Инлита

Инструкция по применению

для медицинского применения препарата

ІНЛІТА

(INLYTA®)

Состав

действующее вещество: акситиниб;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 1 мг или 5 мг акситинибу;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, моногидрат, натрию кроскармелоза, магнию стеарат, Opadry® II красный 32K15441(HPMC 2910/гипромелоза 15сР, титану диоксид(Е 171), лактоза, моногидрат, триацетин, железа оксид красен(Е 172)).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкинази. Код АТС L01X E17.

Клинические характеристики

Показание

Лечение распространенной нирковоклитинной карциномы в случае, если предыдущий курс системного лечения оказался неэффективным.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к акситинибу или к любому другому компоненту препарата.

Способ применения и дозы

Рекомендованная начальная пероральная доза препарата Інліта представляет 5 мг дважды на сутки. Интервалы между приемами доз препарата Інліта должны быть приблизительно 12 часы; препарат можно применять независимо от приема еды(см. раздел "Фармакодинамика"). Таблетки глотают целыми, запивая стаканом воды.

В случае возникновения блюющего после приема дозы или в случае пропуска дозы не следует принимать дополнительную дозу препарата. Необходимо в надлежащее время принять следующую плановую дозу препарата.

Рекомендации относительно изменений дозирования.

Повышение или снижение дозы проводят, исходя из индивидуальных показателей безопасности и переносимости препарата.

Можно повышать дозу Інліти пациентам, которые во время лечения нормально переносили препарат в течение по меньшей мере двух недель подряд, без возникновения побочных реакций второго и высших степеней тяжести(согласно Общим критериям оценки токсичности для нежелательных реакций), имеют нормальное артериальное давление и не применяют антигипертензивные препараты. Если повышение дозы рекомендовано при режиме дозирования 5 мг дважды на сутки, дозу препарата Інліта можно повышать до 7 мг дважды на сутки.
В дальнейшем возможное повышение до 10 мг дважды на сутки с использованием тех же критериев, что и для предыдущего повышения.

В течение курса применения Інліти лечения определенных нежелательных реакций на препарат может нуждаться временного или окончательного прекращения применения та/або снижения дозы препарата. В случае, если возникает потребность снизить дозу 5 мг, которую принимают дважды на день, рекомендованное дозирование представляет 3 мг дважды на день. При необходимости дальнейшего снижения дозы рекомендованное дозирование будет представлять 2 мг дважды на день.

Мощные ингибиторы CYP3A4/5.

Следует избегать одновременного применения препарата с мощными ингибиторами CYP3A4/5(такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол). Для одновременного приложения с препаратом Інліта рекомендовано подбирать альтернативный препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом притеснения активности CYP3A4/5. Возможности изменения дозирования препарата Інліта для пациентов, которые одновременно принимают мощные ингибиторы CYP3A4/5, не исследовали. Но при необходимости одновременного назначения препарата Інліта и мощного ингибитора CYP3A4/5 рекомендовано снижать дозу препарата Інліта приблизительно вдвое, поскольку считается, что такое снижение дает возможность повернуть значение AUC к диапазону значений, которые наблюдаются во время применения препарата без ингибиторов. В дальнейшем возможное повышение или снижение дозы препарата Інліта, учитывая индивидуальные показатели безопасности и переносимости препарата. После окончания одновременного приема мощного ингибитора(через 3-5 периоды полувыведения ингибитора) дозу препарата Інліта следует опять повысить до уровня, который был назначен к началу применения мощного ингибитора CYP3A4/5(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Нарушение функций печенки. В случае назначения препарата Інліта пациентам с нарушением функции печенки легкой степени(класс А за классификацией Чайлда-П'ю), снижения начальной дозы препарата не нужно. Исходя из данных фармакокинетики, пациентам с нарушением функций печенки умеренной степени(класс В за классификацией Чайлда-П'ю) состоянием на начало лечения следует снижать начальную дозу препарата Інліта приблизительно вдвое. В дальнейшем возможное повышение или снижение дозы препарата Інліта, учитывая индивидуальные показатели безопасности и переносимости препарата. Применения препарата Інліта для лечения пациентов с нарушением функции печенки тяжелой степени(класс С за классификацией Чайлда-П'ю) не исследовали(см. раздел "Особенности применения" и "Фармакокинетика у особенных групп пациентов").

Нарушение функции почек.

Специализированных исследований относительно применения акситинибу пациентам с нарушениями функций почек не проводили. Результаты популяционных анализов из фармакокинетики показали, что у пациентов с существующими нарушением функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени(клиренс креатинина от ≤15 мл/хв к <89 мл/хв) не было значительных отклонений показателей клиренса акситинибу(см. раздел "Фармакокинетика"). Пациенты с существующим легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек не нуждаются коррекции начальной дозы. Применять препарат для лечения пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности(клиренс креатинина <15 мл/хв) следует с осторожностью.

Применение пациентам пожилого возраста

В контролируемом клиническом исследовании применения препарата Інліта для лечения нирковоклитинной карциномы участвовали 359 пациенты, 123 из которых(34%) в группе лечения препаратом Інліта были в возрасте от 65 лет. Хотя вероятность повышенной чувствительности к препарату у более старшего возраста полностью исключить нельзя, в целом отличий в показателях безопасности и эффективности препарата Інліта между пациентами возрастом ≥65 годы и более молодыми пациентами отмечено не было.

Больные пожилого возраста не нуждаются коррекции дозы препарата(см. раздел "Фармакокинетика").

Побочные реакции.

Поскольку клинические исследования проводят в очень вариабельных условиях, частота побочных реакций, зарегистрированных во время клинических исследований лекарственного препарата, не может быть непосредственно сравнена с частотой побочных реакций, полученных во время клинических исследований другого препарата; также эта частота может не отображать той, которая наблюдается в клинической практике.

Безопасность применения препарата Інліта оценивали в ходе исследований режима монотерапии при участии 715 пациентов, из которых в 537 была распространена нирковоклитинна карцинома. Приведенные в разделе "Побочные реакции" данные касаются применения препарата Інліта 359 пациентам с распространенной нирковоклитинной карциномой, которые участвовали в рандомизированном клиническом исследовании, где препарат Інліта сравнивали из сорафенибом.

Такие риски, как: артериальная гипертензия, артериальная и венозная тромбоэмболия, кровотечение, сердечная недостаточность, перфорация пищеварительного тракта и образование фистул, дисфункция щитовидной железы, усложненное заживление ран, синдром задней обратной лейкоенцефалопатии(СЗЗЛ), протеинурия, повышение активности ферментов печенки, нарушения функции печенки и нарушения развития плода, а также надлежащие мероприятия, которые следует проводить в случае их возникновения, более детально описанные в разделе "Особенности применения".

Опыт применения во время клинических исследований.

Средняя длительность лечения представляла 6,4 месяца(диапазон от 0,03 до 22 месяцев) для пациентов, которые получали Інліту, и 5 месяцы(диапазон 0,03 - 20,1 месяца) для пациентов, которые получали сорафениб. Модификации дозы или временное прекращение лечения через развитие нежелательной реакции были нужны для 199 пациентов с 359(55 %), которые получали препарат Інліта, и в 220 пациентов с 355(62 %), которые получали сорафениб. Через развитие нежелательных реакций лечение было окончательно прекращено 34 пациентам с 359(9 %), которые получали препарат Інліта, и 46 пациентам с 355(13 %), которые получали сорафениб.

Наиболее распространенными(частота возникновения ≥20 %) побочными реакциями, которые наблюдались при применении препарата Інліта, были, : диарея, артериальная гипертензия, утомляемость, снижение аппетита, тошнота, дисфония, синдром ладонно-подошвенной еритродизестезии, снижение массы тела, блюет, астения и запоры.

В таблице 1 отображены побочные реакции, зарегистрированные в ≥10 % пациентов, которые получали препарат Інліта или сорафениб.

Таблица 1

Нижеприведены побочные реакции(всех степеней тяжести) у пациентов, которые получали лечение препаратом Інліта, возникали с частотой <10 %. Среди этих реакций были головокружение(9 %), боль в верхней части живота(8 %), миалгия(7 %), дегидратация(6 %), носовое кровотечение(6 %), анемия(4 %), геморрой(4 %), гематурия(3 %), звон в ушах(3 %), повышение уровней липазы(3 %), глосодиния(3 %), эмболия легочной артерии(2 %), кровотечение из прямой кишки(2 %), кровохарканье(2 %), тромбоз глубоких вен(1 %), окклюзия/тромбоз вен сетчатки(1 %), полицитемия(1 %) и транзиторная ишемическая атака(1 %).

В таблице 2 приведены наиболее распространенные отклонения показателей лабораторных анализов, которые зарегистрированы в ≥10 % пациентов, которые получали препарат Інліта или сорафениб.

Таблица 2

а Критерии обобщенной терминологии для побочных реакций Национального института рака, версии 3.0:

ЛФ - щелочная фосфатаза; АЛТ - аланин-аминотрансфераза; АСТ - аспартат-аминотрансфераза.

Изменения отдельных лабораторных показателей(всех степеней выраженности) наблюдались в < 10 % пациенты, которые получали препарат Інліта, в том числе повышение уровня гемоглобина(выше верхнего предела нормы) (9 % в группе препарата Інліта сравнительно с 1 % в группе сорафениба) и гиперкальцемия(6 % в группе препарата Інліта сравнительно с 2 % в группе сорафениба).

Передозировка

В случае передозировки препаратом Інліта специфического антидота нет.

В ходе контролируемого клинического исследования применения препарата Інліта для лечения нирковоклитинной карциномы один пациент неумышленно принимал препарат в дозе 20 мг дважды на день в течение 4 дней и чувствовал при этом легкое головокружение.

В ходе клинического исследования, целью которого было определение дозы препарата Інліта, у участников, которые получали препарат в начальных дозах 10 или 20 мг дважды на день, возникали побочные реакции, которые включали артериальную гипертензию, судороги, связанные с артериальной гипертензией, и кровохарканья с летальным следствием.

Если существуют подозрения относительно передозировки препаратом Інліта, прием препарата следует приостановить и начать симптоматическое лечение.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Адекватных исследований с надлежащим уровнем контроля, что изучали бы применение препарата Інліта для лечения беременных женщин, не проводили. Через особенности механизма действия препарат Інліта может вызывать вредное влияние на плод в случае назначения этого препарата беременным женщинам. В ходе исследований токсичного влияния на развитие животных акситиниб обнаруживал тератогенный, эмбриотоксический и фетотоксичний влияние при уровнях экспозиции у животных, меньше ровных экспозиций у человека при применении рекомендованных начальных доз.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать оплодотворения в течение лечения препаратом Інліта. Если этот препарат применяют во время беременности или в случае наступления беременности в течение лечения этим препаратом, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

На сегодня неизвестно, или проникает акситиниб в грудное молоко человека. В связи с тем, что много препаратов выводятся с грудным молоком человека, а также через риск возникновения серьезных нежелательных реакций у младенцев под воздействием препарата Інліта в период кормления, следует принять решение относительно прекращения кормления груддю или прекращения лечения препаратом в зависимости от пользы препарата для матери.

Деть

Безопасность и эффективность препарата Інліта для детей не исследованы.

Особенности применения.

Артериальная гипертензия и гипертонический криз

К началу лечения препаратом Інліта артериальное давление пациента должно быть хорошо контролируемым. Необходимо наблюдать за пациентами для своевременного выявления развития артериальной гипертензии и в случае необходимости проводить лечение стандартными гипотензивными препаратами. Если, невзирая на применение гипотензивных препаратов, у пациента развивается стойкая артериальная гипертензия, то следует снизить дозу препарата Інліта. Если у пациента возникла стойкая артериальная гипертензия в тяжелой форме, невзирая на лечение гипотензивными препаратами, и снижения дозы препарата Інліта не дают эффекта, следует прекратить применение препарата. Возможность окончательной отмены препарата Інліта следует также рассмотреть в случае возникновения у пациента признаков гипертонического криза. В случае временного прекращения лечения препаратом Інліта необходимо контролировать состояние пациентов, которые одновременно принимают гипотензивные препараты, с целью своевременного выявления гипотонии(см. раздел "Способ применения и дозы").

Артериальная тромбоэмболия

В ходе клинических исследований с применением препарата Інліта были зарегистрированные случаи артериальной тромбоэмболии(включая транзиторные ишемические атаки, нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда и окклюзию артерии сетчатки), в т. ч. с летальным следствием.

Препарат Інліта следует с осторожностью применять для лечения пациентов, которые имели в анамнезе подобные явления или входят в группу риска возникновения этих явлений. Применения препарата Інліта для лечения пациентов, в которых на протяжении предыдущих 12 месяцы наблюдалась артериальная тромбоэмболия, не исследовали.

Венозная тромбоэмболия

Во время клинических исследований сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии(в том числе эмболия легочной артерии, тромбоза глубоких вен, окклюзии и тромбоза вен сетчатки), в т. ч. с летальным следствием.

Препарат Інліта следует с осторожностью применять для лечения пациентов, которые имели в анамнезе подобные явления или входят в группу риска возникновения этих явлений. Применения препарата Інліта для лечения пациентов, в которых на протяжении предыдущих 6 месяцы наблюдалась венозная тромбоэмболия, не исследовали.

Кровотечение

Сообщалось о возникновении кровотечений, таких как кровоизлияния в мозг, гематурия, кровохарканье, кровотечения из нижних отделов пищеварительного тракта и мелéна, кровотечение с летальным следствием.

Применение препарата Інліта пациентам, которые имеют признаки наличия нелеченых метастазов в головном мозге или недавнего активного кровотечения из пищеварительного тракта, не исследовали. Таким пациентам не следует назначать этот препарат. При наличии любого кровотечения, которое нуждается медицинского вмешательства, следует временно прекратить лечение препаратом Інліта.

Сердечная недостаточность

В рамках контролируемого клинического исследования применения препарата Інліта для лечения пациентов с почечно-клеточным раком сердечная недостаточность наблюдалась в 6/359 пациентов(2 %), которые получали препарат Інліта, и в 3/355 пациентов(1 %), которые получали сорафениб. Сердечная недостаточность степени 3/4 наблюдалась в 2/359 пациентов(1 %), которые получали препарат Інліта, и в 1/355 пациентов(< 1 %), которые получали сорафениб. Cерцева недостаточность с летальным следствием наблюдалась в 2/359 пациентов(1 %), которые получали препарат Інліта, и в 1/355 пациентов(< 1 %), которые получали сорафениб. В течение всего лечения препаратом Інліта следует проводить мониторинг на предмет появления признаков или симптомов сердечной недостаточности. Лечение сердечной недостаточности может требовать окончательного прекращения применения препарата Інліта.

Перфорации пищеварительного тракта и образования фистулы

Во время клинических исследований были зарегистрированные перфорации пищеварительного тракта, в одном случае перфорация привела к летальному следствию. Также были полученные сообщения о возникновении фистул.

В течение курса лечения препаратом Інліта следует периодически контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков перфорации пищеварительного тракта или образования фистулы.

Дисфункция щитовидной железы

К началу и периодически в течение курса лечения препаратом Інліта необходимо контролировать показатели функции щитовидной железы. Лечение гипо- и гипертиреозу, который может возникнуть во время лечения, следует проводить согласно стандартам предоставление медицинской помощи таким образом, чтобы поддерживать у пациента нормальное функционирование щитовидной железы.

Усложненное заживление ран

Формальных исследований влияния препарата Інліта на заживление ран не проводили.

Лечение препаратом Інліта следует прекратить по меньшей мере за 24 часы до начала плановой операции. Принимать решение относительно возобновления курса лечения препаратом Інліта следует, исходя из клинической оценки адекватности заживления раны.

Синдром задней обратной лейкоенцефалопатии(СЗЗЛ)

СЗЗЛ является неврологическим расстройством, которое может проявляться в виде головной боли, судорожных нападений, сонливости, спутывания сознания, слепоты, расстройств зрения и других неврологических расстройств. Также может наблюдаться артериальная гипертензия любой степени(от легкого к тяжелому). Для подтверждения диагноза СЗЗЛ необходимое проведение МРТ. Пациентам, в которых возникает СЗЗЛ, необходимо отменить лечение препаратом Інліта. Безопасность возобновления лечения препаратом Інліта для пациентов, которые раньше переносили СЗЗЛ, неизвестная.

Протеинурия

К началу и периодически в течение курса лечения препаратом Інліта необходимо контролировать состояние пациентов для выявления протеинурии. Пациентам, в которых возникает протеинурия средней или тяжелой степени, необходимо снижать дозу препарата или временно приостанавливать курс лечения препаратом Інліта.

Повышение активности ферментов печенки

К началу и периодически в течение курса лечения препаратом Інліта необходимо контролировать уровни АЛТ, АСТ и билирубину.

Нарушение функций печенки

В ходе специализированного исследования пациентов с нарушением функции печенки ровные системной экспозиции после приема разовых доз препарата Інліта у больных с имеющимся нарушением функции печенки легкой степени(класс А за классификацией Чайлда-П'ю) не отличались от показателей у пациентов с нормальной функцией печенки, а у пациентов с имеющимся нарушением функции печенки умеренной степени(класс В за классификацией Чайлда-П'ю) уровень системной экспозиции акситинибу был более высок сравнительно с таким у пациентов, в которых функция печенки была в норме. Если препарат Інліта назначен пациентам с умеренным нарушением функций печенки(класс В за классификацией Чайлда-П'ю), рекомендовано снижать начальную дозу препарата. Применение препарата Інліта пациентам с нарушением функции печенки тяжелой степени(класс С за классификацией Чайлда-П'ю) не исследовали(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения, сонливости, расстройств зрения во время применения препарата Інліта и рекомендовать им при возникновении отмеченных симптомов не руководить автотранспортом и не работать с другими механизмами(см. разделы "Побочные реакции" и "Особенности применения").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Данные исследований in vitro свидетельствуют, что метаболизм акситинибу осуществляется, в первую очередь, за счет CYP3A4/5. Меньшей мерой в метаболизме активного вещества участвуют CYP1A2, CYP2C19 и уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза(УГТ) 1A1.

Ингибиторы CYP3A4/5

Одновременное применение кетоконазолу(мощный ингибитор CYP3A4/5) повышало ровные экспозиции акситинибу в плазме крови здоровых добровольцев. Следует избегать одновременного применения препарата Інліта с мощными ингибиторами CYP3A4/5. Употребление грейпфрута или грейпфрутового сока также может повышать концентрацию акситинибу в плазме. Сочетания этих продуктов из акситинибом также следует избегать. Рекомендуется подбирать сопутствующее лекарственное средство с отсутствующим или минимальным потенциальным притеснением активности CYP3A4/5. Если необходимо назначать препарат Інліта одновременно с мощным ингибитором CYP3A4/5, дозу акситинибу необходимо снизить(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Индукторы CYP3A4/5

Одновременное применение рифампину(мощный индуктор CYP3A4/5) снижало ровные экспозиции акситинибу в плазме крови здоровых добровольцев. Следует избегать одновременного назначения препарата Інліта и мощных индукторов CYP3A4/5(таких как рифампин, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой). Для одновременного приложения с препаратом Інліта рекомендовано подбирать препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом индуктирования активности CYP3A4/5. Умеренные индукторы CYP3A4/5(таких как босентан, ефавиренц, етравирин, модафинил и нафцилин) также могут снижать ровные экспозиции акситинибу в плазме. Применение этих препаратов тоже в случае возможности следует избегать.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Было установлено, что акситиниб в терапевтических концентрациях в плазме крови подавляет рецепторы тирозинкинази, в том числе рецепторы к сосудистому эндотелиальному фактору роста(СЕФР) - 1, СЕФР- 2 и СЕФР- 3. Эти рецепторы задействованы в патологическом ангиогенезе, процессах роста опухоли и прогрессе злокачественных новообразований. Акситиніб подавлял обусловленные влиянием СЕФР пролиферацию и выживание эндотелиальных клеток in vitro и на моделях мышей. На моделях ксенотрансплантатов опухолей мышей было показано, что акситиниб подавляет рост опухолей и фосфорилирование СЕФР- 2.

Для оценки влияния разовой пероральной дозы препарата Інліта(5 мг) на длительность интервала QTc в присутствии 400 мг кетоконазолу и в монотерапии было проведено рандомизированное слепое перекрестное исследование с двумя периодами, в котором участвовали 35 здоровые добровольцы. В течение первых 3 часов после приема препарата не наблюдалось заметных изменений средней длительности интервала QTc(то есть больше за 20 мс) сравнительно с группой плацебо. В то же время невозможно исключить вероятность возникновения незначительного удлинения средней длительности интервала QTc(то есть удлинения, меньшего за 10 мс).

Фармакокинетика.

В ходе популяционного анализа фармакокинетики были объединены данные 17 исследования, в которых участвовали здоровые добровольцы и онкологические больные. Характеристики зависимости концентрации акситинибу от времени адекватно описываются двухкамерной моделью распределения с первоочередным поглощением и латентным периодом.

Всасывание и распределение. Средняя Tmax после перорального приема разовой дозы 5 мг колебался в пределах от 2,5 до 4,1 часа. В зависимости от длительности периода полувыведения из плазмы, достижение равновесного состояния ожидается через 2-3 дни приема препарата. Прием акситинибу в режиме 5 мг дважды на день приводил к приблизительно в 1,4 раза более интенсивного накопления препарата сравнительно с приемом разовой дозы. Фармакокинетика акситинибу в равновесном состоянии является почти линейной в пределах диапазона доз от 1 до 20 мг. Средняя абсолютная биодоступность акситинибу после перорального приема разовой дозы 5 мг представляет 58 %.

Прием препарата Інліта с умеренно обогащенной жирами едой приводил к снижению AUC приблизительно на 10 % сравнительно с такой при приеме препарата натощак утром. В результате приема с обогащенной жирами высококалорийной едой AUC препарата росла на 19 % сравнительно с такой при приеме препарата натощак утром. Препарат Інліта можно принимать как с едой, так и независимо от приема еды(см. "Способ применения и дозы").

Акситиніб почти полностью(больше чем на 99 %) связывается с белками плазмы крови человека, преимущественно взаимодействуя с альбумином и умеренно связываясь с α1-кислым гликопротеином. У пациентов с распространенной нирковоклитинной карциномой(n =3D 20), которые принимали препарат в
дозе 5 мг дважды на день после еды, геометрические средние значения Cmax и AUC0 - 24 равнялись
27,8 нг/мл(79 %) и 265 нг.год/мл(77 %) соответственно. Клиренс и мнимый объем распределения равнялись 38 л/год(80 %) и 160 л(105 %) соответственно(в скобках указанные значения КВ в %).

Метаболизм и выведение. Период полувыведения препарата Інліта из плазмы крови колеблется от 2,5 до 6,1 часа. Метаболизм акситинибу происходит преимущественно в печенке за счет CYP3A4/5. Меньшей мерой участие в метаболизме акситинибу беруь CYP1A2, CYP2C19 и UGT1A1. После перорального приема 5 мг радиоактивно меченого акситинибу приблизительно 41 % радиоактивности выводится из организма с калом и приблизительно 23 % - с мочой. Основным компонентом, выявленным в калении, был неизменен акситиниб в количестве, которое отвечает 12 % принятой дозы. В моче неизменен акситиниб отсутствует. Большая часть радиоактивности в моче предопределена наличием карбоксильного и сульфоксидного метаболитив действующего вещества. Основным радиоактивным компонентом плазмы является N- глюкуроновий метаболит, который обеспечивает 50 % циркулирующей радиоактивности плазмы. Неизменен акситиниб и сульфоксидний метаболит обеспечивают приблизительно по 20 % циркулирующей в плазме радиоактивности.

Родство сульфоксидного и N- глюкуронового метаболитив in vitro к рецепторам СЕФР- 2 приблизительно в ≥400 разы ниже родства акситинибу.

Влияние других препаратов на препарат Інліта. Метаболизм акситинибу происходит, в первую очередь, в печенке под действием фермента CYP3A4/5. Кроме того, растворимость акситинибу в воде зависит от рН: с повышением рН растворимость снижается. Влияние мощного ингибитора CYP3A4/5, мощного индуктора CYP3A4/5 и антациду на фармакокинетику акситинибу отображено в таблице 4(см. также разделы "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Таблица 4. Влияние на фармакокинетику акситинибу лекарственных препаратов, которые применяют одновременно с ним, и нарушения функций печенки

AUC: площадь под кривой зависимости концентрации препарата от времени.

Cmax: максимальная концентрация.

* см. раздел "Способ применения и дозы".

ФК: фармакокинетика.

ДІ: доверительный интервал.

Влияние препарата Інліта на другие лекарственные средства. Исследование in vitro показали, что акситиниб способен подавлять CYP1A2 и CYP2C8. Однако одновременное применение акситинибу и паклитакселу(субстрат CYP2C8) не приводило к повышению концентрации паклитакселу в плазме крови пациентов.

Исследование in vitro показали, что акситиниб в терапевтических концентрациях в плазме крови не подавляет активность CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 или UGT1A1. Исследование in vitro на гепатоцитах человека свидетельствуют, что акситиниб не выступает в качестве индуктора CYP1A1, CYP1A2 или CYP3A4/5.

Акситініб in vitro является ингибитором ефлюксного мембранного транспортера Р-глікопротеїну. Однако, не ожидается, что препарат Інліта в терапевтических концентрациях будет подавлять активность Р-глікопротеїну.

Фармакокинетика у особенных групп пациентов

Деть. Не проводилось исследований препарата Інліта у пациентов в возрасте до 18 лет.

Нарушение функций печенки. Влияние нарушения функции печенки на фармакокинетику акситинибу отображено в таблице 4(см. также разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Нарушение функции почек. Был проведен популяционный анализ фармакокинетики за участием
590 здоровые добровольцы и пациенты, исходя из существующих показателей функционирования почек. Среди проанализированных пациентов пятеро имели нарушение функции почек тяжелой степени(клиренс креатинина в диапазоне от 15 к <29 мл/хв), у 64 пациентов были нарушения средней степени тяжести(от 30 к <59 мл/хв) и в 139 пациентов были нарушения функции почек легкой степени(клиренс креатинина от 60 к <89 мл/хв). Нарушение функции почек от легкого к тяжелому степеней не обнаруживают существенного влияния на фармакокинетику акситинибу. Даны о применении препарата при терминальных поражениях почек доступные лишь для одного пациента.

Другие факторы внутреннего характера. Результаты популяционного анализа фармакокинетики свидетельствуют об отсутствии клинически важного влияния возраста, пола, расы, массы и площади поверхности тела, генотипа UGT1A1 или генотипу CYP2C19 на клиренс акситинибу.

Фармацевтические характеристики

Основные физико-химические свойства

таблетки Інліта 1 мг: красная овальная таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с гравированием "Pfizer" с одной стороны и "1" и "XNB" из другого;

таблетки Інліта 5 мг: красная треугольная таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с гравированием "Pfizer" с одной стороны и "5" и "XNB" из другого.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре ниже 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблетки в блистере. По 2 или по 4 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ/Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Местонахождение. Бетрібштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия/ Betriebsstatte Freiburg Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.