Интеленс®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ІНТЕЛЕНС®

(INTELENCE®)

Состав

действующее вещество: etravirine;

1 таблетка содержит 200 мг етравирину;

вспомогательные вещества: гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая, кремнию диоксид коллоидный безводен, натрию кроскармелоза, магнию стеарат, целлюлоза микрокристаллическая силикатирована.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: белые или почти белые продовгувати двояковыпуклые таблетки с гравировкой "Т200" с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Противовирусные средства для системного приложения, ненуклеозидни ингибиторы обратной транскриптази. Код АТХ J05A G04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Етравірин является ненуклеозидним ингибитором обратной транскриптази(ННІЗТ) вируса иммунодефицита человека - ВІЛ- 1. Етравірин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-залежну и ДНК-залежну активность ДНК-полімерази, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента.

Противовирусная активность in vitro. Етравірин является активным относительно изолятов ВІЛ- 1 дикого типа в Т-клітинних линиях и первично инфицированных клетках со средними значениями ЕС50 от 0,9 до 5,5 нМ. Етравірин имеет противовирусную активность относительно широкого круга представителей группы М ВІЛ- 1(субтипы А, В, С, D, E, F, G) и первично инфицированных изолятов группы О ВІЛ- 1, для которых его средняя эффективная концентрация(ЕС50) варьирует от 0,3 до 1,7 нМ и от 11,5 до 21,7 нМ соответственно. Хотя in vitro етравирин активный относительно ВІЛ- 2 дикого типа со средними значениями ЕС50 от 5,7 до 7,2 нМ, лечение инфекции ВІЛ- 2 етравирином не рекомендуется из-за отсутствия клинических данных. Етравірин хранит активность против штаммов ВІЛ- 1, резистентных к нуклеозидних ингибиторам обратной транскриптази/ ингибиторов протеазы. Также етравирин демонстрирует кратность изменения ЕС50 ≤ 3 против 60 % из 6 171 клинического изолята, резистентного к ненуклеозидних ингибиторам обратной транскриптази.

Резистентность. Эффективность етравирину, связанная с резистентностью к ненуклеозидних ингибиторам обратной транскриптази, в основном анализировалась при применении етравирину в комбинации из дарунавиром/ритонавиром(исследование DUET - 1 и DUET - 2). Ингибиторы протеазы, такие как дарунавир/ритонавир, показали высший барьер резистентности сравнительно с другими классами антиретровирусных препаратов. Контрольные точки для сниженной эффективности етравирину(> 2 етравиринасоцийованих мутаций в начале) использовали, когда етравирин применяли в комбинации с ингибиторами протеазы. Эти контрольные точки могут быть ниже в комбинированной антиретровирусной терапии, которая не включает ингибиторы протеазы.

В фазе ІІІ исследований DUET - 1 и DUET - 2 мутациями, которые чаще возникали у пациентов с неудачным вирусологическим результатом лечения комбинациями, которые содержали етравирин, были V108I, V179F, V179I, V181C и Y181I, которые обычно возникали на фоне других многочисленных мутаций, резистентных к ненуклеозидних ингибиторам обратной транскриптази. Во всех других исследованиях, которые проводились с препаратом Інтеленс®, у ВІЛ-1-інфікованих пациентов чаще всего возникали такие виды мутаций, : L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C и H221Y.

Перекрестная резистентность. Пациентов, в которых лечение с применением етравирину оказалось неэффективным с вирусологической точки зрения, не рекомендуется лечить ефавиренцом та/або невирапином.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні свойства изучались при участии взрослых здоровых добровольцев и ВІЛ-1-інфікованих пациентов(взрослые и дети), которых уже лечили раньше. У больных на ВІЛ- 1 концентрации етравирину были ниже(35-50 %), чем у здоровых добровольцев.

Абсорбция. Абсолютная биодоступность етравирину неизвестна из-за отсутствия внутривенной формы. После приема внутренне с едой максимальная концентрация етравирину в плазме крови достигается в течение 4 часов. У здоровых добровольцев абсорбция етравирину не изменялась при сопутствующем приеме внутренне ранитидину или омепразолу, лекарственных средств, которые повышают желудочный рН.

Влияние еды на абсорбцию. Системное влияние(AUC) етравирину снижалось приблизительно на 50 % при применении препарата Інтеленс® натощак в сравнении с применением препарата после еды. Поэтому Інтеленс® следует применять после приема еды.

Распределение. In vitro почти 99,9 % етравирину связывается белками плазмы крови, преимущественно с альбумином(99,6 %) и с α1-кислым гликопротеином(97,66-99,02 %). Распределение етравирину в других жидкостях организма(например, цереброспинальная жидкость, секрет половых путей) у людей не изучали.

Биотрансформация. Эксперименты in vitro с микросомами печенки человека показали, что етравирин преимущественно поддается окиснювальному метаболизму под действием печеночных изоферментов семьи CYP450(CYP3А) и меньшей мерой - под действием изоферментов семьи CYP2С, а дальше происходит глюкуронидация.

Элиминация. После приема внутренне дозы меченого 14С-етравірину 93,7 % и 1,2 % принятой дозы обнаруживали в калении и моче соответственно. На долю неизмененного етравирину в калении приходилось 81,2-86,4% принятой дозы. Неизменен етравирин в калении - врачебная субстанция, которая не всосалась. В моче неизменен етравирин не оказывался. Конечный период полувыведения етравирину представлял около 30-40 часов.

Особенные категории пациентов

Деть в возрасте от 6 лет. Фармакокинетика етравирину 101 пациент в возрасте от 6 до 18 лет и массой тела не менее 16 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что распределение етравирину в дозах, зависимых от массы тела(5,2 мг/кг массы тела дважды на сутки), было сравнимым с распределением у взрослых при приеме етравирину в дозе 200 мг 2 разы на сутки(см. раздел "Способ применения и дозы").

Деть в возрасте до 6 лет. Фармакокинетика етравирину у пациентов в возрасте до 6 лет на данное время исследуется. На сегодня недостаточно данных, чтобы рекомендовать дозирование для детей в возрасте до 6 лет и массой тела менее 16 кг(см. раздел "Способ применения и дозы").

Пациенты пожилого возраста. Фармакокінетичний анализ отдельных групп ВИЧ-инфицированных пациентов показал, что фармакокинетика етравирину незначительно отличается в вековом диапазоне от 18 до 77 лет(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Пол. Значительных отличий фармакокинетики етравирину у мужчин и женщин выявлено не было, в исследование были включены ограниченное количество женщин.

Расовая принадлежность. Фармакокінетичний анализ действия етравирину у ВИЧ-инфицированных пациентов показал, что в распределении етравирину нет отличий между европеоидами, латиноамериканцами и негроидами. Фармакокинетика представителей других рас не была достаточно оценена.

Печеночная недостаточность. Етравірин метаболизуеться и выводится преимущественно печенкой. Во время исследования, в котором участвовали 8 пациенты с легкой степенью нарушения функции печенки(класс А за Чайлдом-П'ю), 8 пациенты из контрольной группы и 8 пациенты с умеренной степенью нарушения функции печенки(класс В за Чайлд-П'ю), оказалось, что после применения многократных доз фармакокинетични параметры етравирину не изменялись у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печенки. Концентрации несвязанного вещества не оценивались. Можно ожидать увеличения концентрации несвязанного вещества. У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печенки(класс С за Чайлдом-П'ю) фармакокинетику препарата Інтеленс® не изучали, потому применение препарата Інтеленс® не рекомендуется данной категории пациентов(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В та/або вирусом гепатита С. Фармакокінетичний анализ исследований отдельных групп пациентов DUET, - 1 и DUET - 2 показал сниженный клиренс(потенциально ведет к усилению действию и изменению профиля безопасности) препарату Інтеленс® у ВИЧ-инфицированных пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В та/або вирусом гепатита С. Через недостаточность данных относительно пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В та/або С, следует с осторожностью применять Інтеленс® пациентам этой группы.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетику етравирину не изучали. Результаты исследования баланса массы с меченым 14С-етравірином показали, что с мочой елиминуеться менее 1,2 % примененной дозы. Неизменен етравирин в моче не выявлен, следовательно, влияние нарушений функции почек на элиминацию етравирину является минимальным. Поскольку етравирин имеет очень высокую способность связываться с белками плазмы крови, он вряд ли может удаляться из организма в любых значительных количествах путем гемодиализа или перитонеального диализа(см. раздел "Способ применения и дозы").

Беременность и послеродовой период.

В клиническом исследовании оценивали применение етравирину в дозе 200 мг дважды на сутки в комбинации с другими антиретровирусными средствами 15 беременным женщинам в ІІ и ІІІ триместрах беременности, а также в послеродовой период. Общая экспозиция етравирину после приема в дозе 200 мг дважды на сутки в составе антиретровирусной терапии в целом была выше в период беременности сравнительно с послеродовым периодом. Повышение концентрации несвязанного етравирину было менее значимым.

У женщин, которые получали етравирин в дозе 200 мг дважды на сутки, наблюдались высшие средние значения Cmax, AUC12 год и Cmin в период беременности сравнительно с послеродовым периодом. В течение ІІ и ІІІ триместров беременности средние значения этих параметров были подобными. Значение Cmin, Cmax и AUC12 год общих етравирину были соответственно в 1,2, 1,4 и в 1,4 раза более высокими в ІІ триместре, чем в послеродовой период и в 1,1, 1,4 и в 1,2 раза более высокими в течение ІІІ триместру беременности, чем в послеродовой период.

Клинические характеристики.

Показание

Інтеленс® в составе комбинированной терапии с ингибитором протеазы и другими антиретровирусными лекарственными средствами показан для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека, - ВІЛ- 1, у взрослых пациентов и детей с массой тела от 30 кг, которые получали антиретровирусные препараты(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакодинамика").

Это показание основывается на анализе двух 48-недельных клинических исследований ІІІ фазы при участии взрослых пациентов, которые раньше получали интенсивное лечение, во время каких Інтеленс® применяли в комбинации с оптимизированным фоновым режимом, который включал применение дарунавиру/ритонавиру(см. раздел "Фармакодинамика"). Показания для детей основываются на анализе 48-недельного несравнительного исследования ІІ фазы применения антиретровирусных лекарственных средств детям.

Противопоказание

Гиперчувствительность к етравирину или к любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, которые влияют на концентрацию етравирину в плазме.

Етравірин метаболизуеться изоферментами CYP3А4, CYP2С9 и CYP2С19, а его метаболити поддаются глюкуронидации под воздействием фермента УДФ-глюкуронозилтрансферази. Лекарственные средства, которые индуктируют CYP3А4, CYP2С9 и CYP2С19, могут убыстрять клиренс етравирину, в результате чего снижается его концентрация в плазме крови.

Одновременное приложение с лекарственными средствами, которые подавляют CYP3А4, CYP2С9 и CYP2С19, могут замедлять клиренс етравирину, в результате чего увеличивается его концентрация в плазме крови.

Лекарственные средства, на метаболизм которых влияет етравирин.

Етравірин является слабым индуктором изоферменту CYP3А4. Одновременное применение препарата Інтеленс® и препаратов, что преимущественно метаболизуються CYP3А4, может приводить к снижению концентрации таких препаратов в плазме крови и, следовательно, ослаблять или сокращать их терапевтические эффекты.

Кроме того, етравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2С9 и CYP2С19. Етравірин также является слабым ингибитором Р-глікопротеїну(Р-гп). Одновременное применение етравирину и препаратов, какие метаболизуються преимущественно CYP2С9 и CYP2С19, может повышать концентрацию таких препаратов в плазме крови и, следовательно, усиливать или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты или изменять профиль их побочных реакций.

Уже известные взаимодействия с антиретровирусными и другими препаратами и взаимодействия, которые допускаются, приведены в таблице 1.

Взаимодействия между етравирином и лекарственными средствами, которые применяются одновременно, отмеченные в таблице 1(увеличение показателя обозначается как "↑", уменьшение - "↓", без изменений - "↔", не исследовалось - "НД", доверительный интервал - "ДІ").

Таблица 1

а Сравнение базируется на предыдущих данных.

Примечание. В исследованиях взаимодействия лекарственных средств применяли разные врачебные формы та/або дозы етравирину, что вызывало одинаковые концентрации, потому взаимодействия, какие актуальные для одной врачебной формы, актуальные и для другой.

Деть.

Взаимодействие между етравирином и другими лекарственными средствами изучалась лишь у взрослых пациентов.

Особенности применения

Хотя доказано, что эффективная вирусная супрессия с применением антиретровирусных препаратов значительно снижает риск передачи ВИЧ при половых контактах, не следует исключать остаточного риска передачи ВИЧ. Во время лечения препаратом Інтеленс® пациентам следует продолжать придерживаться соответствующих правил безопасности для предотвращения передачи вируса.

Інтеленс® должен быть оптимально комбинированный с другими антиретровирусными лекарственными средствами, которые подавляют активность вируса у пациента.

Сниженная вирусная реакция на етравирин наблюдалась у пациентов со штаммами вируса с имеются тремя или больше мутациями: V901, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V и G190A/S.

Выводы относительно релевантности мутаций или карт мутаций могут изменяться согласно дополнительным данным для анализа результатов тестов на резистентность рекомендуется обратиться к современным интерпретационным системам.

Нет доступных данных, кроме данных относительно взаимодействия лекарственных средств, относительно комбинирования етравирину из ралтегравиром или маравироком(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Кожные реакции и реакции гиперчувствительности тяжелой степени.

При лечении препаратом Iнтеленс® возможное возникновение кожных реакций тяжелой степени; есть сообщение об одиночных случаях(< 0,1 %) синдрома Стiвенса- Джонсона и мультиформной эритемы. Следует немедленно прекратить применение препарата Iнтеленс® при развитии симптомов кожных реакций тяжелой степени.

Клинические данные ограничены - нельзя исключать повышенный риск возникновения кожных реакций у пациентов, в которых развивались кожные реакции при лечении ненуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази. Следует быть осторожными при применении препарата Інтеленс® таким пациентам, особенно со случаями возникновения тяжелых кожных реакций в анамнезе.

При применении Інтеленсу® наблюдались тяжелые реакции гиперчувствительности, включая DRESS- синдром(медикаментозные сыпи с эозинофилией и системными симптомами) и токсичный эпидермальный некролиз, иногда с летальным следствием(см. раздел "Побочные реакции"). DRESS- синдром характеризуется сыпями, лихорадкой, эозинофилией и системными изменениями(в том числе: сыпями тяжелой степени или сыпями, которые сопровождаются повышением температуры тела, общим недомоганием, повышенной утомляемостью, болью в мышцах и суставах, буллезными поражениями, поражениями слизистой оболочки рта, конъюнктивитом, гепатитом, еозинофiлiєю). Начало таких реакций обычно приходится на 3-6-ю неделю лечения, результат благоприятен при прерывании лечения или применении кортикостероидной терапии.

Пациентов следует предупредить о необходимости обращения за медицинской помощью при возникновении тяжелых кожных реакций или реакций гиперчувствительности. Пациентам, в которых диагностируется реакция гиперчувствительности во время терапии, следует немедленно прекратить лечение препаратом Інтеленс®. Задержка отмены препарата Iнтеленс® после выявления высыпания тяжелой степени может вызывать состояние, которое угрожает жизни пациента. Пациентам, которые остановили лечение через реакции гиперчувствительности, не следует повторно начинать терапию препаратом Інтеленс®.

Сыпи.

Сыпи у большинства случаев было легким или умеренным, возникало чаще на 2-й неделе терапии i редко наблюдалось после 4-й недели. В большинстве случаев сыпи не требуют специального лечения i обычно исчезают через 1-2 недели продолжения лечения. При назначении препарата Інтеленс® женщинам следует помнить, что частота возникновения сыпей была выше у женщин, чем у мужчин(см. раздел "Побочные реакции").

Пациенты пожилого возраста.

Опыт применения гериатрическим пациентам ограничен: в ІІІ фазе исследований 6 пациенты в возрасте от 65 лет и 53 пациенты возрастом 56-64 годы принимали Інтеленс®. Тип и частота побочных реакций у пациентов в возрасте от 55 лет были подобны таким у младших пациентов(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Беременность.

Учитывая повышенное влияние етравирину в период беременности, следует быть осторожными при применении Інтеленсу® беременным женщинам одновременно с другими лекарственными средствами или при сопутствующих заболеваниях, которые в дальнейшем могут привести к увеличению концентрации етравирину.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями.

Печеночная недостаточность. Етравірин метаболизуеться и выводится преимущественно печенкой и сильно связывается с белками плазмы крови. Влияние несвязанной фракции ожидается(не исследовался), потому следует с осторожностью применять пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. Інтеленс® не исследовали у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности(категория С за Чайлдом-П'ю), потому его приложение не рекомендуется этой группе пациентов.

Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В та/або вирусом гепатита С. Из-за ограниченности данных следует проявлять осторожность при применении пациентам с сопутствующим заболеванием гепатитом В или гепатитом С. Не исключается риск повышения уровня ферментов печенки.

Масса тела и метаболические показатели.

Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и повышения уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения частично могут быть связаны с борьбой организма пациента с заболеванием или с образом жизни. В некоторых случаях наблюдались доказательства связи повышения уровня липидов в крови с лечением, однако нет убедительных доказательств влияния терапии на массу тела. Мониторинг уровней липидов и глюкозы в крови следует проводить в соответствии с утвержденными протоколами лечения ВИЧ. Нарушение обмена липидов следует лечить в соответствии с клиническими рекомендациями.

Синдром возобновления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть зажигательная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистичные инфекции, что может проявляться ухудшением клинического состояния и усилением имеющихся симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Как пример можно навести цитомегаловирусный ретинит, генерализуемые та/або локализованы микобактериальни инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обзора и, при необходимости, лечении.

Также были сообщения об аутоимунни заболеваниях, ассоциируемых из реактивациею иммунитета(например, болезнь Грейвса). Однако, в соответствии с сообщениями, время появления этих заболеваний колеблется: такие состояния могут развиваться через несколько месяцев после начала лечения(см. раздел "Побочные реакции").

Остеонекроз. Хотя этиология считается многофакторной(включая применение кортикостероидов, употребления алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-болезнью или в случае долговременного применения комбинированной антиретровирусной терапии. При ощущении боли в суставах, скованности суставов и трудностях при движении пациентам следует обратиться за медицинской помощью.

Взаимодействие с лекарственными средствами. Не рекомендуется комбинировать етравирин из типранавиром/ ритонавиром через фармакокинетичну взаимодействую(76 % уменьшение AUC(площадь под фармакокинетичной кривой "концентрация-время") етравирину), что может значительно снизить вирусную реакцию на етравирин. Относительно взаимодействия с другими лекарственными средствами см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Принимая решение о применении антиретровирусных средств для лечения Вич-инфекции у беременных женщин и уменьшения риску вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, для оценки безопасности для плода следует принимать во внимание даны, полученные в ходе исследований на животных, а также клинический опыт применения беременным женщинам.

У беременных животных наблюдался трансплацентарный переход препарата Інтеленс®, но неизвестно, или он будет наблюдаться у беременных женщин. Исследования на животных не выявили прямого или непрямого негативного влияния етравирину на ход беременности, эмбрионное развитие, роды и постнатальное развитие. Согласно данным исследований на животных, образование мальформаций у людей маловероятно. Клинические данные не указывают на повышенный риск, но являются очень ограниченными.

Кормление груддю

Неизвестно, или способен етравирин проникать в грудное молоко женщин. Через возможность передачи ВИЧ от матери к ребенку и возможность возникновения побочных реакций у младенцев на грудном выкармливании, ВИЧ-инфицированные женщины, которые применяют Інтеленс®, должны воздерживаться от кормления груддю при любых обстоятельствах.

Фертильность

Доныне нет данных о влиянии етравирину на фертильность человека. При применении препарата Інтеленс® у животных не было влияния на спаривание или фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или с другими механизмами.

Інтеленс® не имеет или имеет незначительное влияние на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами. Частота таких побочных реакций, как сонливость или вертиго, при применении препарата Інтеленс® была подобной такой при применении плацебо. Нет доказательств, что Інтеленс® может изменять скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, однако следует принять во внимание профиль побочных реакций.

Способ применения и дозы

Терапию должен начинать врач с опытом лечения Вич-инфекции.

Інтеленс® следует всегда применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Взрослые.

Рекомендованная доза - 200 мг(1 таблетка) 2 разы на сутки перорально после приема еды(см. раздел "Фармакокинетика").

Деть(с массой тела от 30 кг).

Рекомендованная доза для детей с массой тела не менее 30 кг - 200 мг(2 таблетки по 100 мг или 1 таблетку по 200 мг) 2 разы на сутки перорально после приема еды(см. раздел "Фармакокинетика").

Пропущенный прием дозы

Если пациент забыл принять дежурную дозу препарата Інтеленс® и вспомнил об этом не позже как через 6 часы после обычного приема препарата, то он должен как можно быстрее принять ее после еды, а потом принять следующую дозу в обычное для него время. Если миновало свыше 6 часов после пропуска приема препарата в обычное время, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а просто продолжить прием препарата по обычной схеме.

Деть(с массой тела менее 30 кг).

Безопасность и эффективность применения Інтеленсу® детям до 6 лет и массой тела менее 16 кг не установлены. Теперь нет доступных данных.

Детям с массой тела от 16 кг до 30 кг не применяют этот препарат в таблетках по 200 мг из-за невозможности точного дозирования.

Беременность и послеродовой период.

Согласно ограниченным доступным данным, корректировка дозы Інтеленсу® в период беременности и в послеродовой период не нужна(см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты пожилого возраста.

Информация относительно применения препарата Інтеленс® пациентам в возрасте от 65 лет ограничена(см. раздел "Фармакокинетика"), потому его след с осторожностью применять пациентам этой возрастной группы.

Печеночная недостаточность.

Пациентам с легкой или умеренной степенью нарушения функции печенки(категории Но и В за Чайлдом-П'ю) коррекция дозы не нужна. Інтеленс® следует с осторожностью применять пациентам с умеренной степенью печеночной недостаточности. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности(категория С за Чайлдом-П'ю) фармакокинетика етравирину не изучалась, потому применение препарата пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности не рекомендуется(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Почечная недостаточность.

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не нужна(см. раздел "Фармакокинетика").

Способ применения

Для перорального приложения.

Пациенты, которые не могут проглотить таблетку Інтеленс® целой, могут растворить ее в стакане воды. После растворения таблетки раствор следует хорошо перемешать и сразу выпить. Стакан следует ополоснуть водой несколько раз и воду после каждого ополискування полностью выпить для обеспечения приему всей дозы.

Деть.

Препарат в этой врачебной форме можно применять детям с массой тела не менее 30 кг.

Передозировка

Нет данных относительно клинических симптомов при передозировке Інтеленсу®, но вполне возможно, что будут наблюдаться проявления самых частых побочных реакций : высыпание, диарея, тошнота, головная боль. Специфического антидота при передозировке препарата Інтеленс® нет. Рекомендуется проведение общей поддерживающей симптоматической терапии, мониторинг основных физиологичных показателей и наблюдения за клиническим состоянием пациента. При необходимости етравирин можно удалить из желудка, вызвав блюет. Етравірин имеет способность связываться с белками плазмы крови, потому диализ, скорее всего, не приведет к значительному удалению из организма активной субстанции.

Побочные реакции

Оценка безопасности базируется на данных ІІІ фазы плацебо-контролируемых испытаний DUET - 1 и DUET - 2, в которых участвовали 1203 пациенты, которым раньше уже применяли антиретровирусное лечение, 599 из них получали Інтеленс® в дозе 200 мг 2 разы на сутки. Во время этих исследований средняя длительность применения препарата Інтеленс® представляла 52,3 недели.

Самыми частыми побочными реакциями, о которых сообщалось во время ІІІ фазы исследований(частота ≥ 10 % в группе Інтеленс®) любой степени тяжести, были сыпи(19,2 % в группе препарата Інтеленс® и 10,9 % в группе плацебо), диарея(18 % в группе препарата Інтеленс® и 23,5 % в группе плацебо), тошнота(14,9 % в группе препарата Інтеленс® и 12,7 % в группе плацебо) и головная боль(10,9 % в группе препарата Інтеленс® и 12,7 % в группе плацебо). Частота прерывания лечения через побочную реакцию представляла 7,2 % в группе пациентов, которые принимали Інтеленс®, и 5,6 % в группе плацебо. Самой частой побочной реакцией, которая приводила к прерыванию лечения, было высыпание(2,2 % в группе препарата Інтеленс® и 0 % в группе плацебо).

Сыпи были по большей части от легкого к умеренной степени тяжести, чаще макулярные, макулопапулярни и эритематозные, по большей части возникали на 2-й неделе лечения, редко наблюдались на 4-й неделе. Сыпи по большей части исчезали сами собой за 1-2 недели при продолжении лечения(см. раздел "Особенности применения"). Частота возникновения сыпей была выше у женщин сравнительно с мужчинами в группе препарата Інтеленс® в ходе испытаний DUET(сыпи ≥ 2 степени тяжести наблюдались в 9/60(15 %) женщин против 51/539 мужчин(9,5 %); прерывание лечения через высыпание состоялось в 3/60(5,0 %) женщин против 10/539(1,9 %) мужчин). Не было разницы между полами в степени тяжести или в частоте прерывания лечения через высыпание. Клинические данные ограничены, и нельзя исключить риск возникновения кожных реакций у пациентов, которые раньше уже лечились ненуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази и в которых возникали кожные реакции(см. раздел "Особенности применения").

Побочные реакции умеренной или более сильной интенсивности(≥ 2 степени тяжести), которые возникали у пациентов, которые применяли Інтеленс®, возведены в таблице 2(фоновый режим обозначается как ФР). Отклонения лабораторных показателей от нормы, которые считались побочными реакциями, приведены после таблицы 2. Побочные реакции классифицированы за системами органов и частотой.

Частота побочных реакций классифицирована таким образом: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10 случаи) и нечасто(≥ 1/1000, < 1/10). Невозможно определить частоту как редко и очень редко из-за количества пациентов, которые участвовали в испытаниях DUET.

Таблица 2

Среди дополнительных побочных реакций умеренной интенсивности в ходе других испытаний наблюдались ангионевротический отек, мультиформна эритема и геморрагический инсульт(не больше 0,5 % больных). Редко наблюдался синдром Стівенса-Джонсона(< 0,1 %) и очень редко - токсичный эпидермальный некролиз(< 0,01 %).

Лабораторные исследования.

Среди отклонений лабораторных показателей(3-й или 4-й степени тяжести), которые наблюдались у ≥ 2 % пациентов во время лечения препаратом Інтеленс® сравнительно с группой плацебо, были соответственно: повышение уровня амилазы(8,9 % против 9,4 %), креатинина(2,0 % против 1,7 %), липазы(3,4 % против 2,6 %), общего холестерина(8,1 % против 5,3 %), липопротеина низкой плотности(7,2 % против 6,6 %), триглицеридов(9,2 % против 5,8 %), глюкозы(3,5 % против 2,4 %), аланинаминотрансферази(АЛТ) (3,7 % против 2,0 %), аспартатаминотрансферази(АСТ) (3,2 % против 2,0 %), снижение количества нейтрофилов(5,0 % против 7,4 %) и общего количества лейкоцитов(2,0 % против 4,3 %).

Отдельные побочные реакции

Метаболические показатели.

Увеличение массы тела, а также повышение уровней липидов и глюкозы в крови может наблюдаться во время антиретровирусной терапии(см. раздел "Особенности применения").

Синдром возобновления иммунитета.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть зажигательная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистичные инфекции(синдром возобновления иммунитета). Также были сообщения об аутоимунни заболеваниях, ассоциируемых из реактивациею иммунитета(например, болезнь Грейвса). Однако, в соответствии с сообщениями, время появления этих заболеваний колеблется: такие состояния могут развиваться через несколько месяцев после начала лечения(см. раздел "Особенности применения").

Остеонекроз.

Наблюдались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующей Вич-инфекцией или в случае долговременного применения комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна(см. раздел "Особенности применения").

Деть(в возрасте от 6 лет)

Показания для детей основываются на анализе 48-недельного исследования ІІ фазы относительно применения антиретровирусных лекарственных средств детям.

Оценка безопасности для детей основывается на анализе данных двух неконтролируемых 48-недельных исследований ІІ фазы. В исследовании PIANO участвовали ВІЛ-1-інфіковані дети в возрасте от 6 до 18 лет и весом по меньшей мере 16 кг(101 пациент), которым уже применяли антиретровирусную терапию. Они получали Інтеленс® в комбинации с другими антиретровирусными средствами(см. раздел "Фармакологические свойства"). В целом профиль безопасности у детей был такой же, как и у взрослых. Сообщалось о случаях сыпей, чаще у девушек, чем у ребят(13/64 [20,3 %] сравнительно с 2/37 [5,4 %]), также были случаи прекращения терапии через высыпание(4/64 [6,3%] у девушек сравнительно с 0/37 [0 %] у ребят) (см. раздел "Особенности применения"). Чаще всего сыпи были от слабо выраженных к умеренным, макулярно-папулезного типа, чаще всего возникали во время 2-й недели лечения. Сыпи, как правило, исчезали сами собой в течение 1 недели продолжения терапии.

Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В та/або С.

В результате анализа данных исследований DUET - 1 и DUET - 2 было установлено, что частота побочных реакций со стороны печенки была больше у коинфикованих пациентов, которые лечились препаратом Інтеленс®, сравнительно с коинфикованими пациентами в группе плацебо. Інтеленс® следует с осторожностью применять этим пациентам.

Побочные реакции, зарегистрированные в постмаркетинговый период

При применении етравирину сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая кожные реакции, которые сопровождались эозинофилией и системными проявлениями. Эти реакции гиперчувствительности характеризовались сыпями, лихорадкой, иногда - поражением органов(включая тяжелые сыпи и сыпи с лихорадкой, общей слабостью, повышенной утомляемостью, болью в мышцах и суставах, пузырями, ранами в рту, конъюнктивитом, гепатитом, эозинофилией).

Срок пригодности.

2 годы. Срок пригодности после открытия флакона - 6 недели.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке, с плотно закрытой крышкой для защиты от влаги, при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Не выбрасывать пакетики с осушителем.

Упаковка.

По 60 таблетки в флаконе из полиэтилена высокой плотности, закрытом крышкой полипропилена для защиты от открывания детьми; флакон содержит пакетики с осушителем. По одному флакону в картонной пачке.

Категория отпуска.

За рецептом.

Производитель.

Янссен-Сілаг С.п.А./ Janssen Cilag S.p.A.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Италия/

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.