Иринотекан "Ебеве"

Инструкция по применению

ІРИНОТЕКАН "ЕБЕВЕ"

(IRINOTECAN «EBEWE»)

Состав

действующее вещество: irinotecan;

1 мл концентрата содержит иринотекану гидрохлориду тригидрату 20 мг, что эквивалентно 17,33 мг иринотекану;

вспомогательные вещества: сорбит(Е 420), кислота молочная, натрию гидроксид, кислота хлористоводородная разведена, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор свитло-жовтого цвета без видимых частей.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Код АТХ L01X X19.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Іринотекан - полусинтетическое производное камптотекину. Это противоопухолевый препарат, который действует как специфический ингибитор топоизомерази 1-ДНК. В большинстве тканей иринотекану гидрохлорид с помощью карбоксилестерази метаболизуеться к метаболиту SN - 38, который превышает за своей активностью иринотекан, и более цитотоксический, чем иринотекан, относительно некоторых клеточных линий опухолей. Притеснение ДНК-топоізомерази И иринотеканом или SN - 38 повреждает одинцепную ДНК, что, в свою очередь, блокирует репликацию ДНК и отвечает за цитотоксичнисть иринотекану. Было выявлено, что эта цитотоксическая активность зависит от времени и является специфической относительно S- фазы митозу.

Кроме противоопухолевой активности Іринотекану "Ебеве", наиболее значимый фармакологический эффект иринотекану заключается в ингибуванни ацетилхолинэстеразе.

Фармакокинетика.

После введения иринотекану в дозе 100-750 мг/м2 путем 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели наблюдается дво- или трифазова плазменная элиминация иринотекану. Средний плазменный клиренс - 15 л/год/м2, объем распределения в равновесном состоянии(Vss) ̶ 157 л/м2. Средний период полувыведения из плазмы во время первой фазы трифазовой модели представлял 12 хв, во время второй фазы - 2,5 часы, во время третьей фазы - 14,2 часы. Плазменная элиминация SN - 38 была двофазова со средним конечным периодом полувыведения 13,8 часы.

Связывание с белками плазмы представляет приблизительно 65 % для иринотекану гидрохлорида и 95 % для метаболиту SN - 38.

Больше 50 % дозы иринотекану, введенного внутривенно, выделяется в виде неизмененного препарата, 33 % выделяется с калом, в основном через желчь, 22 % - с мочой.

Клиренс иринотекану уменьшается почти на 40 % у пациентов с билирубинемией(концентрация общего билирубина в сыворотке крови в 1,5-3 разы выше верхнего предела нормы). У этих пациентов доза иринотекану 200 мг/м2 приводит к экспозиции препарата в плазме крови, какая сравнимая с такой при дозе 350 мг/м2 у больных раком с нормальными параметрами функции печенки.

Интенсивность наиболее выраженных токсичных эффектов иринотекану(например, лейконейтропения и диарея) связана с влиянием(площади под кривой "концентрация-время") начального лекарственного средства и его метаболиту SN - 38. Существенная взаимосвязь наблюдалась между гематологической токсичностью(уменьшение количеству лейкоцитов и нейтрофилов к минимуму) или интенсивностью диареи и величинами площади под кривой "концентрация-время" иринотекану и его метаболиту SN - 38 при монотерапии.

Клинические характеристики

Показание

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

· в комбинации из 5-фторурацилом и фолиниевой кислотой пациентам, которые не получали предыдущую химиотерапию для лечения распространенного заболевания;

· как монотерапия пациентам, которым установленный режим лечения с применением 5-фторурацилу оказался неэффективным.

В комбинации из цетуксимабом Іринотекан "Ебеве" можно применять для лечения метастатического колоректального рака с диким типом гена KRAS, что експресуе рецепторы к эпидермальному фактору роста пациентам, которые раньше не получали лечения от метастатического рака или для которых цитотоксическое лечение с применением иринотекану оказалось неэффективным.

В комбинации из 5-фторурацилом, фолиниевой кислотой и бевацизумабом Іринотекан "Ебеве" применять как терапию первой линии пациентам с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации из капецитабином(с добавлением бевацизумабу или без него) Іринотекан "Ебеве" применять как терапию первой линии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказание

- Хронические зажигательные заболевания кишечнику та/або нарушение кишечной проходности;

- повышенная чувствительность к иринотекану гидрохлориду и к другим ингредиентам препарата;

- наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности к иринотекану гидрохлориду тригидрату или к любому из вспомогательных компонентов препарата;

- уровень билирубина в крови, что в 3 разы превышает верхний предел нормы;

- выраженное притеснение костно-мозгового кроветворения;

- общее положение здоровья пациента>2(за классификацией ВОЗ);

- совместимое приложение с препаратами зверобоя продырявленного;

- беременность;

- период кормления груддю.

В случае комбинированного лечения из цетуксимабом, бевацизумабом или капецитабином - дополнительные противопоказания к применению, приведенные в инструкциях для медицинского применения соответствующих лекарственных средств.

Особенные меры безопасности

Подобно другим противоопухолевым препаратам, Іринотекан "Ебеве" следует готовить к применению и применять с осторожностью. Применение защитных очков, маски и перчаток является обязательным.

В случае попадания концентрата или раствора для инфузии на кожу следует немедленно смыть раствор и тщательным образом вымыть место контакта водой с мылом, а в случае попадания на слизистые оболочки ̶ следует немедленно смыть водой.

Утилизация. Все материалы, которые применяются для растворения и введения препарата, подлежат утилизации в соответствии со стандартными процедурами медицинского заведения, которые применяются к цитотоксическим препаратам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нервно-мышечной передачи не может быть исключена. Поскольку иринотекан имеет антихолинестеразну активность, возможное увеличение длительности нервно-мышечной блокады при применении суксаметонию, а также возможное антагонистичное взаимодействие относительно нервно-мышечной передачи при одновременном приложении с недеполяризующими миорелаксантами.

Одновременное применение противосудорожных препаратов, которые индуктируют СYР3А(например, карбамазепину, фенобарбиталу или фенитоину), приводит к уменьшению эффективности иринотекану, SN - 38, глюкурониду SN - 38 и снижение фармакодинамичного эффекта. Следует с осторожностью назначать лечение антиконвульсантами, что не индуктируют ферменты, по меньшей мере в течение недели к началу лечения иринотеканом у пациентов, которые нуждаются терапии антиконвульсантами.

Одновременное применение кетоконазолу приводило к снижению AUC метаболиту АРС на 87%, а AUC метаболиту SN - 38 снижалась на 109% в сравнении с применением иринотекану как монотерапии. Применение кетоконазолу надо прекратить по крайней мере за неделю до начала терапии иринотеканом и не назначать его во время терапии иринотеканом.

Следует быть осторожными при совместимом применении препаратов, известных как ингибиторы(кетоконазол) или индукторы(рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитон) препаратов, что метаболизуються системой цитохрома P450 3A4. Одновременное применение иринотекану с ингибиторами или индукторами этого метаболического процесса может нарушать метаболизм иринотекану, потому такого сочетания препаратов следует избегать.

Комбинированная терапия из 5-фторурацилом/фолиниевой кислотой не изменяет фармакокинетику иринотекану.

Одновременный прием атазанавиру сульфата, ингибитора CYP3A4 и UGT1A1, может повысить системную экспозицию SN - 38, активного метаболиту иринотекану.

Препараты со зверобоем(Hypericum perforatum) снижают уровень метаболиту SN - 38 в плазме, потому их не следует применять вместе с иринотеканом.

Взаимодействия, свойственные для всех цитотоксических препаратов.

В случае назначения антикоагулянтов-антагонистов витамина K необходимо чаще проверять показатель INR в связи с узким терапевтическим диапазоном, высокой индивидуальной вариабельнистю показателей тромбогенности крови и возможным взаимодействием между пероральными антикоагулянтами и препаратами противораковой химиотерапии. Вакцинация против желтой лихорадки в период лечения иринотеканом запрещена, поскольку существует риск общей реакции с летальным следствием. В связи с риском возникновение системного, потенциально летального заболевания(например, инфекций) не рекомендуется вакцинация живыми вакцинами. У пациентов, иммунитет которых подавлен главным заболеванием, такой риск более высок. Не рекомендуется сопутствующее применение фенитоину, поскольку существует риск усиления судорог в результате снижения пищеварительной абсорбции фенитоину цитотоксическим препаратом. Следует с осторожностью применять циклоспорин и такролимус через риск лимфопролиферации, которая предопределена чрезмерным угнетением иммунитета. Не существует доказательств беспечности применения цетуксимабу вместе с иринотеканом.

Концентрации метаболиту SN - 38 были выше у пациентов, которые получали терапию иринотеканом из 5-фторурацилом/фолиниевой кислотой в комбинации из бевацизумабом сравнимо с терапией иринотеканом из 5-фторурацилом/фолиниевой кислотой без бевацизумабу. Результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительного влияния бевацизумабу на фармакокинетику иринотекану и его активного метаболиту SN - 38. Однако это не исключает никакого повышения токсичности в результате их фармакологических свойств.

Пациентам, в которых из-за применения комбинации бевацизумабу и иринотекану появились тяжелая диарея, лейкопения или нейтропения, нужно подбирать дозу индивидуально, как указан в разделе "Способ применения и дозы".

Особенности применения

Инфузию иринотекану гидрохлорида следует осуществлять лишь в специализированных заведениях, где проводят цитотоксическую химиотерапию, и только под контролем врача, который имеет опыт применения химиотерапии в онкологии.

Учитывая характер и частоту побочных эффектов, иринотекану гидрохлорид надо назначать лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза будет преобладать возможный риск:

· лечение пациентов с наличием фактора риска, в частности с общим статусом 2(за шкалой ВОЗ);

· в одиночных случаях, когда пациенты не придерживаются рекомендаций относительно предотвращения возникновения побочных эффектов(в частности при необходимости немедленной и длительной антидиарейной терапии вместе с повышенным употреблением жидкости). Такие пациенты нуждаются тщательного клинического контроля.

При применении иринотекану гидрохлорида как средству монотерапии схема дозирования его представляет один раз на 3 недели. Однако схему дозирования ̶ один раз на неделю ̶ можно применять пациентам, которые нуждаются дальнейшего тщательного наблюдения или которые имеют риск возникновения тяжелой нейтропении.

Поздняя диарея. Пациенты должны знать о риске появления поздней диареи, которое может возникать больше чем через 24 часы после введения препарата и в любое время перед следующим циклом. При монотерапии первые жидкие стулья появляются в среднем на 5-ту сутки после инфузии иринотекану. Пациенты должны немедленно сообщить врачу о частоте таких эпизодов и начать соответствующее лечение.

К группе повышенного риска развития диареи относятся пациенты, которые раньше получали лучевую терапию на участок брюшной полости и таза, пациенты, в которых раньше отмечался гиперлейкоцитоз, а также больные с общим тяжелым положением(общее положение > 2 за классификацией ВОЗ), пациенты женского пола. Если диарею не лечить должным образом, она может стать угрозой для жизни, особенно в тех случаях, когда диарея сопровождается нейтропенией.

При появлении первого эпизода жидкого стула пациенту необходимо назначить частое питье, которое содержит электролиты, и немедленно провести соответствующую противодиарейную терапию.

Рекомендованная противодиарейная терапия включает лоперамид в высоких дозах(4 мг на первый прием, потом по 2 мг каждые 2 часы). Эту терапию следует продолжать еще в течение не менее как 12 часы после последнего эпизода жидкого стула, но не больше 48 часов через риск паралитической кишечной непроходимости.

При диарее, которая сопровождается нейтропенией(количество нейтрофилов менее 500 клеток/мм3), кроме антидиарейных препаратов, с профилактической целью назначать антибиотики широкого спектра действия.

Кроме случаев применения антибиотикотерапии, необходимая госпитализация для лечения диареи в таких ситуациях: диарея, которая сопровождается лихорадкой; тяжелая диарея(что нуждается внутривенной гидратации); диарея, что длится больше 48 часов, невзирая на высокодозовую терапию лоперамидом.

Лоперамід не следует назначать с профилактической целью даже тем пациентам, в которых поздняя диарея уже имела место в предыдущих циклах лечения. Пациентам, в которых отмечалась тяжелая диарея, в следующих циклах лечения рекомендуется уменьшить дозу Іринотекану "Ебеве". Рекомендованная доза препарата - 125 мг/м2, которую следует вводить путем внутривенной инфузии в течение 90 хв 1 раз в неделю в течение 4 недель, после чего 2 недели перерыв.

У пациентов с тяжелой диареей существует повышенный риск развития инфекционных заболеваний и токсичного влияния на систему крови. Таким пациентам рекомендуется регулярно проводить полный анализ крови.

Гематология. В течение лечения Іринотеканом "Ебеве" рекомендуется еженедельно проводить полный анализ крови. Нейтропению, которая сопровождается лихорадкой(температура > 38 °C и количество нейтрофилов 1000 клетки/мм3), необходимо срочно лечить в медицинском заведении с помощью внутривенного введения антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам, которые имели тяжелые побочные реакции со стороны системы крови, при следующем введении Іринотекану "Ебеве" рекомендуется уменьшить его дозы.

Печеночная недостаточность. Исследование функции печенки следует выполнять перед началом терапии и перед каждым следующим циклом. Пациентам с концентрацией общего билирубина в сыворотке крови, в 1,5-3 разы выше верхнего предела нормы, необходимо еженедельно проводить полный анализ крови через снижение клиренса иринотекану и повышение риска гематотоксичности в этой группе пациентов.

Тошнота и блюет. Перед каждым введением Іринотекану "Ебеве" рекомендуется профилактическое лечение протиблювальними средствами. Пациенты с блюет в сочетании с поздней диареей должны быть срочно госпитализированы.

Острый холинергичний симптом. При отсутствии клинических противопоказаний(див.роздил "Побочные реакции") при появлении острого холинергичного синдрома(ранняя диарея в комбинации с разнообразными другими признаками и симптомами, такими как повышенная потливость, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) необходимо ввести атропину сульфат(0,25 мг подкожно).

Следует быть осторожными относительно пациентов, больных бронхиальной астмой. Больным, которые перенесли острый и тяжелый холинергичний синдром, рекомендуется профилактически применять атропину сульфат со следующим введением Іринотекану "Ебеве".

Расстройства со стороны дыхательной системы. Факторы риска развития пульмональних инфильтрата включают применение пневмотоксичних средств, лучевой терапии и колониестимулюючего фактора. При наличии перечисленных факторов риска следует обеспечить постоянный контроль состояния дыхательной системы к и во время терапии Іринотеканом "Ебеве".

Екстравазація. Хотя иринотекан не принадлежит к препаратам, которые приводят к образованию кожных волдырьков, однако следует избегать екстравазации и наблюдать за участком инфузии, чтобы своевременно заметить признаки воспаления. В случае появления екстравазации рекомендовано промывание участка и прикладывание льда.

Лица пожилого возраста. Через снижение биологических функций, в частности функции печенки, следует быть осторожными при выборе дозы Іринотекану "Ебеве" для этой группы пациентов.

Кишечная непроходимость. Пациентов не следует лечить Іринотеканом "Ебеве" к полному устранению кишечной непроходимости.

Пациенты с нарушением функции почек. Исследования в этой группе пациентов не проводили.

Пациенты со сниженной активностью UGT1A1. Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза 1А1(UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN - 38, активного метаболиту иринотекану, с образованием неактивного SN‑38‑глюкурониду(SN - 38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, который обеспечивает наличие разных вариантов интенсивности метаболизма в группе. 1 особенный вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок в участке промотора; этот вариант носит название UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1(такие как синдром Жильбера или синдром Кріглера-Найяра) связывают со сниженной активностью этого фермента. Результаты анализа цели свидетельствуют, что пациенты с синдромом Кріглера-Найяра(тип 1 и 2) или гомозигота за алелем UGT1A1*28(синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности(III и IV степеней) после введения средних или высоких доз иринотекану(>150 мг/м2). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи в результате действия иринотекану не установлена.

Пациентам с известной гомозиготой за алелем UGT1A1*28 следует применять обычную начальную дозу иринотекану. В то же время за такими пациентами следует наблюдать относительно проявлений гематологической токсичности. Для пациентов, в которых во время предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекану. Точный объем снижения начальной дозы в этой группе пациентов не устанавливали. Любые последующие изменения дозирования следует проводить, исходя из того, как пациент переносит лечение.

На данное время недостаточно клинические данные для вывода относительно целесообразности генотипування пациентов за алелями UGT1A1.

Расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы. После лечения иринотеканом наблюдались случаи ишемических поражений миокарда, главным образом при наличии в анамнезе сердечно-сосудистых расстройств, факторов риска появления заболеваний сердца или после цитотоксической химиотерапии.

Таким образом, следует тщательным образом контролировать состояние пациентов с известными факторами риска, а также минимизировать все переменные факторы риска(например, курение, гипертония и гиперлипидемия).

Иммуносупрессивные эффекты/повышенная уязвимость к инфекциям. Введение живых или ослабленных живых вакцин пациентам, иммунитет которых подавлен химиотерапевтическими средствами, в том числе иринотеканом, приводит к серьезным или летальным инфекциям. Следует избегать вакцинации живыми вакцинами пациентов, которые получают иринотекан. Позволяется применять неживые или инактивированные вакцины, однако реакция на такие вакцины может быть ослаблена.

Лучевая терапия. Пациенты, которые раньше получали облучение тазового участка или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупресии на фоне лечения иринотеканом. Лечить пациентов, которые раньше испытывали масштабное облучение, следует с осторожностью. В зависимости от избранной схемы лечения для этой группы пациентов рекомендуется назначать особенное дозирование.

Другие.

Поскольку препарат содержит сорбит, его не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.

Это лекарственное средство содержит менее чем 1 ммоль натрию(23 мг) на дозу, то есть фактически "не содержит натрия").

Наблюдались отдельные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сосудистой недостаточности у пациентов, которые перенесли диарею, блюет или сепсис, что привело к обезвоживанию организма.

Следует избегать применения иринотекану в комбинации с мощными ингибиторами(например, кетоконазол) или индукторами(например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекану.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует использовать сразу после растворения, поскольку он не содержит антибактериального консерванта.

Если растворение и разведение препарата осуществляется в стерильных условиях(например, в боксе ламинарии), Іринотекан "Ебеве" можно хранить в течение 12 часов при комнатной температуре или в течение 24 часов при условии хранения его при температуре 2 - 8 °C.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность. И женщинам, и мужчинам во время применения препарата и по крайней мере в течение 3 месяцев после прекращения терапии необходимо пользоваться противозачаточными средствами.

В экспериментальных исследованиях иринотекан продемонстрировал тератогенное и эмбриотоксическое действие. Поэтому беременным женщинам не следует применять иринотекан в период беременности.

Женщины репродуктивного возраста. Женщины репродуктивного возраста, которые применяют Іринотекан "Ебеве", должны избегать беременностей и немедленно сообщить своему врачу, если все же забеременели.

Влияние на репродуктивную функцию. Информация относительно влияния иринотекану на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы побочные реакции иринотекану на репродуктивную функцию потомства животных.

Кормление груддю. 14С-іринотекан был выявлен в молоке лактуючих животных. Неизвестно, или проникает иринотекан в молоко человека. Поскольку существует опасность развития побочных реакций у младенца, на период лечения Іринотеканом "Ебеве" следует прекратить кормление груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Пациентов необходимо поинформировать о возможности головокружения или расстройств зрения в течение
24 часов после инфузии Іринотекану "Ебеве" и рекомендовать отказаться от управления автомобилем и работы с потенциально опасными механизмами, если такие симптомы появляются.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен для лечения лишь взрослых пациентов. Раствор для инфузий необходимо вводить в периферическую или центральную вену.

Приготовление к внутривенному введению раствора.

Подобно другим препаратам, которые вводят путем инъекции, раствор препарата Іринотекан "Ебеве" следует готовить с соблюдением требований асептики. Если в флаконе или после растворения есть заметный преципитат, препарат следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Придерживаясь норм асептики, отбирать откалиброванным шприцем необходимое количество раствора препарата Іринотекан "Ебеве" из флакона и вводить дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, что содержит 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы. Тщательным образом перемешивать раствор, вручную вращая емкость.

Рекомендованные дозы препарата.

При монотерапии препарат Іринотекан "Ебеве" обычно следует назначать 1 раз на 3 недели. В то же время пациентам, которым может быть необходимо более тщательное наблюдение или которые находятся в группе повышенного риска развития тяжелой нейтропении, можно рассмотреть еженедельную схему применения препарата(см. раздел "Фармакологические свойства").

Монотерапия(для пациентов, которые раньше получали лечение) : рекомендованная доза препарата Іринотекан "Ебеве" представляет 350 мг/м2 поверхности тела, введенные путем внутривенной инфузии длительностью 30-90 хв через каждые 3 недели(см. раздел "Особенности применения").

Комбинированная терапия(для пациентов, которые раньше не получали лечения) : эффективность и безопасность применения препарата Іринотекан "Ебеве" в комбинации из 5-фторурацилом(5-ФУ) и фолиниевой кислотой(ФК) оценивали по следующей схеме дозирование(см. раздел "Фармакодинамика") ̶ Іринотекан "Ебеве" и 5-ФУ/ФК через каждые 2 недели. Рекомендованная доза препарата Іринотекан
" Ебеве" представляет 180 мг/м2 поверхности тела, введенные путем внутривенной инфузии длительностью 30-90 хв 1 раз на 2 недели с дальнейшим введением путем инфузии фолиниевой кислоты или
5-фторурацилу. Обычно, следует применять такую же дозу иринотекану, как и во время последних циклов лечения с применением иринотекану. Іринотекан следует вводить не раньше чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимабу.

Коррекция дозы.

Іринотекан "Ебеве" следует вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций к степени 0 или 1 за шкалой NCI - CTC(общие критерии оценки токсичности Национального института рака) и после полного прекращения связанной с лечением диареи.

В начале следующего введения путем инфузии дозу препарата Іринотекан "Ебеве" и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций самой тяжелой степени, которые наблюдались во время предыдущей инфузии.

Следует отложить начало лечения на 1-2 недели для исчезновения связанных с лечением побочных реакций.

При развитии следующих побочных реакций дозу препарата Іринотекан "Ебеве" та/або 5-ФУ следует уменьшить на 15-20 %:

- гематотоксичнисть(нейтропения IV степени, фебрильна нейтропения(нейтропения III‑IV степени, которая сопровождается лихорадкой II‑IV степени), тромбоцитопения и лейкопения(IV степени));

- негематологическая токсичность(III‑IV степени).

Пациентам в возрасте от 65 лет при применении иринотекану и капецитабину рекомендуется снижать дозу капецитабину до 800 мг/м2 поверхности тела 2 разы на сутки.

Длительность лечения.

Лечение препаратом Іринотекан "Ебеве" следует продолжать к объективному прогрессу заболевания или к развитию признаков недопустимой токсичности.

Іринотекан нельзя применять как внутривенную болюсну инъекцию или внутривенную инфузию длительностью менее 30 минут или дольше 90 минуты.

Пациенты с нарушениями функций печенки.

Монотерапия.

- Пациентам с индексом общего положения ≤ 2 начальную дозу препарата Іринотекан "Ебеве" необходимо определять за уровнем билирубина в крови(при повышении уровня билирубина выше верхнего предела нормы не больше чем в 3 разы). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновим порою, больше на 50 %, клиренс иринотекану снижается(см. раздел "Фармакокинетика"), в результате чего растет риск развития гематотоксичности. Поэтому такой категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.

- Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы не больше чем в 1,5 раза рекомендованная доза препарата Іринотекан "Ебеве" представляет 350 мг/м2 поверхности тела.

- Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы в 1,5‑3 разы рекомендованная доза препарата Іринотекан "Ебеве" представляет 200 мг/м2 поверхности тела.

- Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы больше чем в 3 разы не следует применять Іринотекан "Ебеве"(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Информация относительно применения препарата Іринотекан "Ебеве" в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печенки отсутствует.

Пациенты с нарушением функций почек.

Применять Іринотекан "Ебеве" пациентам с нарушением функций почек не рекомендуется, поскольку исследования относительно применения препарата такой категории пациентов не проводили(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Пациенты пожилого возраста.

Специальных фармакокинетичних исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводили. В то же время пациентам этой группы следует тщательным образом подбирать дозу, поскольку у таких пациентов намного чаще имеет место снижение биологических функций. Пациенты этой возрастной группы нуждаются более интенсивного наблюдения(см. раздел "Особенности применения").

Деть

Препарат предназначен для лечения исключительно взрослых.

Передозировка

Передозировка наблюдается в дозах, которые приблизительно вдвое превышают рекомендованные терапевтические дозы и могут быть летальными. Наиболее значимыми побочными реакциями являются тяжелая нейтропения и тяжелая диарея. Для лечения передозировки иринотекану нет ни одного известного антидота. Следует начать интенсивное пидтримуюче лечение для того, чтобы предотвратить дегидратации в результате диареи, а также для лечения инфекционных осложнений.

Побочные реакции

Нежелательные эффекты, детально поданные в этом разделе, касаются иринотекану. Нет доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекану или наоборот. В комбинации из цетуксимабом дополнительно сообщалось о таких нежелательных эффектах, которые являются ожидаемыми при применении цетуксимабу(такие как высыпание в форме угрей ̶ у 88% случаев). Таким образом, необходимо обратиться к инструкции для медицинского применения цетуксимабу.

Информацию о нежелательных реакциях на иринотекан в комбинации из бевацизумабом см. в инструкции для медицинского применения бевацизумабу.

Нежелательные реакции на препарат, о которых сообщалось у пациентов, которых лечили капецитабином в комбинации с иринотеканом в придачу до тех, которые наблюдались при применении капецитабину как монотерапии или тех, которые замечены в группе высшей частоты сравнительно с применением капецитабину как монотерапии, включают: очень часто, нежелательные реакции на препарат всех степеней : тромбоз/эмболия; часто, нежелательные реакции на препарат всех степеней : реакция гиперчувствительности, сердечная ишемия/инфаркт; часто, нежелательные реакции на препарат III и IV степени : фебрильна нейтропения. Полную информацию о нежелательных реакциях на капецитабин см. в инструкции для медицинского применения капецитабину.

Нежелательные реакции на препарат 3 и 4 степени, о которых сообщалось у пациентов, которых лечили капецитабином в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом в придачу до тех, которые наблюдались при применении капецитабину как монотерапии или тех, которые замечены в группе высшей частоты сравнительно с применением капецитабину как монотерапии, включают: часто, нежелательные реакции на препарат III и IV степени : нейтропения, тромбоз/эмболия, гипертензия и сердечная ишемия/инфаркт. Полную информацию о нежелательных реакциях на капецитабин и бевацизумаб см. в соответствующей инструкции для медицинского применения капецитабину и бевацизумабу.

Сообщалось о таких нежелательных реакциях, возможно или вероятно связаны с применением иринотекану, в 765 пациентов при рекомендованной дозе 350 мг/м2 как монотерапии и в 145 пациентов, какими иринотекан применяли в комбинационной терапии из 5ФУ/ФА при схеме каждые 2 недели и рекомендованной дозе 180 мг/м2.

Самые частые нежелательные эффекты - ранняя и поздняя диарея, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, аллопеция и лихорадка при отсутствии инфекции.

Дозо-лімітуюча токсичность и серьезные побочные эффекты, которые требуют немедленной медицинской помощи, - это ранняя и поздняя диарея, которая может быть тяжелой и стойкой, нейтропения, тошнота та/або блюет и затрудненное дыхание.

В поданных категориях частоты используются такие условные обозначения:

Очень часто: ³ 1/10. Часто: от ³ 1/100 к < 1/10.

Нечасто: от ³ 1/1,000 к < 1/100. Редко: от ³ 1/10,000 к < 1/1,000.

Очень редко: < 1/10,000. Неизвестно(невозможно оценить из имеющихся данных).

Инфекции и инвазия. Нечасто: у пациентов с сепсисом наблюдалась почечная недостаточность, гипотензия или сердечная недостаточность и недостаточность кровообращения.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Нейтропения есть дозолимитуючим токсичным эффектом. Нейтропения была обратной и не кумулятивной; срединное число дней к максимальному снижению уровня нейрофилив - 8 при монотерапии или комбинационной терапии.

При монотерапии

Очень часто: нейтропения наблюдалась в 78,7 % пациентов и была серьезной(количество нейтрофилов <500 клетки/мм3) в 22,6 % пациентов. В циклах, которые поддавались оценке, количество нейтрофилов в 18 % были ниже 1000 клетки/мм3, в частности в 7,6 % она представляла <500 клетки/мм3. Полная корректировка обычно достигалась на 22-й день.

Приблизительно в 58,7 % пациентов сообщалось об анемии(8 % с уровнем гемоглобина <80 г/л и 0,9 % с уровнем гемоглобина <65 г/л).

Инфекционные эпизоды возникали приблизительно в 10,3 % пациентов(2,5 % циклы).

Часто: о лихорадке с серьезной нейтропенией сообщалось в 6,2 % пациентов и в 1,7 % циклы. Инфекционные эпизоды связывались с серьезной нейтропенией приблизительно в 5,3 % пациентов(1,1 % циклы) и приводили к летальному следствию в 2 случаях.

Тромбоцитопения(< 100 000 клетки/мм3) наблюдалась в 7,4 % пациентов и 1,8 % циклы, при этом в 0,9 % и в 0,2 % циклы количество тромбоцитов представляли 50 000 клетки/мм3. Почти все пациенты демонстрировали стабилизацию состояния на 22-й день.

При комбинационной терапии

Очень часто: нейтропения наблюдалась в 82,5 % пациентов и была серьезной(количество нейтрофилов <500 клетки/мм3) в 9,8 % пациентов. В циклах, которые поддавались оценке, количество нейтрофилов в 67,3 % были ниже 1000 клетки/мм3, в частности в 2,7 % она представляла <500 клетки/мм3. Полная корректировка обычно достигалась на 7-8-й день.

Об анемии сообщалось в 97,2 % пациентов(2,1 % с уровнем гемоглобина <80 г/л).

Тромбоцитопения(<100 000 клетки/мм3) наблюдалась в 32,6 % пациентов и 21,8 % циклы. Серьезной тромбоцитопении(<50,000 клетки/мм3) не наблюдалось.

Часто: о лихорадке с серьезной нейтропенией сообщалось в 3,4 % пациентов и 0,9 % циклы.

Инфекционные эпизоды возникали приблизительно у 2 % пациентов(0,5 % циклы) и связывались с серьезной нейтропенией приблизительно в 2,1 % пациентов(0,5 % циклы), и приводили к летальному следствию в 1 случае.

Очень редко: сообщалось об одном случае периферической тромбоцитопении с антитромбоцитними антителами.

Расстройства иммунной системы. Нечасто: слабо выражены аллергические реакции.

Редко: анафилактические/анафилактоидни реакции.

Расстройства нервной системы. Очень редко: временные нарушения вещания, связанные с инфузией иринотекану.

Сердечные расстройства. Редко: гипертензия под время или после инфузии.

Респираторные, торакальни и медиастинальни расстройства. Нечасто: интерстициальное заболевание легких, которое проявляется в виде легочного инфильтрата. Сообщалось о ранних эффектах, такие как одышка.

Желудочно-кишечные расстройства.

Поздняя диарея.

Диарея(что возникает позже как через 24 часы после применения) - это дозолимитуюча токсичность иринотекану.

При монотерапии

Очень часто: серьезная диарея наблюдалась в 20 % пациентов, которые выполняют рекомендации из корректировки диареи. Из циклов, которые поддавались оценке, в 14 % была серьезная диарея. Срединное время до появления первого жидкого стула - на 5-й день после инфузии иринотекану.

При комбинационной терапии

Очень часто: серьезная диарея наблюдалась в 13,1 % пациентов, которые выполняют рекомендации из корректировки диареи. Из циклов, которые поддавались оценке, в 3,9 % была серьезная диарея.

Нечасто: Сообщалось о случаях псевдомембранного колита, один из которых задокументирован бактериологически(Clostridium difficile).

Тошнота и блюет.

При монотерапии

Очень часто: тошнота и блюет были серьезными приблизительно в 10 % пациентов, которых лечили протиблювальними средствами.

При комбинационной терапии

Часто: наблюдалась низшая частота серьезной тошноты и блюет(2,1 % и 2,8 % пациенты соответственно).

Обезвоживание.

Часто: эпизоды обезвоживания в связи с диареей та/або блюет.

Нечасто: случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечной недостаточности и недостаточности кровообращения наблюдались у пациентов, в которых возникали эпизоды обезвоживания в связи с диареей та/або блюет.

Другие желудочно-кишечные расстройства.

Часто: наблюдался запор, связанный с иринотеканом та/або лоперамидом, в таких пропорциях:

-При монотерапии: менее чем в 10 % пациентов.

-При комбинационной терапии: 3,4 % пациенты.

Нечасто: непроходимость кишечнику, заворот кишок или кровотечение из желудочно-кишечного тракта.

Редко: колит, в частности тифлит, ишемический и язвенный колит и прорыв кишечнику.

С применением иринотекану связывались случаи симптоматического или асимптоматичного панкреатита.

Другие слабо выраженные симптомы включают анорексию, абдоминальная боль и мукозит.

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани. Очень часто: обратная аллопеция. Нечасто: слабо выражены кожные реакции.

Расстройства общего характера и состояния в месте применения. Очень часто: лихорадка при отсутствии инфекции и без одновременной серьезной нейтропении возникала в 12 % пациентов, которые получали монотерапию. Часто: острый холинергичний синдром(серьезный временный холинергичний синдром наблюдался в 9 % пациентов при монотерапии и 1,4 % пациентов при комбинационной терапии). Основные симптомы определялись как ранняя диарея и разные другие симптомы, такие как абдоминальная боль, конъюктивит, ринит, гипотензия, вазодилатация, потовыделение, ощущение холода, дискомфорт, головокружение, зрительные расстройства, миоз, слезовиделение и повышенное выделение слюны, что возникали во время инфузии иринотекану или на протяжении 24 часов после нее. Эти симптомы исчезают после применения атропина.

Астения была серьезной в менее чем 10 % пациенты, которым применяли монотерапию, и в 6,2 % пациентов при комбинационной терапии. Причинно-следственная связь из иринотеканом четко не установлена.

Лихорадка при отсутствии инфекции и без одновременной серьезной нейтропении возникала в 6,2 % пациентов при комбинационной терапии.

Нечасто: сообщалось о слабо выраженных реакциях в месте инфузии.

Мышечно-скелетные расстройства и расстройства со стороны получной ткани. Редко: сообщалось о ранних эффектах, такие как сокращение мышц или судороги и парестезия.

Исследование. Очень часто: при комбинационной терапии наблюдались временные уровни в сыворотке крови(степень 1 и 2) SGPT, SGOT, алкалин фосфатазы или билирубина в 15 %, 11 %, 11 % и 10 % пациенты соответственно при отсутствии прогрессирующих печеночных метастазов.

Часто: при монотерапии наблюдались временные и слабо выраженные или умеренные повышения уровней транзаминаз, алкалин фосфатазы или билирубина в сыворотке крови 9,2 %, 8,1 % и 1,8 % пациенты соответственно, при отсутствии прогрессирующих печеночных метастазов. Наблюдались временные и слабо выраженные или умеренные повышения уровней креатинина в сыворотке крови 7,3 % пациенты.

При комбинационной терапии временные уровни билирубина в сыворотке крови ІІІ степени наблюдались у 1 % пациента. Степень IV не наблюдали.

Редко: гипокалиемия и гипонатриемия, преимущественно связанные с диареей и блюет.

Очень редко: повышение уровня амилазы та/або липазы.

Клинические исследования.

- Клинические исследования монотерапии иринотеканом в дозах 100-125 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю.

Применения иринотекану оценивали в 3 исследованиях при участии 304 пациентов с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки, что после курса лечения, который базировался на 5-ФУ, прогрессировали или рецидивировали. 5(1,6 %) летальные последствия были потенциально связаны с применением лекарственного средства. В этих 5 пациенты наблюдалась совокупность реакций(миелосупресия, нейтропенический сепсис без лихорадки, обструкция тонкого кишечнику, накопление жидкости, стоматит, тошнота, блюет, диарея и дегидратация), которые являются известными эффектами иринотекану. В других 9 пациенты развилась нейтропеническая лихорадка(определяется как сочетание нейтропении 4 степени за NCI и лихорадки 2 или выше степени). Пациенты выздоровели после проведения пидтримуючеи терапии.

81 пациент(26,6 %) был госпитализирован через развитие реакций, расцененных как связаны с применением иринотекану. Основными причинами госпитализации, связанной с применением препарата, были диарея(с тошнотой та/або блюет или без), нейтропения/лейкопения(с диареей та/або лихорадкой или без), а также тошнота та/або блюет. В течение цикла лечения и в дальнейших циклах коррекция дозы иринотекану осуществлялась базируясь на индивидуальной переносимости лечения пациентами. Самыми частыми основаниями для снижения дозы были поздняя диарея, нейтропения и лейкопения. 13 пациенты(4,3 %) прекратили применение иринотекану через развитие побочных реакций.

- Клинические исследования монотерапии иринотеканом в дозах 300-350 мг/м2 поверхности тела 1 раз на 3 недели.

В 2 исследованиях иринотекан получили 316 пациентов с метастатическим колоректальным раком, который прогрессировал после предыдущего курса терапии 5-ФУ. 3( 1 %) летальных случаи(инфекционное заболевание на фоне нейтропении, диарея 4 степени и астения) были потенциально связаны с лечением иринотеканом. 60 % пациенты, которые получали иринотекан, были хотя бы один раз госпитализированы в результате возникновения серьезных побочных реакций, связанных или нет с применением иринотекану. Возникновение побочных реакций стало причиной прекращения применения иринотекану в 8 % пациентов.

- Перечень побочных реакций.

- Связаны, по мнению исследователей, с применением лекарственного препарата побочные реакции(степеней 1-4 за NCI), которые были зарегистрированы в больше чем 10 % из 304 участников 3-х исследований применения препарата 1 раз в неделю, приведены в таблице ниже за группами за системами органов и в порядке снижения частоты.

* Включая стенокардию, тромбоз артерий, инфаркт мозга, нарушения мозгового кровообращения, тромбофлебит глубоких вен, эмболия сосудов нижних конечностей, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, нарушения периферического кровообращения, эмболия легочной артерии, внезапная смерть, тромбофлебит, тромбоз, нарушение со стороны сосудов.

Побочные реакции 3 или 4 степеней, которые были зарегистрированы в клинических исследованиях с схемами дозирования 1 раз в неделю или на 1 раз на 3 недели(N=3D620), перечисленные в таблицах ниже.

- Связанные с лекарственным препаратом побочные реакции 3-4 степеней(за NCI), которые наблюдались в больше чем 10 % пациенты, которые участвовали в клинических исследованиях, :

- Связанные с лекарственным препаратом побочные реакции 3-4 степеней(за NCI), которые наблюдались в 1-10 % пациентов, которые участвовали в клинических исследованиях, :

- Связанные с лекарственным препаратом побочные реакции 3-4 степеней(за NCI), которые наблюдались в менее чем 1 % пациента, который участвовал в клинических исследованиях, :

В клинических исследованиях сообщалось о дополнительных реакциях, связанных с применением препарата, но такие реакции не удовлетворяют отмеченные выше критерии(реакции 1- 4 степеней за NCI, которые встречаются в больше чем 10 % участники, или явления 3-4 степеней за NCI, связанные с применением препарата). Такими реакциями являются ринит, усиленное слюноотделение, миоз, слезотечение, повышенная потливость, покраснение лица, брадикардия, головокружение, синдром распада опухоли и образования язв толстой кишки.

Післяреєстраційне наблюдения.

- Расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы.

После применения иринотекану наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, которые раньше получали цитотоксическую химиотерапию.

- Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта.

Были описаны нечастые случаи обструкции пищеварительного тракта, кишечной непроходимости, расширения толстой кишки или желудочно-кишечного кровотечения, а также редкие случаи колита(в том числе тифлиту), ишемического и язвенного колита. В некоторых случаях колит был усложнен образованием язв, кровотечением, кишечной непроходимостью или развитием инфекционного заболевания. Также сообщалось о случаях непроходимости без предыдущего колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечного тракта.

В редких случаях наблюдались случаи развития бессимптомного панкреатита или бессимптомного повышения уровня ферментов поджелудочной железы.

- Гиповолемия.

Имели место редкие случаи нарушения функций почек и острой почечной недостаточности, обычно у пациентов с инфекционными заболеваниями та/або снижением объема циркулирующей крови, вызванного желудочно-кишечной токсичностью тяжелой степени.

У пациентов с обезвоживанием в результате диареи та/або блюет, а также у пациентов с сепсисом наблюдались нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

- Расстройства со стороны иммунной системы.

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, в том числе тяжелых анафилактических или анафилактоидних реакций.

- Расстройства со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей.

Сообщалось о таких ранних эффектах, как мышечные сокращения или судороги, а также парестезия.

- Расстройства со стороны нервной системы.

У пациентов, которые применяли иринотекан, сообщалось о нарушении вещания, как правило, транзиторное. В отдельных случаях нарушения вещания связывали с холинергичним синдромом, который развивался во время инфузии иринотекану или в течение короткого времени после инфузии.

- Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Во время лечения иринотеканом возможны нечастые случаи развития интерстициальной болезни легких, которая проявляется в виде образования инфильтрата в легких. Сообщалось о развитии такой ранней реакции, как одышка. Также сообщалось о развитии икоты.

- Исследование.

Сообщалось о редких случаях развития гипонатриемии, что преимущественно были связаны с диареей и блюет. Очень редко сообщалось о повышении уровней трансаминаз(то есть АЛТ и АСТ) в сыворотке крови при отсутствии прогрессирующих метастазов в печенку.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Несовместимость. Не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.

Упаковка. По 2 мл(40 мг) или по 5 мл(100 мг), или по 7,5 мл(150 мг), или по 15 мл(300 мг), или 25 мл(500 мг) в флаконе; по 1 флакону вместе с инструкцией для медицинского приложения в коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрия.