Інтеленс®

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ІНТЕЛЕНС®

(INTELENCE®)

Склад

діюча речовина: etravirine;

1 таблетка містить 200 мг етравірину;

допоміжні речовини: гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна силікатована.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: білі або майже білі продовгуваті двоопуклі таблетки з гравіюванням «Т200» з одного боку.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування, ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТХ J05A G04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Етравірин є ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази (ННІЗТ) вірусу імунодефіциту людини - ВІЛ-1. Етравірин безпосередньо зв'язується зі зворотною транскриптазою і блокує РНК-залежну і ДНК-залежну активність ДНК-полімерази, спричиняючи руйнування каталітичних ділянок цього ферменту.

Противірусна активність in vitro. Етравірин є активним щодо ізолятів ВІЛ-1 дикого типу у Т-клітинних лініях та первинно інфікованих клітинах із середніми значеннями ЕС50 від 0,9 до 5,5 нМ. Етравірин має противірусну активність відносно широкого кола представників групи М ВІЛ-1 (субтипи А, В, С, D, E, F, G) і первинно інфікованих ізолятів групи О ВІЛ-1, для яких його середня ефективна концентрація (ЕС50) варіює від 0,3 до 1,7 нМ і від 11,5 до 21,7 нМ відповідно. Хоча in vitro етравірин активний щодо ВІЛ-2 дикого типу з середніми значеннями ЕС50 від 5,7 до 7,2 нМ, лікування інфекції ВІЛ-2 етравірином не рекомендується через відсутність клінічних даних. Етравірин зберігає активність проти штамів ВІЛ-1, резистентних до нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази/ інгібіторів протеази. Також етравірин демонструє кратність зміни ЕС50 ≤ 3 проти 60 % з 6 171 клінічного ізоляту, резистентного до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази.

Резистентність. Ефективність етравірину, пов'язана з резистентністю до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, в основному аналізувалася при застосуванні етравірину у комбінації з дарунавіром/ритонавіром (дослідження DUET-1 та DUET-2). Інгібітори протеази, такі як дарунавір/ритонавір, показали вищий бар'єр резистентності порівняно з іншими класами антиретровірусних препаратів. Контрольні точки для зниженої ефективності етравірину (> 2 етравіринасоційованих мутацій на початку) використовували, коли етравірин застосовували у комбінації з інгібіторами протеази. Ці контрольні точки можуть бути нижчими у комбінованій антиретровірусній терапії, яка не включає інгібітори протеази.

У фазі ІІІ досліджень DUET-1 та DUET-2 мутаціями, які частіше виникали у пацієнтів з невдалим вірусологічним результатом лікування комбінаціями, що містили етравірин, були V108I, V179F, V179I, V181C та Y181I, які зазвичай виникали на тлі інших численних мутацій, резистентних до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. У всіх інших дослідженнях, які проводилися з препаратом Інтеленс®, у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів найчастіше виникали такі види мутацій: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C та H221Y.

Перехресна резистентність. Пацієнтів, у яких лікування із застосуванням етравірину виявилося неефективним з вірусологічної точки зору, не рекомендується лікувати ефавіренцом та/або невірапіном.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості вивчалися за участю дорослих здорових добровольців та ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів (дорослі та діти), яких вже лікували раніше. У хворих на ВІЛ-1 концентрації етравірину були нижчими (35-50 %), ніж у здорових добровольців.

Абсорбція. Абсолютна біодоступність етравірину невідома через відсутність внутрішньовенної форми. Після прийому внутрішньо з їжею максимальна концентрація етравірину у плазмі крові досягається протягом 4 годин. У здорових добровольців абсорбція етравірину не змінювалася при супутньому прийомі внутрішньо ранітидину або омепразолу, лікарських засобів, що підвищують шлунковий рН.

Вплив їжі на абсорбцію. Системний вплив (AUC) етравірину знижувався приблизно на 50 % при застосуванні препарату Інтеленс® натщесерце порівняно із застосуванням препарату після їди. Тому Інтеленс® слід застосовувати після прийому їжі.

Розподіл. In vitro майже 99,9 % етравірину зв'язується білками плазми крові, переважно з альбуміном (99,6 %) і з α1-кислим глікопротеїном (97,66-99,02 %). Розподіл етравірину в інших рідинах організму (наприклад, цереброспінальна рідина, секрет статевих шляхів) у людей не вивчали.

Біотрансформація. Експерименти in vitro з мікросомами печінки людини показали, що етравірин переважно піддається окиснювальному метаболізму під дією печінкових ізоферментів родини CYP450 (CYP3А) і меншою мірою - під дією ізоферментів родини CYP2С, а далі відбувається глюкуронідація.

Елімінація. Після прийому внутрішньо дози міченого 14С-етравірину 93,7 % і 1,2 % прийнятої дози виявляли у калі та сечі відповідно. На частку незміненого етравірину у калі припадало 81,2-86,4% прийнятої дози. Незмінений етравірин у калі - лікарська субстанція, що не всмокталася. У сечі незмінений етравірин не виявлявся. Кінцевий період напіввиведення етравірину становив близько 30-40 годин.

Особливі категорії пацієнтів

Діти віком від 6 років. Фармакокінетика етравірину 101 пацієнта віком від 6 до 18 років та масою тіла не менше 16 кг, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, показала, що розподіл етравірину у дозах, залежних від маси тіла (5,2 мг/кг маси тіла двічі на добу), був порівнянним з розподілом у дорослих при прийомі етравірину у дозі 200 мг 2 рази на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти віком до 6 років. Фармакокінетика етравірину у пацієнтів віком до 6 років на даний час досліджується. На сьогодні недостатньо даних, щоб рекомендувати дозування для дітей віком до 6 років і масою тіла менше 16 кг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти літнього віку. Фармакокінетичний аналіз окремих груп ВІЛ-інфікованих пацієнтів показав, що фармакокінетика етравірину незначно відрізняється у віковому діапазоні від 18 до 77 років (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Стать. Значних відмінностей фармакокінетики етравірину у чоловіків та жінок виявлено не було, у дослідження було включено обмежену кількість жінок.

Расова приналежність. Фармакокінетичний аналіз дії етравірину у ВІЛ-інфікованих пацієнтів показав, що у розподілі етравірину немає відмінностей між європеоїдами, латиноамериканцями та негроїдами. Фармакокінетика представників інших рас не була достатньо оцінена.

Печінкова недостатність. Етравірин метаболізується і виводиться переважно печінкою. Під час дослідження, у якому брали участь 8 пацієнтів з легким ступенем порушення функції печінки (клас А за Чайлдом-П'ю), 8 пацієнтів з контрольної групи та 8 пацієнтів з помірним ступенем порушення функції печінки (клас В за Чайлд-П'ю), виявилося, що після застосування багаторазових доз фармакокінетичні параметри етравірину не змінювалися у пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції печінки. Концентрації незв'язаної речовини не оцінювалися. Можна очікувати збільшення концентрації незв'язаної речовини. У пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції печінки (клас С за Чайлдом-П'ю) фармакокінетику препарату Інтеленс® не вивчали, тому застосування препарату Інтеленс® не рекомендується даній категорії пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або вірусом гепатиту С. Фармакокінетичний аналіз досліджень окремих груп пацієнтів DUET-1 та DUET-2 показав знижений кліренс (потенційно веде до посилення дії та зміни профілю безпеки) препарату Інтеленс® у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В та/або вірусом гепатиту С. Через недостатність даних щодо пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В та/або С, слід з обережністю застосовувати Інтеленс® пацієнтам цієї групи.

Ниркова недостатність. У пацієнтів з нирковою недостатністю фармакокінетику етравірину не вивчали. Результати дослідження балансу маси з міченим 14С-етравірином показали, що із сечею елімінується менше 1,2 % застосованої дози. Незмінений етравірин у сечі не виявлений, отже, вплив порушень функції нирок на елімінацію етравірину є мінімальним. Оскільки етравірин має дуже високу здатність зв'язуватися з білками плазми крові, він навряд чи може видалятися з організму в будь-яких значних кількостях шляхом гемодіалізу або перитонеального діалізу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вагітність та післяпологовий період.

У клінічному дослідженні оцінювали застосування етравірину у дозі 200 мг двічі на добу у комбінації з іншими антиретровірусними засобами 15 вагітним жінкам у ІІ та ІІІ триместрах вагітності, а також у післяпологовий період. Загальна експозиція етравірину після прийому у дозі 200 мг двічі на добу у складі антиретровірусної терапії в цілому була вищою у період вагітності порівняно з післяпологовим періодом. Підвищення концентрації незв'язаного етравірину було менш значущим.

У жінок, які отримували етравірин у дозі 200 мг двічі на добу, спостерігалися більш високі середні значення Cmax, AUC12 год та Cmin у період вагітності порівняно з післяпологовим періодом. Протягом ІІ і ІІІ триместрів вагітності середні значення цих параметрів були подібними. Значення Cmin, Cmax та AUC12 год загального етравірину були відповідно в 1,2, 1,4 та у 1,4 раза вищими у ІІ триместрі, ніж у післяпологовий період і в 1,1, 1,4 та в 1,2 раза вищими протягом ІІІ триместру вагітності, ніж у післяпологовий період.

Клінічні характеристики.

Показання

Інтеленс® у складі комбінованої терапії з інгібітором протеази та іншими антиретровірусними лікарськими засобами показаний для лікування інфекції, спричиненої вірусом імунодефіциту людини - ВІЛ-1, у дорослих пацієнтів та дітей з масою тіла від 30 кг, які отримували антиретровірусні препарати (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка»).

Це показання ґрунтується на аналізі двох 48-тижневих клінічних досліджень ІІІ фази за участю дорослих пацієнтів, що раніше отримували інтенсивне лікування, під час яких Інтеленс® застосовували у комбінації з оптимізованим фоновим режимом, що включав застосування дарунавіру/ритонавіру (див. розділ «Фармакодинаміка»). Показання для дітей ґрунтуються на аналізі 48-тижневого непорівняльного дослідження ІІ фази застосування антиретровірусних лікарських засобів дітям.

Протипоказання

Гіперчутливість до етравірину або до будь-якого іншого компонента препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарські засоби, що впливають на концентрацію етравірину в плазмі.

Етравірин метаболізується ізоферментами CYP3А4, CYP2С9 та CYP2С19, а його метаболіти піддаються глюкуронідації під впливом ферменту УДФ-глюкуронозилтрансферази. Лікарські засоби, що індукують CYP3А4, CYP2С9 та CYP2С19, можуть прискорювати кліренс етравірину, внаслідок чого знижується його концентрація у плазмі крові.

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що пригнічують CYP3А4, CYP2С9 та CYP2С19, можуть уповільнювати кліренс етравірину, внаслідок чого збільшується його концентрація у плазмі крові.

Лікарські засоби, на метаболізм яких впливає етравірин.

Етравірин є слабким індуктором ізоферменту CYP3А4. Одночасне застосування препарату Інтеленс® і препаратів, що переважно метаболізуються CYP3А4, може призводити до зниження концентрації таких препаратів у плазмі крові і, отже, послаблювати або скорочувати їх терапевтичні ефекти.

Крім того, етравірин є слабким інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP2С19. Етравірин також є слабким інгібітором Р-глікопротеїну (Р-гп). Одночасне застосування етравірину та препаратів, які метаболізуються переважно CYP2С9 та CYP2С19, може підвищувати концентрацію таких препаратів у плазмі крові і, отже, посилювати або пролонгувати їхні терапевтичні або побічні ефекти або змінювати профіль їх побічних реакцій.

Вже відомі взаємодії з антиретровірусними та іншими препаратами і взаємодії, що припускаються, наведені у таблиці 1.

Взаємодії між етравірином та лікарськими засобами, що застосовуються одночасно, зазначені у таблиці 1 (збільшення показника позначається як «↑», зменшення - «↓», без змін - «↔», не досліджувалося - «НД», довірчий інтервал - «ДІ»).

Таблиця 1

а Порівняння базується на попередніх даних.

Примітка. У дослідженнях взаємодії лікарських засобів застосовували різні лікарські форми та/або дози етравірину, що спричиняло однакові концентрації, тому взаємодії, які актуальні для однієї лікарської форми, актуальні і для іншої.

Діти.

Взаємодія між етравірином та іншими лікарськими засобами вивчалась лише у дорослих пацієнтів.

Особливості застосування

Хоча доведено, що ефективна вірусна супресія із застосуванням антиретровірусних препаратів значно знижує ризик передачі ВІЛ при статевих контактах, не слід виключати залишкового ризику передачі ВІЛ. Під час лікування препаратом Інтеленс® пацієнтам слід продовжувати дотримуватись відповідних правил безпеки для запобігання передачі вірусу.

Інтеленс® має бути оптимально комбінований з іншими антиретровірусними лікарськими засобами, які пригнічують активність вірусу у пацієнта.

Знижена вірусна реакція на етравірин спостерігалась у пацієнтів зі штамами вірусу з наявними трьома або більше мутаціями: V901, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V та G190A/S.

Висновки щодо релевантності мутацій або карт мутацій можуть змінюватися згідно з додатковими даними для аналізу результатів тестів на резистентність рекомендується звернутися до сучасних інтерпретаційних систем.

Немає доступних даних, окрім даних щодо взаємодії лікарських засобів, щодо комбінування етравірину з ралтегравіром чи маравіроком (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Шкірні реакції та реакції гіперчутливості тяжкого ступеня.

При лікуванні препаратом Iнтеленс® можливе виникнення шкірних реакцій тяжкого ступеня; є повідомлення про поодинокі випадки (< 0,1 %) синдрому Стiвенса-Джонсона та мультиформної еритеми. Слід негайно припинити застосування препарату Iнтеленс® при розвитку симптомів шкірних реакцій тяжкого ступеня.

Клінічні дані обмежені - не можна виключати підвищений ризик виникнення шкірних реакцій у пацієнтів, у яких розвивалися шкірні реакції при лікуванні ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Слід бути обережними при застосуванні препарату Інтеленс® таким пацієнтам, особливо з випадками виникнення тяжких шкірних реакцій в анамнезі.

При застосуванні Інтеленсу® спостерігалися тяжкі реакції гіперчутливості, включаючи DRESS-синдром (медикаментозні висипи з еозинофілією та системними симптомами) та токсичний епідермальний некроліз, іноді з летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»). DRESS-синдром характеризується висипами, гарячкою, еозинофілією та системними змінами (у тому числі: висипами тяжкого ступеня або висипами, що супроводжуються підвищенням температури тіла, загальним нездужанням, підвищеною втомлюваністю, болем у м'язах та суглобах, бульозними ураженнями, ураженнями слизової оболонки рота, кон'юнктивітом, гепатитом, еозинофiлiєю). Початок таких реакцій зазвичай припадає на 3-6-й тиждень лікування, результат сприятливий при перериванні лікування або застосуванні кортикостероїдної терапії.

Пацієнтів слід попередити про необхідність звернення за медичною допомогою при виникненні тяжких шкірних реакцій або реакцій гіперчутливості. Пацієнтам, у яких діагностується реакція гіперчутливості під час терапії, слід негайно припинити лікування препаратом Інтеленс®. Затримка відміни препарату Iнтеленс® після виявлення висипання тяжкого ступеня може викликати стан, що загрожує життю пацієнта. Пацієнтам, які зупинили лікування через реакції гіперчутливості, не слід повторно розпочинати терапію препаратом Інтеленс®.

Висипи.

Висипи у більшості випадків було легким або помірним, виникало частіше за все на 2-му тижні терапії i рідко спостерігалося після 4-го тижня. У більшості випадків висипи не вимагають спеціального лікування i звичайно зникають через 1-2 тижні продовження лікування. При призначенні препарату Інтеленс® жінкам слід пам'ятати, що частота виникнення висипів була вищою у жінок, ніж у чоловіків (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти літнього віку.

Досвід застосування геріатричним пацієнтам обмежений: у ІІІ фазі досліджень 6 пацієнтів віком від 65 років і 53 пацієнти віком 56-64 роки приймали Інтеленс®. Тип та частота побічних реакцій у пацієнтів віком від 55 років були подібні до таких у молодших пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Вагітність.

Враховуючи підвищений вплив етравірину у період вагітності, слід бути обережними при застосуванні Інтеленсу® вагітним жінкам одночасно з іншими лікарськими засобами або при супутніх захворюваннях, які надалі можуть призвести до збільшення концентрації етравірину.

Пацієнти із супутніми захворюваннями.

Печінкова недостатність. Етравірин метаболізується і виводиться переважно печінкою і сильно зв'язується з білками плазми крові. Вплив незв'язаної фракції очікуваний (не досліджувався), тому слід з обережністю застосовувати пацієнтам із помірною печінковою недостатністю. Інтеленс® не досліджували у пацієнтів із тяжким ступенем печінкової недостатності (категорія С за Чайлдом-П'ю), тому його застосування не рекомендується цій групі пацієнтів.

Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або вірусом гепатиту С. Через обмеженість даних слід проявляти обережність при застосуванні пацієнтам із супутнім захворюванням гепатитом В або гепатитом С. Не виключається ризик підвищення рівня ферментів печінки.

Маса тіла та метаболічні показники.

Під час антиретровірусної терапії може спостерігатися збільшення маси тіла та підвищення рівня ліпідів та глюкози у крові. Такі зміни частково можуть бути пов'язані з боротьбою організму пацієнта із захворюванням або зі способом життя. У деяких випадках спостерігалися докази зв'язку підвищення рівня ліпідів у крові з лікуванням, проте немає переконливих доказів впливу терапії на масу тіла. Моніторинг рівнів ліпідів та глюкози у крові слід проводити відповідно до затверджених протоколів лікування ВІЛ. Порушення обміну ліпідів слід лікувати відповідно до клінічних рекомендацій.

Синдром відновлення імунітету. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції, що може проявлятися погіршенням клінічного стану та посиленням наявних симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігаються у перші тижні або місяці після початку комбінованої антиретровірусної терапії. Як приклад можна навести цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або локалізовані мікобактеріальні інфекції і пневмонію, спричинену Pneumocystis jiroveci. Поява будь-яких симптомів запалення вимагає негайного огляду та, за необхідності, лікування.

Також були повідомлення про аутоімунні захворювання, асоційовані з реактивацією імунітету (наприклад, хвороба Грейвса). Однак, відповідно до повідомлень, час появи цих захворювань коливається: такі стани можуть розвиватися через декілька місяців після початку лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Остеонекроз. Хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися у пацієнтів із прогресуючою ВІЛ-хворобою або у разі довготривалого застосування комбінованої антиретровірусної терапії. При відчутті болю у суглобах, скутості суглобів та труднощах при русі пацієнтам слід звернутися за медичною допомогою.

Взаємодія з лікарськими засобами. Не рекомендується комбінувати етравірин з типранавіром/ ритонавіром через фармакокінетичну взаємодію (76 % зменшення AUC (площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час») етравірину), що може значно знизити вірусну реакцію на етравірин. Щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Приймаючи рішення про застосування антиретровірусних засобів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і зменшення ризику вертикальної передачі ВІЛ новонародженому, для оцінки безпеки для плода слід брати до уваги дані, отримані в ході досліджень на тваринах, а також клінічний досвід застосування вагітним жінкам.

У вагітних тварин спостерігався трансплацентарний перехід препарату Інтеленс®, але невідомо, чи він буде спостерігатися у вагітних жінок. Дослідження на тваринах не виявили прямого або непрямого негативного впливу етравірину на перебіг вагітності, ембріональний розвиток, пологи та постнатальний розвиток. Згідно з даними досліджень на тваринах, утворення мальформацій у людей малоймовірне. Клінічні дані не вказують на підвищений ризик, але є дуже обмеженими.

Годування груддю

Невідомо, чи здатен етравірин проникати у грудне молоко жінок. Через можливість передачі ВІЛ від матері до дитини та можливість виникнення побічних реакцій у немовлят на грудному вигодовуванні, ВІЛ-інфіковані жінки, які застосовують Інтеленс®, повинні утримуватися від годування груддю за будь-яких обставин.

Фертильність

Дотепер немає даних про вплив етравірину на фертильність людини. При застосуванні препарату Інтеленс® у тварин не було впливу на спарювання чи фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або з іншими механізмами.

Інтеленс® не має або має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Частота таких побічних реакцій, як сонливість або вертиго, при застосуванні препарату Інтеленс® була подібною до такої при застосуванні плацебо. Немає доказів, що Інтеленс® може змінювати швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, проте слід взяти до уваги профіль побічних реакцій.

Спосіб застосування та дози

Терапію повинен розпочинати лікар з досвідом лікування ВІЛ-інфекції.

Інтеленс® слід завжди застосовувати у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Дорослі.

Рекомендована доза - 200 мг (1 таблетка) 2 рази на добу перорально після прийому їжі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Діти (з масою тіла від 30 кг).

Рекомендована доза для дітей з масою тіла не менше 30 кг - 200 мг (2 таблетки по 100 мг або 1 таблетка по 200 мг) 2 рази на добу перорально після прийому їжі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пропущений прийом дози

Якщо пацієнт забув прийняти чергову дозу препарату Інтеленс® і згадав про це не пізніше як через 6 годин після звичайного прийому препарату, то він повинен якнайшвидше прийняти її після їди, а потім прийняти наступну дозу в звичайний для нього час. Якщо минуло понад 6 годин після пропуску прийому препарату у звичайний час, то пацієнту не слід приймати пропущену дозу, а просто продовжити прийом препарату за звичайною схемою.

Діти (з масою тіла менше 30 кг).

Безпека та ефективність застосування Інтеленсу® дітям до 6 років та масою тіла менше 16 кг не встановлені. Наразі немає доступних даних.

Дітям з масою тіла від 16 кг до 30 кг не застосовують цей препарат у таблетках по 200 мг через неможливість точного дозування.

Вагітність та післяпологовий період.

Згідно з обмеженими доступними даними, коригування дози Інтеленсу® у період вагітності та у післяпологовий період не потрібне (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку.

Інформація щодо застосування препарату Інтеленс® пацієнтам віком від 65 років обмежена (див. розділ «Фармакокінетика»), тому його слід з обережністю застосовувати пацієнтам цієї вікової групи.

Печінкова недостатність.

Пацієнтам із легким або помірним ступенем порушення функції печінки (категорії А і В за Чайлдом-П'ю) корекція дози не потрібна. Інтеленс® слід з обережністю застосовувати пацієнтам із помірним ступенем печінкової недостатності. У пацієнтів із тяжким ступенем печінкової недостатності (категорія С за Чайлдом-П'ю) фармакокінетика етравірину не вивчалася, тому застосування препарату пацієнтам із тяжким ступенем печінкової недостатності не рекомендується (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Ниркова недостатність.

Пацієнтам із порушенням функції нирок корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Пацієнти, які не можуть проковтнути таблетку Інтеленс® цілою, можуть розчинити її у склянці води. Після розчинення таблетки розчин слід добре перемішати і відразу випити. Склянку слід обполоснути водою кілька разів і воду після кожного ополіскування повністю випити для забезпечення прийому всієї дози.

Діти.

Препарат у цій лікарській формі можна застосовувати дітям з масою тіла не менше 30 кг.

Передозування

Немає даних щодо клінічних симптомів при передозуванні Інтеленсу®, але цілком можливо, що будуть спостерігатися прояви найчастіших побічних реакцій: висипання, діарея, нудота, головний біль. Специфічного антидоту при передозуванні препарату Інтеленс® немає. Рекомендується проведення загальної підтримувальної симптоматичної терапії, моніторинг основних фізіологічних показників і спостереження за клінічним станом пацієнта. За необхідності етравірин можна видалити зі шлунка, викликавши блювання. Етравірин має здатність зв'язуватися з білками плазми крові, тому діаліз, швидше за все, не призведе до значного видалення з організму активної субстанції.

Побічні реакції

Оцінка безпеки базується на даних ІІІ фази плацебо-контрольованих випробувань DUET-1 та DUET-2, у яких брали участь 1203 пацієнти, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування, 599 з них отримували Інтеленс® у дозі 200 мг 2 рази на добу. Під час цих досліджень середня тривалість застосування препарату Інтеленс® становила 52,3 тижня.

Найчастішими побічними реакціями, про які повідомлялося під час ІІІ фази досліджень (частота ≥ 10 % у групі Інтеленс®) будь-якого ступеня тяжкості, були висипи (19,2 % у групі препарату Інтеленс® та 10,9 % у групі плацебо), діарея (18 % у групі препарату Інтеленс® та 23,5 % у групі плацебо), нудота (14,9 % у групі препарату Інтеленс® та 12,7 % у групі плацебо) та головний біль (10,9 % у групі препарату Інтеленс® та 12,7 % у групі плацебо). Частота переривання лікування через побічну реакцію становила 7,2 % у групі пацієнтів, які приймали Інтеленс®, та 5,6 % у групі плацебо. Найчастішою побічною реакцією, що призводила до переривання лікування, було висипання (2,2 % у групі препарату Інтеленс® та 0 % у групі плацебо).

Висипи були здебільшого від легкого до помірного ступеня тяжкості, частіше макулярні, макулопапулярні та еритематозні, здебільшого виникали на 2-му тижні лікування, рідко спостерігалися на 4-му тижні. Висипи здебільшого зникали самі собою за 1-2 тижні при продовженні лікування (див. розділ «Особливості застосування»). Частота виникнення висипів була вищою у жінок порівняно з чоловіками у групі препарату Інтеленс® у ході випробувань DUET (висипи ≥ 2 ступеня тяжкості спостерігалися у 9/60 (15 %) жінок проти 51/539 чоловіків (9,5 %); переривання лікування через висипання відбулося у 3/60 (5,0 %) жінок проти 10/539 (1,9 %) чоловіків). Не було різниці між статями у ступені тяжкості чи у частоті переривання лікування через висипання. Клінічні дані обмежені, і не можна виключити ризик виникнення шкірних реакцій у пацієнтів, які раніше вже лікувалися ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази та у яких виникали шкірні реакції (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції помірної або сильнішої інтенсивності (≥ 2 ступеня тяжкості), що виникали у пацієнтів, які застосовували Інтеленс®, зведені у таблиці 2 (фоновий режим позначається як ФР). Відхилення лабораторних показників від норми, що вважалися побічними реакціями, наведені після таблиці 2. Побічні реакції класифіковані за системами органів і частотою.

Частота побічних реакцій класифікована таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10 випадків) і нечасто (≥ 1/1000, < 1/10). Неможливо визначити частоту як рідко та дуже рідко через кількість пацієнтів, які брали участь у випробуваннях DUET.

Таблиця 2

Серед додаткових побічних реакцій помірної інтенсивності у ході інших випробувань спостерігалися ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема та геморагічний інсульт (не більше 0,5 % хворих). Рідко спостерігався синдром Стівенса-Джонсона (< 0,1 %) та дуже рідко - токсичний епідермальний некроліз (< 0,01 %).

Лабораторні дослідження.

Серед відхилень лабораторних показників (3-го або 4-го ступеня тяжкості), що спостерігалися у ≥ 2 % пацієнтів під час лікування препаратом Інтеленс® порівняно з групою плацебо, були відповідно: підвищення рівня амілази (8,9 % проти 9,4 %), креатиніну (2,0 % проти 1,7 %), ліпази (3,4 % проти 2,6 %), загального холестерину (8,1 % проти 5,3 %), ліпопротеїнів низької щільності (7,2 % проти 6,6 %), тригліцеридів (9,2 % проти 5,8 %), глюкози (3,5 % проти 2,4 %), аланінамінотрансферази (АЛТ) (3,7 % проти 2,0 %), аспартатамінотрансферази (АСТ) (3,2 % проти 2,0 %), зниження кількості нейтрофілів (5,0 % проти 7,4 %) та загальної кількості лейкоцитів (2,0 % проти 4,3 %).

Окремі побічні реакції

Метаболічні показники.

Збільшення маси тіла, а також підвищення рівнів ліпідів та глюкози у крові може спостерігатися під час антиретровірусної терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром відновлення імунітету.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції (синдром відновлення імунітету). Також були повідомлення про аутоімунні захворювання, асоційовані з реактивацією імунітету (наприклад, хвороба Грейвса). Однак, відповідно до повідомлень, час появи цих захворювань коливається: такі стани можуть розвиватися через декілька місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз.

Спостерігалися випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-інфекцією або у разі довготривалого застосування комбінованої антиретровірусної терапії. Частота цього явища невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти (віком від 6 років)

Показання для дітей ґрунтуються на аналізі 48-тижневого дослідження ІІ фази щодо застосування антиретровірусних лікарських засобів дітям.

Оцінка безпеки для дітей ґрунтується на аналізі даних двох неконтрольованих 48-тижневих досліджень ІІ фази. У дослідженні PIANO брали участь ВІЛ-1-інфіковані діти віком від 6 до 18 років і вагою щонайменше 16 кг (101 пацієнт), яким вже застосовували антиретровірусну терапію. Вони отримували Інтеленс® в комбінації з іншими антиретровірусними засобами (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Загалом профіль безпеки у дітей був такий самий, як і у дорослих. Повідомлялося про випадки висипів, частіше у дівчат, ніж у хлопців (13/64 [20,3 %] порівняно з 2/37 [5,4 %]), також були випадки припинення терапії через висипання (4/64 [6,3%] у дівчат порівняно з 0/37 [0 %] у хлопців) (див. розділ «Особливості застосування»). Найчастіше висипи були від слабко виражених до помірних, макулярно-папульозного типу, найчастіше виникали під час 2-го тижня лікування. Висипи, як правило, зникали самі собою протягом 1 тижня продовження терапії.

Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або С.

У результаті аналізу даних досліджень DUET-1 та DUET-2 було встановлено, що частота побічних реакцій з боку печінки була більша у коінфікованих пацієнтів, які лікувались препаратом Інтеленс®, порівняно з коінфікованими пацієнтами у групі плацебо. Інтеленс® слід з обережністю застосовувати цим пацієнтам.

Побічні реакції, зареєстровані у постмаркетинговий період

При застосуванні етравірину повідомлялося про реакції гіперчутливості, включаючи шкірні реакції, що супроводжувалися еозинофілією та системними проявами. Ці реакції гіперчутливості характеризувалися висипами, гарячкою, іноді - ураженням органів (включаючи тяжкі висипи та висипи з гарячкою, загальною слабкістю, підвищеною втомлюваністю, болем у м'язах та суглобах, пухирями, ранами у роті, кон'юнктивітом, гепатитом, еозинофілією).

Термін придатності.

2 роки. Термін придатності після відкриття флакона - 6 тижнів.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці, зі щільно закритою кришкою для захисту від вологи, при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці. Не викидати пакетики з осушувачем.

Упаковка.

По 60 таблеток у флаконі з поліетилену високої щільності, закритому поліпропіленовою кришкою для захисту від відкривання дітьми; флакон містить пакетики з осушувачем. По одному флакону у картонній пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Янссен-Сілаг С.п.А./ Janssen Cilag S.p.A.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Італія/

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.