергичним синдромом, который развивался во время инфузии иринотекану или в течение короткого времени после инфузии.

- Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Во время лечения иринотеканом возможны нечастые случаи развития интерстициальной болезни легких, которая проявляется в виде образования инфильтрата в легких. Сообщалось о развитии такой ранней реакции, как одышка. Также сообщалось о развитии икоты.

- Исследование.

Сообщалось о редких случаях развития гипонатриемии, что преимущественно были связаны с диареей и блюет. Очень редко сообщалось о повышении уровней трансаминаз(то есть АЛТ и АСТ) в сыворотке крови при отсутствии прогрессирующих метастазов в печенку.

Срок пригодности. 2 годы.

Особенные меры безопасности при хранении. Раствор есть физически и химически стабильным в течение 24 год при комнатной температуре и соответствующем флуоресцентном свете.

Раствор препарата в 5 % декстрозе для инъекций, что хранится в холодильнике(от 2 до 8 °С) и защищен от света, физически и химически стабильный в течение 48 часа Охлаждения раствора с 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций не рекомендуется, принимая во внимание спорадические случаи образования примесей. В связи с возможной микробной контаминацией после растворения рекомендуется применять раствор в течение 24 год при условии хранения его в холодильнике или в течение 6 год, если его хранят при комнатной температуре. Замораживания ампул из Ірінотелом или раствора Ірінотелу не допускается, поскольку это приводит к преципитации препарата.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 15 до 30 оС.

Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Не смешивать с другими лекарственными средствами. Несовместимость препарата неизвестна.

Упаковка

По 2 мл или по 5 мл в стеклянных флаконах; 1 флакон в картонной пачке и с инструкцией для медицинского приложения.

In bulk № 120: по 2 мл или по 5 мл в стеклянных флаконах; по 1 флакону в пачке, по 10 пачки в коробке из картона; по 12 коробки в групповой таре.

Категория отпуска. За рецептом.

Заявитель. Фрезеніус Кабі Дойчланд ГмбХ.

Местонахождение заявителя та/або представителя заявителя.

Ул. Ельзе-Крьонер-штрассе, 1, 61352 Бад Гомбург, Германия/

Производитель. Фрезеніус Kaбi Онколоджи Лімітед.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Вілледж Кішанпура, Бадьи, Техсіл Налагарх, Дістрікт Солан ІН- 174101, Индия.