Клофарабин-Виста

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КЛОФАРАБІН-ВІСТА

(CLOFARABINE‒VISTA)

Состав

действующее вещество: клофарабин;

1 мл концентрата содержит 1 мг клофарабину;

1 флакон содержит 20 мг клофарабину;

вспомогательные вещества: натрию хлорид, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор, практически свободный от частей в стеклянном флаконе с пробкой, обжимной крышкой и flip - top диском.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства, антиметаболиты.

Код АТХ L01B B06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Клофарабін является пуриновым нуклеозидним антиметаболитом. Считается, что его противоопухолевая деятельность предопределена тремя механизмами:

- ингибування ДНК-полімерази α, что приводит к прекращению удлинения цепи ДНК та/або синтеза/репарации ДНК;

- ингибування рибонуклеотидредуктази с истощением клеточного запаса дезоксинуклеотидтрифосфату(дНТФ);

- нарушение целостности митохондриальной мембраны с высвобождением цитохрома С и других факторов апоптоза, который приводит к запрограммированной гибели клеток, даже в лимфоцитах вне зоны деления.

Клофарабін сначала имеет дифундуватися или транспортироваться в клетки-мишени, где он последовательно фосфорилюеться внутриклеточными киназами к моно- и дифосфату, после чего образуется активный конъюгат‒клофарабин 5 '- трифосфат. Клофарабін имеет высокую афинность к одному из ферментов, которые активируют фосфорилирование‒дезоксицитидинкинази, которая превышает афинность естественного субстрата дезоксицитидинкинази‒дезоксицитидину.

Кроме того, клофарабин более стойкий к разрушению клеток под воздействием аденозиндезаминази и менее чувствительный к фосфоролитичного расщеплению сравнительно с другими активными веществами своего класса, тогда как степень родства клофарабинтрифосфату с ДНК-полімеразою α и рибонуклеотидредуктазой одинаковый или превышает такой в дезоксиаденозинтрифосфату.

Фармакодинамічні эффекты

Исследование in vitro продемонстрировали, что клофарабин замедляет рост клеток и имеет цитотоксическое действие на большое количество швидкопролиферуючих клеточных линий в опухолях кроветворных клеток и солидных опухолях. Также клофарабин был активен в отношении лимфоцитов и макрофагов в состоянии спокойствия. Кроме того, клофарабин замедлял рост опухоли и в некоторых случаях вызывал регрессию имплантированных мышам ксенотрансплантатов людей и мышей.

Клиническая эффективность и безопасность

Клиническая эффективность

Для обеспечения систематической оценки ответа пациентов независимый комитет по оценке влияния Independent Response Review Panel(IRRP) установил следующие показатели ответы на основании данных Детской Онкологической Группы(Children's Oncology Group), представленные в Таблице 1, :

Таблица 1

Безопасность и эффективность клофарабину оценивали в открытом несравнительном исследовании фазы I с повышением дозы в 25 педиатрических пациентов с рецидивирующим или рефрактерным лейкозом(17 с острым лимфобластным лейкозом(ГЛЛ), 8 с острым миелоидним лейкозом(ГМЛ)), в которых стандартная терапия не дала результата или которые не получали другую терапию. Лечения начинали внутривенной инфузией из дозы 11,25 мг/м2/сутки с дальнейшим повышением до 15, 30, 40, 52 и 70 мг/м2/сутки в течение 5 дней, каждые 2 − 6 недели в зависимости от токсичности и ответа на лечение. Девять из 17 пациентов из ГЛЛ получали клофарабин в дозе 52 мг/м2/сутки. Из 17 пациентов из ГЛЛ двое получили полную ремиссию(12 %; CR) и двое - частичную ремиссию(12 %, PR) при вариации дозы. Дозообмежувальними токсичными реакциями в этом исследовании были гипербилирубинемия, повышенный уровень трансаминаз и макулопапульний сыпь, которые развивались при 70 мг/м2/сутки(два пациента из ГЛЛ).

Эффективность клофарабину(определение частоты общей ремиссии(OR)) изучали в многоцентровом открытом несравнительном исследовании ІІ фазы у пациентов с острым лимфобластным лейкозом, которым диагноз был установлен в возрасте до 21 года и которые имели второй или следующий рецидив та/або рефрактерность к лечению(т.б. неэффективность не менее два предыдущих курса химиотерапии).

Внутривенную инфузию клофарабину в максимально допустимой дозе 52 мг/м2/сутки, которые определены в исследовании фазы И, описанному выше, применяли в течение 5 дней каждые 2 − 6 недели. Основные результаты этого исследования приведены в Таблицах 2 и 3. 58/61 пациента(95 %) предварительно получали 2-4 курсы индукционных химиотерапевтических схем, а у 18/61 пациента(30 %) было раньше проведено не меньше одной трансплантации гемопоетичних стволовых клеток. Средний возраст пациентов(37 мужского пола, 24 женского пола) ‒12 годы.

Применение клофарабину 31-у из 33 пациентов(94 %) привело к резкому и быстрому уменьшению количеству лейкозных клеток в периферической крови, которые имели абсолютный показатель бластив на начальном уровне. Полная ремиссия(CR + CRP) была в 12 пациентов, среднее время выживания было 66,6 недели из даты прекращения сбора данных. Ремиссия наблюдалась при разных имунофенотипах ГЛЛ, в том числе Пре-В-клітинний и пре-Т-клітинний.

Хотя частота трансплантации гемопоетичних стволовых клеток не была конечной точкой исследования, 10/61 пациента(16 %) она была проведена после лечения клофарабином(3 после достижения полной ремиссии, 2 после полной ремиссии кроме полного возобновления количества тромбоцитов, 3 после частичной ремиссии, 1 пациент с неэффективным лечением по критериям IRRP, и 1, состояние которого нельзя было оценить по критериям IRRP). Длительность ответа является смешанной у пациентов, которым сделали трансплантацию гемопоетичних стволовых клеток.

Таблица 2

Таблица 3

Индивидуальная длительность ремиссии и выживания пациентов, которые достигли CR или CRp

* Длительность ремиссии оценена во время трансплантации

** Пациенту проведена трансплантация после альтернативной терапии

*** Пациенту проведена трансплантация после рецидива

Фармакокинетика.

Фармакокинетику клофарабину изучали в 40 больных пациентов в возрасте от 2 до 19 лет с рецидивирующим или рефрактерными к лечению ГЛЛ или ГМЛ. Пациенты были зачислены в одну фазу И(n =3D 12) или две фазы II(n =3D 14/n =3D 14) исследований безопасности и эффективности и получали несколько доз клофарабину в виде внутривенной инфузии.

Таблица 4

Многофакторный анализ показал, что фармакокинетика клофарабину зависит от массы тела и хотя количество лейкоцитов в крови влияет на фармакокинетику клофарабину, данный фактор является недостаточным для подбора индивидуальной дозы для пациента в зависимости от количества лейкоцитов.

Внутривенная инфузия клофарабину в дозе 52 мг/м2 поверхности тела, при широком диапазоне величины массы тела пациентов, приводила к эквивалентной экспозиции.

Однако, максимальная концентрация(Cmax) клофарабину была обратно пропорциональной к массе тела пациента, и потому у маленьких детей в конце инфузии Cmax может быть выше, чем у ребенка с массой тела 40 кг, которая получает такую же дозу клофарабину на 1 м2. Поэтому для детей с массой тела менее 20 кг следует рассмотреть вопрос об увеличении времени инфузии.

Клофарабін выводится как почками, так и позанирковим путем. Около 60 % введенной дозы клофарабину через 24 часы выводится почками в неизменном виде. Клиренс клофарабину значительно превышает клубочковую фильтрацию, которая свидетельствует о том, что основными механизмами почечной элиминации являются не только клубочковая фильтрация, но и канальцева секреция. Поскольку клофарабин практически не метаболизуеться изоферментами цитохрома Р450(CYP), пути позанирковой экскреции на настоящее время остаются неизвестными.

Никаких отличий в фармакокинетике у пациентов из ГЛЛ или ГМЛ, а также между мужчинами и женщинами не выявлено.

В данний популяции не выявлено взаимосвязи между системной экспозицией клофарабину или клофарабин трифосфату и эффективностью или токсичностью препарата.

Отдельные группы пациентов.

Взрослые(от 21 до 65 лет)

На данное время недостаточно данных относительно безопасности и эффективности применения клофарабину взрослым пациентам. Однако фармакокинетика клофарабину у взрослых с рецидивирующими или рефрактерными к лечению ГЛЛ после одноразового внутривенного введения клофарабину в дозе 40 мг/м2 в течение 1 часа была сравнима с описанной выше фармакокинетикой у пациентов в возрасте от 2 до 19 лет с рецидивирующими или рефрактерными к лечению ГЛЛ или ГМЛ после внутривенной инфузии 52 мг/м2 клофарабину в течение 2 часов 5 дни подряд.

Пациенты пожилого возраста(≥ 65 годы)

На данное время недостаточно данных относительно безопасности и эффективности применения клофарабину. Пациенты с почечной недостаточностью

На данное время существуют ограниченные данные о фармакокинетике клофарабину у педиатрических пациентов со сниженным клиренсом креатинина, но эти данные свидетельствуют о том, что клофарабин может накапливаться в организме этих пациентов.

Данные популяционной фармакокинетики у взрослых и педиатрических пациентов со стабильным умеренным нарушением функции почек(клиренс креатинина от 30 до 60 мл/хв) подтвердили, что при снижении дозы на 50 % достигалась такая же системная экспозиция клофарабину, как и у пациентов с нормальной функцией почек, которые получали стандартную дозу клофарабину.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Отсутствующий опыт применения клофарабину пациентам с печеночной недостаточностью.

Клинические характеристики

Показание

Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей с рецидивами или рефрактерного к терапии

после применения по меньшей мере двух предыдущих схем лечения и при отсутствии другого способа достижения стойкой ремиссии.

Безопасность и эффективность оценивали у пациентов в возрасте до 21 года на момент установления диагноза.

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к клофарабину или к любому из вспомогательных веществ.

Тяжелая почечная недостаточность.

Тяжелые нарушения печенки.

Период кормления груддю(следует прекратить грудное выкармливание к, во время лечения и после прекращения лечения препаратом Клофарабін-Віста).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специальных исследований относительно взаимодействия клофарабину не проводили.

Не выявлено клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами или влияния на результаты лабораторных исследований.

Клофарабін практически не метаболизуеться ферментной системой цитохрома P450(CYP). Поэтому маловероятное взаимодействие с активными веществами, способными ингибувати или индуктировать изоферменты цитохрома P450(CYP). Кроме того, клофарабин может ингибувати любой из п´яти основных изоферментов CYP у человека(1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4) или индуктировать два из этих изоферментов(1А2 и 3А4) при концентрации в плазме крови, достигнутой после внутривенной инфузии в дозе 52 мг/м2/сутки. Таким образом ожидается, что клофарабин не будет влиять на метаболизм активных веществ, которые являются субстратами данных изоферментов.

Клофарабін выводится в основном почками. Поэтому следует избегать сопутствующего применения лекарственных средств, которые имеют нефротоксическое действие или выводятся путем секреции в почечных канальцях(нестероидные противовоспалительные средства, амфотерицин В, метотрексат, аминозиди, фоскарнет, пентамидин, циклоспорин, такролимус, ацикловир и валганцикловир), особенно во время пятидневного периода применения клофарабину; преимущество следует предоставлять тем лекарственным средствам, которые не имеют нефротоксического действия.

Поскольку печенка есть потенциальным органом-мишеню для проявления цитотоксического действия, по возможности, следует избегать одновременного применения препаратов, которые имеют гепатотоксическое действие.

Пациентов, которые получают лекарственные средства, которые влияют на артериальное давление или функцию сердца, следует тщательным образом контролировать во время терапии клофарабином.

Особенности применения.

Клофарабін-Віста является мощным противоопухолевым препаратом с потенциально значимыми гематологическими и негематологическими побочными эффектами.

Во время лечения клофарабином следует внимательно мониторити следующие показатели:

- общий анализ крови с регулярным подсчетом количества тромбоцитов; у пациентов, в которых развиваются цитопении, эти анализы следует повторять чаще;

- функцию почек и печенки к, во время активного лечения и после лечения; при существенном повышении концентрации креатинина или билирубина лечения клофарабином следует немедленно прекратить;

- дыхательную функцию, артериальное давление, водно-электролитный баланс и массу тела под время и сразу после пятидневной терапии клофарабином.

Следует ожидать подавления функции костного мозга, которое, как правило, является обратным и дозозависимым. У пациентов, которые получали лечение клофарабином, наблюдалась тяжелая супрессия костного мозга, в том числе нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Были сообщения о кровотечениях, включая мозгу, желудочно-кишечные и легочные кровотечения, которые могли быть летальными. Большинство случаев были связаны с тромбоцитопенией. Кроме того, в клинических исследованиях в начале лечения в большинстве пациентов наблюдались гематологические нарушения, которые были проявлениями лейкоза. В результате имеющегося послабления иммунитета и длительной нейтропении, которая может развиваться при лечении клофарабином, пациенты имеют риск развития тяжелых сопутствующих инфекций, в том числе сепсису с потенциально летальным следствием. За пациентами необходимо постоянно наблюдать на предмет признаков и симптомов инфекции и проводить соответствующее лечение.

Во время лечения клофарабином были случаи энтероколита, включая нейропеничний колит, тифлит и колит, вызванный Clostridium difficilе, который чаще всего развивался в течение 30 дней после лечения и при применении комбинированной химиотерапии. Энтероколит может привести к развитию таких осложнений как некроз, перфорация кишечнику или сепсис, которые могут иметь летальное следствие. Поэтому за пациентами необходимо наблюдать для своевременного выявления симптомов и признаков энтероколита.

При применении клофарабину сообщали о развитии синдрома Стівенса-Джонсона и токсичного эпидермального некролиза, включая летальные последствия. При развитии ексфолиативного или буллезного высыпания или при подозрении на развитие синдрома Стівенса-Джонсона и токсичного эпидермального некролиза терапию клофарабином следует прекратить.

Применение клофарабину приводит к быстрому снижению лейкозных клеток в периферической крови. Пациентов, которые получают лечение клофарабином, необходимо постоянно контролировать на предмет возникновения у них проявлений и симптомов синдрома лизиса опухолей и высвобождения цитокинов(например, тахипноэ, тахикардия, гипотония, отек легких), которые могут развиться в синдром системной зажигательной реакции(ССЗР), синдром повышенной проницаемости капилляров та/або полиорганной дисфункции.

- В случае ожидания развития гиперурикемии, которая возникает при лизисе опухоли следует рассмотреть необходимость профилактического применения аллопуринола.

- Пациентам необходимо внутривенное введение жидкостей в течение всего пятидневного периода лечения клофарабином для уменьшения эффекту лизиса опухоли и других осложнений.

- Профилактическое применение глюкокортикостероидив(например, 100 мг/м2 гидрокортизона из 1-го по 3-й день цикла терапии клофарабином) может быть полезным для предотвращения развития ССЗР или синдрому повышенной проницаемости капилляров.

При возникновении ранних признаков ССЗР, синдрома повышенной проницаемости капилляров или выраженной органной дисфункции следует немедленно прекратить введение клофарабину и начать лечение этих тяжелых осложнений. Кроме того, лечение клофарабином следует прекратить в случае снижения артериального давления по любой причине во время пятидневного периода введения препарата. После стабилизации состояния пациента и возобновления функции органов до начального уровня можно рассмотреть вопрос о возобновлении терапии клофарабином, как правило, в меньшей дозе.

Большинство пациентов, которые реагируют на клофарабин, получают ответ после 1 или 2 циклов лечения. Поэтому нужно оценивать потенциальную пользу и риски, связанные с продолжением терапии у пациентов, которые не имеют гематологического та/або клинического улучшения после двух циклов лечения.

Пациенты с заболеваниями сердца или которые принимают препараты, которые влияют на артериальное давление или функцию сердца, должны находиться под постоянным медицинским надзором во время терапии клофарабином.

Отсутствующий опыт применения в клинических испытаниях клофарабину педиатрическим пациентам с почечной недостаточностью(в клинических испытаниях отмечается как двукратное или большее превышение концентрации креатинина в сыворотке крови), однако следует учитывать, что клофарабин выводится преимущественно почками.

Фармакокінетичні данные указывают на то, что клофарабин может накапливаться у пациентов со зниженним клиренсом. Поэтому клофарабин следует применять с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени.

Профиль безопасности клофарабину у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или у пациентов на гемодиализе не установлен. У пациентов, которые получают клофарабин, могут наблюдаться блюет и диарея, потому пациентов следует предупредить о сопутствующих средствах для профилактики обезвоживания.

Пациентов следует проинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении головокружения, обморока или при уменьшении диурезу. Может быть рассмотренный вопрос профилактического приема протиблювальних средств.

Отсутствующий опыт применения клофарабину пациентам с нарушением функции печенки(при концентрации билирубина сыворотки крови > 1,5 х ВМН в сочетании с увеличением активности АСТ и АЛТ > 5 х ВМН), но печенка является органом-мишенью токсичности клофарабину. Поэтому клофарабин необходимо применять с осторожностью при легкой и умеренно выраженной печеночной недостаточности. В случае возможности следует избегать сопутствующего применения гепатотоксических лекарственных средств.

Если у пациента развивается гематологическая токсичность в виде нейтропении 4 степени тяжести(АЧН < 0,5 х109/л) длительностью ≥ 4 недель, то в следующем цикле следует уменьшить дозу клофарабину на 25 %.

Всем пациентам, в которых развилась тяжелая негематологическая токсичность(III степень тяжести согласно Общим критериям токсичности Национального института рака США(СТС NCI США)) в третьем цикле, тяжелая токсичность длительностью больше 14 дней(кроме тошноты и блюет), или неинфекционная негематологическая токсичность, которая угрожает жизни или приводит к инвалидизации(IV степень тяжести согласно СТС NCI США), лечение клофарабином следует прекратить.

У пациентов, которые перенесли трансплантацию гемопоетичних стволовых клеток, может быть высший риск гепатотоксичности в виде развития вено-окклюзионной болезни после лечения клофарабином(40 мг/м2) в комбинации из етопозидом(100 мг/м2) и циклофосфамидом(440 мг/м2). У детей и взрослых пациентов наблюдались нежелательные реакции серьезной гепатотоксичности в виде вено-окклюзионной болезни, которые могли заканчиваться летально. Большинство пациентов получали схемы, которые включали бусульфан, мелфалан та/або комбинацию из циклофосфамидом и общее облучение организма.

В исследовании И/ІІ фазы комбинированной терапии клофарабином у пациентов детского возраста с рецидивирующим или рефрактерным к лечению острым лейкозом наблюдались тяжелые гепатотоксические осложнения. На данное время существуют ограниченные данные относительно безопасности и эффективности применения клофарабину при применении больше три цикла лечения.

Каждый флакон Клофарабін-вісти содержит 180 мг хлорида натрия, что эквивалентно 3,08 ммоль(или 70,77 мг) натрию, и это следует учитывать для пациентов с контролируемой натриевой диетой.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Период беременности.

Отсутствующие даны о применении клофарабину беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Клофарабін может вызывать развитие серьезных врожденных дефектов. Препарат Клофарабін-Віста не следует применять в период беременности, особенно в I триместре беременности.

Женщины, которые могут забеременеть.

Если женщина забеременела во время лечения клофарабином, то ее следует предупредить о возможном негативном влиянии на плод.

Фертильность.

Токсичное влияние на репродуктивные органы животных при исследовании общей токсичности свидетельствуют о потенциальном влиянии на фертильность мужчин и женщин. Исследований относительно влияния клофарабину на фертильность человека не проводили.

Период кормления груддю.

Неизвестно, или екскретуеться клофарабин в грудное молоко. Однако через возможные серьезные побочные реакции у грудных детей следует прекратить грудное кормление к, во время лечения и после прекращения лечения препаратом Клофарабін-Віста.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование относительно влияния клофарабину на способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами отсутствуют. Однако пациентам необходимо сообщить о возможности развития побочных реакций(головокружение, обморок) в период лечения; при развитии вышеупомянутых симптомов не следует руководить автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение проводить под контролем врача, который имеет опыт лечения пациентов с острым лейкозом.

Взрослые

На данное время отсутствуют достаточные данные относительно эффективности и безопасности клофарабину у взрослых пациентов.

Деть(≥ в 1 году)

Рекомендованная доза клофарабину представляет 52 мг/м2 площади поверхности тела.

Препарат вводить внутривенно в течение не менее 2 часов ежедневно 5 дни подряд. Площадь поверхности тела необходимо рассчитывать на основании фактического роста и массы тела пациента перед началом каждого цикла. Циклы терапии следует повторять через каждые 2-6 недели(от первого дня предыдущего цикла) после возобновления нормального гемопоэза(то есть при абсолютном количестве нейтрофилов ≥ 0,75 х109/л) и возвращения функции органов до начального уровня. У пациентов с проявлениями выраженной токсичности следует уменьшить дозу в следующем цикле на 25 %.

На данное время существуют ограниченные данные относительно безопасности и эффективности применения клофарабину при применении больше 3-ые циклы лечения.

В большинстве пациентов, которые отвечают на лечение клофарабином, ремиссия достигается после одного 1-2 циклов терапии. Поэтому у пациентов без гематологического та/або клинического улучшения после двух циклов терапии врач должен оценить соотношение потенциального риска и пользы от продолжения лечения.

Деть(масса тела <20 кг)

Для уменьшения тревожности и раздражительности, а также для предотвращения излишне высоких концентраций клофарабину в крови время инфузии у детей с массой тела менее 20 кг должно быть больше 2 часов.

Деть(<в 1 году)

Отсутствующие даны относительно фармакокинетики, безопасности и эффективности клофарабину у детей до 1 года. Поэтому отсутствующие рекомендации относительно дозирования у детей <в 1 году.

Снижение дозы для пациентов с гематологической токсичностью.

Если количество нейтрофилов не возобновляется через 6 недели после начала цикла лечения, то необходимо провести аспирацию или биопсию костного мозга для определения возможной рефрактерности заболевания к лечению. В случае отсутствия признаков персистуючего лейкоза после возобновления количества нейтрофилов до ≥ 0,75 % х 109/л в следующем цикле рекомендуется уменьшить дозу на 25 % сравнительно с предыдущим дозированием. Если у пациентов количество нейтрофилов < 0,5 х 109/л хранится больше 4 недель после начала последнего цикла, то в следующем цикле рекомендуется уменьшить дозу на 25 %.

Снижение дозы для пациентов с негематологической токсичностью.

Инфекционные явления

При развитии у пациента клинически значимой инфекции терапию клофарабином следует отложить к исчезновению клинических симптомов инфекционного заболевания, после чего терапию можно возобновить с применением полной дозы. При повторном развитии клинически значимой инфекции терапию клофарабином следует приостановить к исчезновению клинических симптомов инфекционного заболевания, после чего возобновить лечение, уменьшив дозу на 25 %.

Неинфекционные явления

Если у пациента развивается один или больше проявления тяжелого токсичного действия(токсичность III степени тяжести согласно СТС NCI США, за исключением тошноты и блюет), терапию следует отложить к прекращению признаков токсичного действия, пока показатели состояния пациента не вернутся до начального уровня или к тому моменту, когда степень токсичности прекратит быть тяжелым за выраженностью, а потенциальная польза от продолжения лечения клофарабином будет превышать риск, связанный с его приложением. В таком случае рекомендуется уменьшить разовые дозы клофарабину на 25 %.

Если у пациента повторно наблюдается то же проявление токсичности, лечения следует отложить к возобновлению показателей состояния пациента к начальным уровням или к тому моменту, когда степень токсичности уменьшится, а потенциальная польза от продолжения лечения клофарабином будет превышать риск, связанный с его приложением. В таком случае рекомендуется уменьшить разовые дозы клофарабину еще на 25 %.

Если у пациента в третий раз развивается проявление тяжелой токсичной, а также признаки тяжелой интоксикации не поддаются лечению в течение 14 дней(за исключением блюет и тошноты), или при наличии проявлений токсичности, которая угрожает жизни или приводит к инвалидизации(IV степень тяжести согласно СТС NCI США), лечение клофарабином следует прекратить.

Специальные группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью.

Существуют ограниченные данные, которые указывают на накопление клофарабину у пациентов со сниженным клиренсом креатинина. Клофарабін противопоказанный пациентам с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина <30 мл/хв), при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести при применении данного препарата следует соблюдать осторожность.

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести(клиренс креатинина от 60 до 30 мл/хв) необходимое снижение дозы на 50 %.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Опыт применения клофарабину пациентам с нарушениями функции печенки(билирубин сыворотки крови > 1,5 х ВМН; АСТ и АЛТ > 5 х ВМН) отсутствует, но печенка является потенциальной органом-мишенью для токсичного влияния. Поэтому клофарабин противопоказанный пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью и его след с осторожностью применять пациентам с легкой и средней степенью повреждения печенки.

Способ применения

Препарат Клофарабін-Віста - концентрат для раствора для инфузий, 1 мг/мл, необходимо разводить перед введением. Препарат фильтровать с помощью стерильного фильтра для шприца с размером пор 0,2 мкм а потом разбавлять 0,9 % раствором натрия хлорида к объемам, приведенным в таблице ниже. Однако в зависимости от состояния пациента и решения врача окончательный объем приготовленного раствора для инфузий может отличаться от рекомендованных ниже объемов инфузионного раствора. (В случае отсутствия стерильного фильтра с размером пор 0,2 мкм концентрат следует предварительно профильтровать с помощью фильтра с размером пор 5 мкм, развести, а потом ввести через вмонтированный в систему для внутривенного введения фильтр с размером пор 0,22 мкм).

Таблица 5

Разведенный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным раствором. Перед введением раствор следует визуально проверить на наличие посторонних тел и изменение цвета.

Клофарабін-Віста предназначен лишь для одноразового использования. Неиспользованный раствор следует уничтожить. Рекомендуется использовать одноразовые перчатки и защитную одежду. При контакте препарата с глазами, кожей или слизистыми оболочками нужно немедленно промыть их большим количеством воды.

Препарат Клофарабін-Віста не следует смешивать с другими лекарственными средствами или вводить другие препараты через ту же систему для внутривенного введения.

Деть.

Отсутствующие даны относительно фармакокинетики, безопасности и эффективности при применении клофарабину детям до 1 года, потому отсутствующие рекомендации относительно дозирования для детей в возрасте до 1 года.

Передозировка.

Отсутствующая информация о случаях передозировки. Однако возможными симптомами передозировки могут быть тошнота, блюет, диарея и тяжелая супрессия костного мозга. На данное время наибольшая суточная доза, введенная человеку, представляет 70 мг/м2 в течение 5 дней подряд двум детям из ГЛЛ. Токсичные реакции, которые наблюдались у этих пациентов, включали блюет, гипербилирубинемию, повышены уровни трансаминаз и макулопапулезне высыпания. Специфические антидоты отсутствуют. Рекомендуется срочное прекращение терапии, тщательный надзор и соответствующее симптоматическое лечение.

Побочные реакции.

Практически у всех пациентов(98 %) отмечалась как минимум, одна побочная реакция, которая была связана с клофарабином. Чаще всего наблюдались тошнота(61 %), блюет(59 %), фебрильна нейтропения(35 %), головная боль(24 %), сыпь(21 %), диарея(20 %), зуд(20 %), ладонно-подошвенная еритродизестезия(15 %), повышенная утомляемость(14 %), тревожность(12 %), воспаление слизистой оболочки(11 %) и приливы(11 %).

В 68 пациентов(59 %) отмечалось по меньшей мере одно серьезное побочное явление, связанное с применением клофарабину. 1 пациент прекратил лечение через развитие IV степени гипербилирубинемии, которая считалась связанной с применением клофарабину в дозе 52 мг/м2/сутки. 3 больных умерли от побочных явлений, которые также считались связанными с применением клофарабину, : 1 пациент умер от дыхательной недостаточности, гепатотоксичности и синдрома повышенной проницаемости капилляров; один пациент от сепсиса полиорганной недостаточности; но один пациент от септического шока и полиорганной недостаточности.

Информация данного раздела основывается на данных, полученных из клинических исследований, в которых 115 пациенты(возрастом > 1 и ≤ 21 года) из ГЛЛ или ГМЛ получали лечение клофарабином в дозе 52 мг/м2 ежедневно в течение 5днів.

Нижеприведены нежелательные реакции распределены за частотой и системно-органными классами(СОК) : очень часто( ≥1/10), часто(≥1/100, <1/10), нечасто(≥1/1000, <1/100), редко(≥1/10000, <1/1000) и очень редко(<1/10000). Побочные реакции, полученные в постмаркетинговый период, также включены в Таблицу 6 с указанием частоты их возникновения : частота неизвестна(невозможно оценить из доступных данных). В каждой частотной группе побочные реакции отмеченные в порядке уменьшения серьезности проявлений.

У пациентов с поздними стадиями ГЛЛ или ГМЛ могут быть сопутствующие состояния, которые усложняют причинно-следственную оценку побочных реакций через разные симптомы, связанные с основным заболеванием, его прогрессом и сопутствующим применением лекарственных средств.

Таблица 6

* = 3D см. ниже

** Все побочные реакции, которые возникают по крайней мере дважды(то есть 2 или больше случаи(1,7 %)) включены в эту таблицу

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Самыми частыми нарушениями у пациентов, которые получали клофарабин, были анемия(83,3 %; 95/114); лейкопения(87,7 %; 100/114); лимфопения(82,3 %; 93/113), нейтропения(63,7 %; 72/113) и тромбоцитопения(80,7 %; 92/114). Большинство из этих событий представляло больше 3 случаев.

В постмаркетинговый период были сообщения о пролонгированных цитопениях(тромбоцитопения, анемия, нейтропения и лейкопения) и недостаточности костного мозга. При тромбоцитопении наблюдались кровотечения. Также было сообщение о развитии кровотечений, включая церебральные, желудочно-кишечные или легочные кровоизлияния, которые могут быть летальными.

Сосудистые расстройства

В 64/115 пациентов(55,7 %) наблюдали, по крайней мере, 1 нарушение со стороны сосудов. У 23-х из 115 пациентов были сосудистые нарушения, которые были связаны с клофарабином. Чаще всего сообщали о приливах к кожным покровам(13 случаи, несерьезные) и гипотензия(5 случаи, серьезные). Однако большинство этих случаев артериальной гипотензии были зарегистрированы у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями.

Кардиальные нарушения

В 50 % пациентов наблюдали по крайней мере 1 нарушение со стороны сердца. 11 случаи из 115 пациентов были расценены как связаны с приемом клофарабину, чаще всего возникала тахикардия 6,1 % (7/115). Большинство побочных эффектов со стороны сердца были зарегистрированы в течение первых 2 циклов.

В 10/115 пациентов(9 %) были зарегистрированы перикардиальное потовыделение и перикардит, которые у большинства случаев были бессимптомными со слабо выраженными или клинически незначительными признаками, которые оказывались при ехокардиографичному исследовании. Три из этих событий были оценены как связаны с клофарабином: перикардиальное потовыделение(2 события, 1 из них серьезная) и перикардит(1-несерйозна). У двух пациентов перикардиальное потовыделение было клинически значимым и сопровождался нарушениями гемодинамики.

Инфекции и заражения

В 48 % пациентов сообщали о развитии бактериальных, грибковых та/або вирусных инфекций, связанных с применением клофарабину. В целом 83 % пациентов испытали по меньшей мере одну инфекцию после лечения клофарабином, включая грибку, вирусные и бактериальные инфекции. 21 побочная реакция(18,3 %) считалась такой, что были связаны с клофарабином, из которых одно событие связано с катетером, две с сепсисом и два случая‒ с септическим шоком(1 пациентка погибла).

В постмаркетинговый период были зарегистрированы бактериальные, грибку и вирусные инфекции, которые могли быть летальными, поскольку могли привести к септическому шоку, дыхательной недостаточности, почечной недостаточности та/або полиорганной недостаточности.

Нарушение почек и мочевыводящих путей

У 41/115 пациента(35,7 %) возникал по крайней мере один побочный эффект со стороны мочевыводящей системы. Самым частым проявлением нефротоксического действия клофарабину у детей было повышение концентрации креатинина в сыворотке крови(в 8 % пациентов‒III или IV степени тяжести). Повреждению почек могут способствовать прием нефротоксических препаратов, лизис опухоли, а также лизис опухоли, которая сопровождается гиперурикемией. В 13 % пациентов наблюдалась гематурия. Четыре побочных реакции со стороны почек из 115 пациентов были связанными с клофарабином, ни одна из них не была серьезной: гематурия(3 случаи) и острая почечная недостаточность(1 случай).

Со стороны гепатобилиарной системы

Печенка является потенциальной органом-мишенью для токсичного действия клофарабин. В 25,2 % пациентов отмечалось по крайней мере одно нежелательное явление со стороны гепатобилиарной системы. 6 серьезных нежелательных явлений были расценены как связаны с клофарабином: острый холецистит(1 случай), жовчекамъяна болезнь(1 случай), повреждение гепатоцеллюлярное впечатление печенки(1 случай, пациент умер) и гипербилирубинемия(1 случай, пациента прекратил терапию) и считались серьезными. Также были получены 2 сообщения о развитии вено-оклюзивного заболевания у детей.

В постмаркетинговый период были сообщения о вено-оклюзивне заболевании у детей и взрослых пациентов, которые были летальны.

Кроме того, в 50 из 113 пациентов, которые получали клофарабин, отмечалось значительное выраженное повышение активности АЛТ в сыворотке крови(как минимум, токсичность III степени тяжести согласно СТС NCI США); в 36 пациентов из 100 пациентов отмечалось повышение активности АСТ в сыворотке крови и в 15 из 114 пациентов отмечалось повышение концентрации билирубина в сыворотке крови. Большинство случаев повышения активности АЛТ и АСТ наблюдались в течение 10 дней после введения клофарабину и допускались к II степени тяжести и длительностью менее 15 дней. Повышение концентрации билирубина в сыворотке крови уменьшалось к II степени тяжести в течение 10 дней.

Синдром системной зажигательной реакции(ССЗР) и синдром повышенной проницаемости капилляров

ССЗР, синдром повышенной проницаемости капилляров и симптомы высвобождения цитокинов(тахипноэ, тахикардия, артериальная гипотензия, отек легких) наблюдались в 5 % (6/115) педиатрических пациентов(5 ГЛЛ, 1 ГМЛ). Было 13 сообщения о синдроме лизиса опухоли, синдром повышенной проницаемости капилляров или ССЗР : ССЗР(2 случаи, оба считались серьезными), синдром истекания капиллярного синдрома(4 случаи, 3 из них считались серьезными и связанными) и синдром лизиса опухоли(7 случаи, 6 из них были связаны и 3 из них были серьезными). Случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров, которые наблюдались в постмаркетинговый период, были летальны.

Желудочно-кишечные расстройства

В ходе лечения клофарабином были зарегистрированы случаи энтероколита, включая нейтропенический колит, воспаление слепой кишки и колит, ассоциируемый из Clostridium difficile. Энтероколит может привести к некрозу, перфорации или сепсису и заканчиваться летально.

Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Развитие синдрома Стівенса-Джонсона и токсичного эпидермального некролиза, в том числе с летальными последствиями, были отмечены у пациентов, которые получали или недавно получали лечение клофарабином. Также отмечались другие осложнения, которые сопровождают симптомы эксфолиации.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

С микробиологической точки зрения, после разведения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не был использован сразу, хранить в течение 24 часов при температуре 2-8 ºC после разведения.

Несовместимость

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые отмечены в разделе "Способ применения и дозы".

Упаковка. По 20 мл(20 мг) в флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

За рецептом.

Производитель

Производитель, ответственный за выпуск серии, :

Сінтон Хіспанія, С.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Пол. Лесс Салінес, ул. К/Кастелло, 1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания.