Импликор® 50 Мг/7,5 Мг

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ІМПЛИКОР® 50 мг/5 мг(IMPLICOR® 50 mg/5 mg)

ІМПЛИКОР® 50 мг/7,5 мг(IMPLICOR® 50 mg/7,5 mg)

Состав

действующие вещества: метопрололу тартрат/ивабрадин;

1 таблетка содержит метопрололу тартрату 50 мг и ивабрадину гидрохлориду 5,39 мг, что отвечает 5 мг ивабрадину, или 1 таблетка содержит метопрололу тартрату 50 мг и ивабрадину гидрохлориду 8,085 мг, что отвечает 7,5 мг ивабрадину;

допомiжнi вещества: крахмал кукурузный прежелатинизований, целлюлоза микрокристаллическая, мальтодекстрин, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат(Е 470b);

пленочная оболочка: глицерин(E 422), гипромелоза(E 464), макрогол 6000, магнию стеарат(Е 470b), титану диоксид(Е 171).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

ІМПЛИКОР® 50 мг/5 мг: белого цвета, круглой формы таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с тиснением "" с одной стороны и "" - из другого.

ІМПЛИКОР® 50 мг/7,5 мг: белого цвета, вытянутой формы таблетка, покрытая пленочной оболочкой, с тиснением "" с одной стороны и "" - из другого.

Фармакотерапевтична группа. β-адреноблокатори, другие комбинации.

Код ATX C07FX05.

Фармакологiчнi свойства.

Фармакодинамика.

Івабрадин. Механизм действия. Івабрадин - это вещество, которое исключительно снижает частоту сердечных сокращений(ЧСС), действуя на водителя ритма сердца путем селективного и специфического ингибування Іf- потока, который контролирует спонтанную диастоличну деполяризацию на уровне синусового узла, регулируя ЧСС. Івабрадин действует исключительно на синусовый узел и не влияет на внутрипредсердную, атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость, сократимость миокарда и реполяризацию желудочков.

Івабрадин также может взаимодействовать из Іh- потоком сетчатки глаза, какой похожий за структурой из Іf- потоком синусового узла сердца. Это лежит в основе развития временного нарушения свитлосприйняття в результате уменьшения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При появлении триггерных обстоятельств(внезапное изменение освещения) частичное ингибування ивабрадином Іh- потока может привести к неожиданному возникновению у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены(фосфен) описывают как временное повышение яркости на ограниченном участке поля зрения(см. раздел "Побочные реакции").

Фармакодинамічні эффекты. Основным фармакодинамичной свойством ивабрадину является выборочное дозозависимое снижение ЧСС. При применении ивабрадину в рекомендованных терапевтических дозах(5 ̶ 7,5 мг дважды на сутки) ЧСС снижается приблизительно на 10 уд/хв в состоянии спокойствия и при нагрузке. Это уменьшает работу сердца и потребление кислорода миокардом. Івабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость миокарда(негативный инотропный эффект отсутствует) и реполяризацию желудочков :

· в клинических электрофизиологичных исследованиях ивабрадин не влиял на атриовентрикулярную или интравентрикулярну проводимость, или на корректируемый интервал QT;

· у пациентов с дисфункцией левого желудочка(фракция выбросов левого желудочка [ФВЛШ] представляет 30 ̶ 45 %) ивабрадин не обнаруживал никакого негативного влияния на показатели ФВЛШ.

Метопролол. Механизм действия. Метопролол есть кардиоселективним β-адреноблокатором; в низких дозах он блокирует β1-адренорецептори(какие преимущественно размещены в сердце), блокирование β2-адренорецепторив, что размещены преимущественно в бронхах и периферических сосудах, происходит при применении высших доз. Метопролол не имеет внутренней симпатомиметической активности и мембраностабилизувальних свойств.

Фармакодинамічні эффекты. Метопролол подавляет или ингибуе эффект катехоламинов на сердце, которое приводит к уменьшению ЧСС, сократительности миокарда и объема сердечных выбросов. Метопролол делает антигипертензивное действие как в положении, стоя, так и лежа. Также он снижает повышенное в результате нагрузки артериальное давление.

Фармакокинетика.

Скорость и степень абсорбции ивабрадину и метопрололу, принятых в фиксированной комбинации Імпликор®, существенно не отличаются от таких для ивабрадину и метопрололу, принятых отдельно.

Івабрадин. В физиологичных условиях ивабрадин быстро высвобождается и имеет высокую растворимость в воде(> 10 мг/мл). Івабрадин есть S- энантиомером, который не показал биоконверсии in vivo. Основным активным метаболитом ивабрадину есть N- десметилеваний дериват.

Абсорбция и биодоступность. После перорального приема ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. При применении натощак максимальная концентрация(Cmax) в плазме крови достигается приблизительно через 1 час. Абсолютная биодоступность ивабрадину представляет почти 40 %, что предопределенно эффектом первого прохождения через пищеварительный тракт и печенку. Принятие препарата одновременно с едой замедляет абсорбцию приблизительно на 1 час и повышает концентрацию в плазме на 20 - 30 %. Во избежание интраиндивидуальних колебаний концентрации ивабрадину в плазме крови, препарат рекомендовано принимать во время употребления еды(см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение. Приблизительно 70 % ивабрадину связывается с протеинами плазмы крови. Объем распределения в стадии стабильного равновесия представляет около 100 л. При длительном применении рекомендованной начальной дозы 5 мг дважды на время Cmax в плазме складывает 22 нг/мл(CV =3D 29 %). Средняя концентрация в плазме в стадии стабильной концентрации равняется 10 нг/мл(CV =3D 38 %).

Биотрансформация. Івабрадин экстенсивно метаболизуеться в печенке и кишечнике только путем окисает системой цитохрома P450 3A4(CYP3A4). Основным активным метаболитом ивабрадину есть его N- десметилеваний дериват(S18982), концентрация которого представляет 40 % от концентрации ивабрадину гидрохлорида. Основной активный метаболит также метаболизуеться системой цитохрома CYP3A4. Івабрадин имеет низкое родство из CYP3A4, не демонстрирует клинически значимой его активации или притеснения, а следовательно, достоверно, не будет изменять метаболизм CYP3A4 или его концентрацию в плазме крови. Однако сильнодействующие ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 могут в значительной степени влиять на концентрацию ивабрадину в плазме(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Выведение. Основной период полувыведения ивабрадину представляет 2 часы(70 - 75 % показателя площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в крови от времени наблюдения [AUC]), эффективный период полувыведения − 11 часы. Общий клиренс ивабрадину - приблизительно 400 мл/хв, а почечный клиренс ивабрадину приблизительно - 70 мл/мин. Экскреция метаболитив происходит в одинаковой степени с мочой и калом. Приблизительно 4 % принятой дозы выводятся с мочой в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность. Кинетика ивабрадину для доз 0,5 - 24 мг являются линейными.

Особенные группы пациентов. Пациенты пожилого возраста(от 65 лет и старшие) и очень пожилого возраста(от 75 лет и старшие) : фармакокинетични параметры(AUC и Cmax) у больных данной возрастной группы не отличаются от фармакокинетичних параметров общей популяции пациентов(см. раздел "Способ применения и дозы").

Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности(клиренс креатинина 15 - 60 мл/хв) на кинетику ивабрадину является минимальным учитывая небольшую часть почечного клиренса(около 20 %) от общего клиренса ивабрадину и его основного метаболиту S18982(см. раздел "Способ применения и дозы").

Печеночная недостаточность: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени несвязанная AUC ивабрадину и основного активного метаболиту были на 20 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией печенки. Количество данных относительно фармакокинетики ивабрадину у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью является недостаточным; относительно больных тяжелой печеночной недостаточностью эти данные отсутствуют(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Противопоказания").

Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика. Анализ соотношения фармакокинетики и фармакодинамики продемонстрировал линейную зависимость уменьшения ЧСС от увеличения концентрации ивабрадину и его активного метаболиту в плазме крови для доз до 15 - 20 мг дважды на сутки. При применении больших доз снижения ЧСС становится непропорциональным к концентрации ивабрадину в плазме и имеет тенденцию достигать плато. Высокая концентрация ивабрадину в плазме может быть предопределена применением ивабрадину в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, что может привести к значительному уменьшению ЧСС, однако риск снижается при применении ивабрадину в комбинации с ингибиторами CYP3A4 умеренной силы(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Метопролол. Абсорбция и распределение. После перорального применения метопролол полностью всасывается. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1,5 - 2 часы после приема. После первого этапа метаболизма метопрололу его биодоступность представляет приблизительно 50 % от принятой перорально одноразовой дозы. Одновременное употребление еды увеличивает биодоступность приблизительно на 30-40 %. Только приблизительно 5 - 10 % метопрололу связывается с белками плазмы.

Биотрансформация. Метопролол метаболизуеться путем окисления в печенке. Было выявлено 3 основных метаболити, при этом ни один из них не делает ни одного клинически значимого β-блокувального эффекта. Метопролол метаболизуеться главным образом печеночным ферментом системы цитохрома CYP2D6. Через полиморфную гену CYP2D6 скорость метаболизма является индивидуальной у каждого пациента. У пациентов с низкой метаболической активностью(около 7 - 8 %) наблюдаются высшие концентрации метопрололу в плазме крови и более медленное его выведение, чем у лиц с нормальной метаболической активностью.

Выведение. Концентрация метопрололу в плазме является стабильной, невзирая на то, что больше чем 95 % принятой дозы выводится с мочой. Приблизительно 5 % выводятся в неизмененном виде, в одиночных случаях этот показатель достигает 30 %. Период полувыведения метопрололу представляет около 3,5 часа(интервал - 1 - 9 часы). Общий клиренс метопрололу - приблизительно 1 л/мин.

Особенные группы пациентов. Пациенты пожилого возраста : фармакокинетични параметры метопрололу у больных этой возрастной группы значительно не отличаются от его фармакокинетичних параметров у более молодых пациентов.

Печеночная недостаточность: наблюдаются увеличение биодоступности и уменьшение общего клиренса.

Клинические характеристики

Показание

Імпликор® показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом, которым необходимо лечение метопрололом и ивабрадином в дозах, имеющихся в фиксированной комбинации.

Противопоказание

· Гиперчувствительность к действующим веществам или любым вспомогательным веществам, и к другим β-адреноблокаторив(возможное возникновение перекрестной чувствительности к другим β-адреноблокаторив);

· симптоматическая брадикардия;

· кардиогенный шок;

· синдром слабости синусового узла(включая синоатриальну блокаду);

· атриовентрикулярная блокада II и III степени;

· острый инфаркт миокарда или подозрение на острый инфаркт миокарда, усложненный выраженной брадикардией, блокадой первой степени, систолической гипотензией(< 100 мм рт. ст.) та/або тяжелой сердечной недостаточностью;

· тяжелая артериальная гипотензия(АО < 90/50 мм рт. ст.) или симптоматическая гипотензия;

· нестабильная или острая сердечная недостаточность;

· противопоказано пациентам, которые периодически проходят инотропную терапию агонистами β-рецепторив;

· наличие у пациента искусственного водителя ритма(ЧСС контролируется исключительно с помощью искусственного водителя ритма);

· нестабильная стенокардия;

· тяжелое заболевание периферических сосудов;

· нелеченая феохромоцитома;

· тяжелая печеночная недостаточность;

· метаболический ацидоз;

· комбинация с ингибиторами P450 3A4 сильного действия: противогрибковые препараты - производные азола(кетоконазол, итраконазол), антибиотики класса макролидов(кларитромицин, эритромицин для перорального приложения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы(нелфинавир, ритонавир) и нефазодон;

· одновременное приложение из верапамилом или дилтиаземом, которые принадлежат к ингибиторам CYP3A4 умеренного действия, что имеют свойства снижать ЧСС;

· противопоказано во время беременности, в период кормления груддю и женщинам детородного возраста, которые не применяют надлежащие мероприятия контрацепции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

В исследованиях относительно взаимодействия, проведенных на здоровых добровольцах, взаимодействия между метопрололом и ивабрадином не выявлено. Информацию о взаимодействиях с другими лекарственными средствами каждой из действующих веществ приведено дальше.

Одновременное приложение противопоказано.

Івабрадин. Одновременное приложение с ингибиторами P450 3A4 сильного действия, такими как противогрибковые препараты - производные азола(кетоконазол, итраконазол), антибиотики класса макролидов(кларитромицин, эритромицин для перорального приложения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы(нелфинавир, ритонавир) и нефазодон, противопоказано(см. раздел "Противопоказания"). Такие сильнодействующие ингибиторы CYP3A4, как кетоконазол(200 мг один раз на сутки) и джозамицин(1 г дважды на день), повышают среднюю концентрацию ивабрадину в плазме крови в 7 - 8 разы.

Івабрадин и метопролол. Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия : исследования показали, что комбинация ивабрадину с препаратами, которые снижают ЧСС, такими как дилтиазем и верапамил, приводит к повышению концентрации ивабрадину(в 2 - 3 разы по показателю AUC) и дополнительному снижению ЧСС на 5 уд/мин. Одновременное применение ивабрадину и этих лекарственных средств противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил или дилтиазем внутривенно, могут усиливать действие β-блокаторив на снижение АО, ЧСС, сократительность миокарда и атриовентрикулярную проводимость. Может возникать увеличения негативного инотропного и хронотропного эффектов, потому указанные лекарственные средства не рекомендовано назначать внутривенно пациентам, которые лечатся β-блокаторами(см. раздел "Противопоказания").

Не рекомендуется одновременное приложение.

Івабрадин. Препараты, которые продлевают интервал QT, :

- кардиоваскулярные: хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон;

- некардиоваскулярные: пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлоквин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин внутривенный.

Следует избегать одновременного применения ивабрадину и кардиоваскулярных и некардиоваскулярных препаратов, которые продлевают интервал QT, поскольку уменьшение ЧСС может усилить пролонгацию интервала QT. При необходимости такой комбинации следует обеспечить тщательный мониторинг сердечной деятельности.

Грейпфрутовый сок: одновременный прием грейпфрутового сока и ивабрадину вдвое увеличивает концентрацию последнего в плазме крови. Cлід избегать употребления грейпфрутового сока.

Метопролол. Необходимо избегать таких комбинаций из метопрололом:

- Производные барбитуратовой кислоты(даны относительно пентобарбиталу) стимулируют метаболизм метопрололу путем индукции ферментов. Во время одновременного приложения с фенобарбиталом наблюдалось снижение концентрации метопрололу в плазме в сочетании со снижением клинической эффективности(ускоренный метаболизм в печенке).

- Антигипертензивные препараты центрального действия(например, клонидин).

- Необходимо избегать резкого прекращения лечения антигипертензивим средством центрального действия, поскольку может наблюдаться значительное повышение АО. Внезапная отмена, в частности если она происходит перед отменой β-блокатора, повышает риск возникновения "рикошетной артериальной гипертензии".

- Одновременное применение клонидину с неселективным блокатором β-адренорецепторив и, возможно, с селективным блокатором β-адренорецепторив повышает риск рикошетной артериальной гипертензии. В случае одновременного применения клонидину из β-блокатором прием клонидину необходимо продолжать в течение некоторое время потом отмены β-блокатора.

- Антиаритмичные препараты И классу(например, хинидин, токаинид, прокаинамид, аймалин, амиодарон, флекаинид и дизопирамид). Прием β-блокаторив может увеличивать негативный инотропный эффект антиаритмичных средств и их влияние на время внутрипредсердной проводимости. В частности, у больных с дисфункцией синусового узла одновременное применение амиодарону может вызывать дополнительные электрофизиологичные эффекты, в том числе брадикардию, остановку синусового узла и атриовентрикулярную блокаду. Амиодарон имеет очень длинный период полувыведения(приблизительно 50 дни). Это значит, что эффекты взаимодействия могут возникать в течение длительного времени после прекращения приема амиодарону. Антиаритмичные препараты, такие как хинидин, токаинид, прокаинамид, аймалин, амиодарон, флекаинид и дизопирамид, могут потенцировать влияние метопрололу на ЧСС и атриовентрикулярную проводимость.

Комбинации, которые нуждаются осторожности при применении.

Івабрадин. Салуретики(тиазидни и петлевые) : гипокалиемия повышает риск развития аритмии. Івабрадин может повлечь возникновение брадикардии, сочетание которой из гипокалиемию может спровоцировать аритмию тяжелой степени, особенно у пациентов с синдромом продленного интервала QT, как врожденного, так и вызванного лекарственными средствами.

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия(например флуконазол) : одновременное приложение из ивабрадином может быть начато с дозы 2,5 мг дважды на день, если ЧСС в состоянии спокойствия > 70 уд/мин. Необходимо проводить мониторинг ЧСС.

Стимуляторы CYP3A4 - рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой(Hypericum perforatum). Одновременное применение этих препаратов из ивабрадином может привести к уменьшению концентрации последнего и его эффективности, в результате чего возникнет потребность корректировать дозу ивабрадину. Поэтому применение зверобоя необходимо ограничить во время лечения ивабрадином.

Метопролол. Метопролол метаболизуеться системой CYP2D6 цитохрому P450.

Вещества, которые индуктируют или ингибують ферменты, могут влиять на концентрацию метопрололу в плазме крови.

- Рифампіцин снижает концентрацию метопрололу в плазме.

- Циметидин, алкоголь и гидралазин могут повышать концентрацию метопрололу в плазме крови.

- Вещества, которые подавляют CYP2D6, например селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину, такие как пароксетин, флуоксетин и сертралин, а также дифенгидрамин, гидроксихлороквин, целекоксиб, тербинафин, нейролептические средства(например хлорпромазин, трифлупромазин, хлорпротиксен) и возможно пропафенон могут повышать концентрацию метопрололу в плазме крови.

Сообщалось о пригничувальний эффекте на CYP2D6 таких антиаритмичных средств, как амиодарон и хинидин.

Метопролол может уменьшать выведение других препаратов, например лидокаину.

У больных при приеме блокаторов β-адренорецепторив применения ингаляционных анестетикив может повлечь усиление брадикардии.

В начале лечения нижеозначенными лекарственными средствами может быть необходимым снижения дозы метопрололу :

- нитраты могут усиливать гипотензивный эффект метопрололу;

- наперстянка пурпуровая(дигоксин) в комбинации с блокаторами β-адренорецепторив может увеличивать время атриовентрикулярной проводимости и вызывать брадикардию;

- блокаторы β-адренорецепторив(например, глазные капли) или ингибиторы моноаминоксидази(MAO) : необходимо контролировать состояние пациентов, которые одновременно применяют их из метопрололом. Одновременное приложение из β-адреноблокаторами может повлечь развитие брадикардии и усиление гипотензивного эффекта;

- адреналин: если при определенных условиях адреналин был назначен пациентам, которые принимают β-адреноблокатори, необходимо принять во внимание, что кардиоселективни β-блокатори значительно меньшей мерой влияют на АО при введении адреналина, чем неселективные β-блокатори;

- парасимпатомиметики: одновременное приложение может вызывать долговременную брадикардию;

- нестероидные противовоспалительные/протиревматични препараты(НПЗП) : при одновременном приложении из НПЗП, такими как индометацин, возможное послабление антигипертензивного эффекта метопрололу;

- инсулин и пероральные противодиабетические средства : метопролол может усиливать гипогликемический эффект, и симптомы гипогликемии могут быть замаскированными, потому дозу пероральных противодиабетических средств необходимо откорректировать.

Комбинации, которые следует принимать во внимание.

Івабрадин. Исследования показали отсутствие клинически значимого влияния приведенных ниже лекарственных средств на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадину : ингибиторы протонной помпы(омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ- КоA- редуктази(симвастатин), дигидропиридину блокаторы кальциевых каналов(амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Исследования также доказали, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатину, амлодипину, лацидипину, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и варфарину, а также на фармакодинамику аспирина.

Клинические исследования подтвердили безопасность применения ивабрадину с препаратами, которые применяются в общей практике, : ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина ІІ, β-блокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерону, нитратами короткого и длительного действия, ингибиторами ГМГ- КоA- редуктази, фибратами, ингибиторами протонной помпы, пероральными противодиабетическими средствами, аспирином и другими антитромботическими препаратами.

Цитохром P450 3A4(CYP3A4). Івабрадин метаболизуеться только с помощью цитохрома CYP3A4 и является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Івабрадин не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови других производных CYP3A4(слабых, умеренных и сильных ингибиторов). Ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 могут взаимодействовать из ивабрадином, что имеет клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику. Исследования взаимодействия подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ивабрадину в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 снижают ее. Увеличение концентрации ивабрадину в плазме крови может повысить риск развития чрезмерной брадикардии.

Метопролол.

- С трицикличними антидепрессантами и нейролептическими средствами : усиления антигипертензивного действия и риска развития ортостатической гипотензии(адитивний эффект).

- Из мефлохином: риск развития чрезмерной брадикардии(адитивний эффект).

- Из дипиридамолом(внутривенно) : усиление антигипертензивного действия.

- Из α-блокаторами, которые применяются в урологической практике(альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин) : увеличение гипотензивного эффекта, большой риск развития ортостатической гипотензии.

- Из ерготамином: усиление вазоконстрикторного эффекта.

- С миорелаксантами: курареподобные миорелаксанты(за счет усиления блокады нейромышечной передачи).

- Из флоктафенином: β-блокатори могут препятствовать компенсаторным сердечно-сосудистым реакциям, которые возникают в ответ на артериальную гипотензию или шок, вызванные флоктафенином.

- С антацидами: наблюдалось увеличение концентрации метопрололу в плазме крови при одновременном приложении с антацидами.

Особенности применения

Особенные предостережения.

Недостаточное благоприятное влияние на клинические последствия заболевания у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией. Імпликор® показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, поскольку лечение ивабрадином не продемонстрировало благоприятного влияния на снижение риска развития сердечно-сосудистых событий(таких как инфаркт миокарда или смерть в результате сердечно-сосудистых событий).

Измерение ЧСС. При определении ЧСС в состоянии спокойствия перед началом лечения и в случае необходимости проведения титрования дозы у пациентов, которые принимают ивабрадин, следует проводить серийные измерения ЧСС, ЭКГ или круглосуточный амбулаторный мониторинг. Это также касается пациентов с низким уровнем ЧСС, особенно если ЧСС снижается < 50 уд/хв, или после уменьшения дозы(см. раздел "Способ применения и дозы").

Аритмии. Імпликор® не рекомендовано применять пациентам с фибрилляцией передсердь и другими видами аритмий, которые влияют на функцию синусового узла.

У пациентов, которые принимают ивабрадин, повышается риск развития фибрилляции передсердь. Фибрилляция передсердь возникает чаще у пациентов, которые одновременно принимают амиодарон или сильнодействующие антиаритмичные лекарственные средства I класса. Во время лечения лекарственным средством Імпликор® рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов с целью своевременной диагностики развития мигающей аритмии(пароксизмальной или персистувальной) с проведением Экг-мониторинга, если это клинически обосновано(ухудшение симптомов стенокардии, пальпитация, нерегулярный пульс). Пациенты должны знать признаки и симптомы фибрилляции передсердь и о необходимости сообщать своему врачу в случае их возникновения. Если во время лечения возникает фибрилляция передсердь, следует тщательным образом взвесить целесообразность продолжения терапии ивабрадином с учетом соотношения "польза/риск".

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью(ХСН), нарушениями внутрижелудочковой проводимости(блокада левой ножки пучка Гіса, блокада правой ножки пучка Гіса) и желудочковой десинхронизацией должны находиться под тщательным надзором.

Пациенты с низкой ЧСС. Не следует назначать ивабрадин пациентам, в каких ЧСС в состоянии спокойствия к началу лечения представляет < 70 уд/мин. Если во время терапии лекарственным средством Імпликор® ЧСС в покое снижается < 50 уд/хв или пациент чувствует симптомы брадикардии(головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить, применяя отдельные компоненты препарата и обеспечивая пациенту оптимальную дозу метопрололу, или прекратить прием препарата(см. раздел "Способ применения и дозы").

Комбинация с блокаторами кальциевых каналов. Применять Імпликор® вместе с блокаторами кальциевых каналов, которые уменьшают ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано.

Хроническая сердечная недостаточность. Лечение ивабрадином возможно только при условии, если СН является стабильной. Больным на ХСН IV функционального класса за классификацией NYHA Імпликор® следует применять с осторожностью из-за ограниченного количества данных относительно этой популяции.

Инсульт. Імпликор® не рекомендовано назначать больным сразу же после перенесенного инсульта, через то что исследования из ивабрадином не проводились при участии таких пациентов.

Функция зрения. В случае возникновения любого непредсказуемого нарушения визуальной функции лечения препаратом Імпликор® необходимо прекратить. С осторожностью следует назначать его пациентам с пигментным ретинитом.

Меры предосторожностей при применении.

Прекращение лечения. Необходимо избегать резкой отмены лечения β-адреноблокаторами, особенно у пациентов с ишемической болезнью сердца(ІХС). Отмена препарата Імпликор® должна немедленно сопровождаться переводом пациента на оптимальную дозу метопрололу. Прием ивабрадину может быть прекращен. Дальше дозирование метопрололу следует снижать постепенно, желательно в течение как минимум двух недель, а при необходимости начать заместительную терапию. Если у пациента появляются любые симптомы, необходимо снижать дозу более медленно.

Пациенты с артериальной гипотензией. Пациентам с артериальной гипотензией легкой и умеренной степени Імпликор® следует применять с осторожностью. Імпликор® противопоказанный пациентам с тяжелой артериальной гипотензией(АО < 90/50 мм рт. ст.).

Фибрилляция передсердь. Кардіоаритмії. Проводить DC- кардиоверсию(какая не является неотложной) рекомендуется не раньше чем через 24 часы после последнего приема ивабрадину.

Пациенты, которые имеют пролонгированный интервал QT врожденного генеза или принимают препараты, которые продлевают интервал QT. Таким больным следует избегать применения лекарственного средства Імпликор® (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). В случае необходимости назначения вышеупомянутым пациентам рекомендовано проводить тщательный кардиологический мониторинг. Уменьшение ЧСС в результате применения ивабрадину может усилить удлинение интервала QT, который может вызывать аритмии тяжелой степени, в частности пароксизмальную желудочковую тахикардию типа "пируэт".

Пациенты с артериальной гипертензией, которые нуждаются изменений в лечении. В случае внедрения изменений в терапии пациентов из ХСН во время применения ивабрадину АО следует контролировать через определенные промежутки времени.

Бронхиальная астма и хроническое обструктивное заболевание легких(ХОЗЛ). Больным бронхиальной астмой и ХОЗЛ рекомендовано принимать препарат с осторожностью. В случае необходимости возможно одновременное приложение вместе с бронхолитиками, которые селективно стимулируют β2-адренорецептори, например из тербуталином. Если пациент уже принимает селективный стимулятор β2-адренорецепторив, иногда может нуждаться коррекция дозы.

Тяжелое заболевание периферических артерий. В случае ухудшения состояния больных(болезнь или синдром Рейно, артериит или хронический облитерирующий ендартериит нижних конечностей) лечения препаратом Імпликор® следует прекратить и подобрать дозы компонентов отдельно. Преимущество следует отдавать кардиоселективним β-блокаторам с частичной активностью агониста β-рецепторив и назначать с осторожностью.

Феохромоцитома. При наличии или подозрению на феохромоцитому пациентам следует назначать β-адреноблокатори всегда в комбинации из α-адреноблокаторами.

Сахарный диабет. С осторожностью рекомендовано назначать Імпликор® пациентам с сахарным диабетом, особенно тем, кто принимает инсулин или пероральные сахароснижающие средства. Рекомендовано сообщить пациентам с сахарным диабетом, что β-блокатори могут маскировать тахикардию, которая вызвана гипогликемией. Однако другие симптомы гипогликемии, такие как сонливость и потливость, не обязательно будут подавленными, и возможное возникновение повышенного потовыделения.

Стенокардия Принцметала. Применение β-блокаторив может увеличить количество и длительность нападений у больных стенокардией Принцметала. Применение кардиоселективних β1-блокаторив является возможным при легких и ассоциируемых формах заболевания при условии одновременного назначения вазодилататора.

Псориаз. Сообщалось об обострении псориаза на фоне приема β-блокаторив. Пациентам с псориазом или его проявлениями в анамнезе следует назначать β-блокатори только после тщательного определения преимуществ лечения перед существующими рисками.

Тиреотоксикоз. Прием β-блокаторив может маскировать симптомы тиреотоксикоза.

Общая анестезия. В случае долговременного применения β-блокатора перед хирургическим вмешательством его не следует отменять рутинным способом. Снижение способности сердца отвечать на адренергическую стимуляцию увеличивает риски, связанные с хирургическим вмешательством и общей анестезией. Перед любыми хирургическими вмешательствами, которые нуждаются проведения общей анестезии, необходимо сообщить анестезиологу, что пациент принимает β-блокатор. Если перед оперативным вмешательством отмена β-блокатора считается необходимой, ее следует выполнить постепенно и завершить за 48 часы до общей анестезии.

Пациенты пожилого возраста. Во время лечения β-блокаторами необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациентов пожилого возраста по поводу чрезмерного снижения АО или ЧСС, что может повлечь недостаточное кровенаполнение жизненно важных органов.

Аллергические реакции. Препарат рекомендован с осторожностью назначать пациентам, у которых раньше были реакции гиперчувствительности тяжелой степени, и пациентам, которые принимают десенсибилизувальну терапию через риск возникновения более тяжелых анафилактоидних реакций. Метопролол может повышать чувствительность к аллергенам и тяжесть хода анафилактоидних реакций. У некоторых пациентов, которые лечатся β-адреноблокаторами, терапия адреналином не всегда вызывает желательный терапевтический эффект.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины детородного возраста. Во время лечения женщинам детородного возраста следует применять надлежащие мероприятия контрацепции.

Беременность. Учитывая имеющиеся данные относительно каждого из компонентов фиксированной комбинации, Імпликор® противопоказанный в период беременности.

Кормление груддю. Імпликор® противопоказанный в период кормления груддю.

Фертильность. Клинические данные относительно влияния лекарственного средства Імпликор® на фертильность отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В соответствии с имеющимися данными относительно каждого из компонентов, Імпликор® может иметь влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов необходимо предупредить о том, что ивабрадин может вызывать временное возникновение зрительных феноменов, по большей части в виде фосфена(см. раздел "Побочные реакции"). Івабрадин не имеет влияния на способность использовать механизмы.

Метопролол: пациентов необходимо предупредить о возможном возникновении головной боли, головокружения или усталости. Эти эффекты могут усиливаться в случае одновременного приема алкоголя или перехода на другое лекарственное средство.

Способ применения и дозы

Імпликор® назначают взрослым.

Імпликор® рекомендовано принимать перорально по одной таблетке дважды на сутки: утром и вечером во время еды. Концентрация метопрололу повышается в случае его приема во время еды(чудес раздел. "Фармакокинетика"). Это следует учитывать у пациентов, которые принимали метопролол натощак и переходят на Імпликор®.

Імпликор® необходимо назначать пациентам, состояние которых контролируется применением стабильных доз отдельных компонентов препарата и когда доза метопрололу является оптимальной.

Решение относительно титрования дозирования рекомендовано принимать при наличии результатов серийных измерений ЧСС, ЭКГ или круглосуточного амбулаторного мониторинга, также необходимо выполнить титрование отдельно метопрололу и ивабрадину, следя за тем, чтобы дозы метопрололу и ивабрадину были оптимальными. Если во время лечения ЧСС снижается < 50 уд/хв в состоянии спокойствия или пациент чувствует симптомы, которые являются проявлениями брадикардии(головокружение, слабость или артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу метопрололу и ивабрадину отдельно, убедившись, что пациент получает оптимальную дозу метопрололу. После снижения дозы следует контролировать ЧСС(см. раздел "Особенности применения"). Прием препарата необходимо прекратить, если ЧСС остается < 50 уд/хв или если симптомы брадикардии длятся, невзирая на уменьшение дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью. Пациенты с почечной недостаточностью, в которых клиренс креатинина > 15 мл/хв, не нуждаются коррекции дозы(см. раздел "Фармакокинетика"). Імпликор® следует назначать с осторожностью больным с клиренсом креатинина < 15 мл/мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Імпликор® можно назначать пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени. С осторожностью назначают пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. Імпликор® противопоказанный пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени(см. разделы "Противопоказания" и "Фармакокiнетика").

Пациенты пожилого возраста. Імпликор® можно назначать пациентам пожилого возраста, но с осторожностью(см. раздел "Особенности применения").

Деть.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Імпликор® детям(< 18 годы) не исследовались. Данные отсутствуют.

Передозировка

Информация относительно передозировки лекарственного средства Імпликор® у людей отсутствует.

Симптомы. Передозировка ивабрадином может привести к тяжелой и длительной брадикардии. Интоксикация в результате передозировки метопрололом может привести к развитию тяжелой гипотензии, синусовой брадикардии, атриовентрикулярной блокады, сердечной недостаточности, кардиогенного шока, остановки сердца, бронхоспазма, нарушения сознания, запятой, тошноты, блюет и цианоза. Симптомы могут ухудшиться при сопутствующем применении алкоголя, лекарственных средств что влияют на АО, хинидинов или барбитуратов. Первые симптомы обычно проявляются через 20 минуты - 2 часы после приема препарата.

Лечение. В приложение к общим мероприятиям(промывание желудка, которое может быть целесообразным в течение 4 часов после приема, и в случае тяжелой интоксикации, применения активированного угля) пациента необходимо перевести к палате интенсивной терапии, где можно установить контроль жизненно важных функций организма. В случае тяжелой брадикардии необходима симптоматическая терапия. При наличии брадикардии с низкой гемодинамической толерантностью можно рассмотреть симптоматическое лечение, включая внутривенное введение препаратов, которые стимулируют β-адренорецептори, таких как изопреналин. При необходимости проводят временную электрическую стимуляцию сердца. К потенциальным антидотам метопрололу относят: внутривенно орципреналин(0,5 - 1 мг), внутривенно атропин(0,5 - 2 мг) и, в начале, внутривенно глюкагон(1 - 5 мг, максимальная доза - 10 мг). Кроме того, можно рекомендовать использование β-симпатомиметикив в соответствующих дозах в зависимости от массы тела и необходимого эффекта(например, добутамин, изопреналин, орципреналин и адреналин). Могут нуждаться дозы, выше рекомендованных терапевтических. Медленное внутривенное введение диазепаму рекомендовано при наличии припадков.

Побочные реакции

Профиль безопасности лекарственного средства Імпликор®, который приведен ниже, состоит из имеющихся данных относительно отдельных компонентов препарата.

Во время лечения ивабрадином и метопрололом отдельно наблюдались нижеозначенные побочные реакции с такой частотой возникновения : очень часто(³ 1/10); часто(³ 1/100, < 1/10); нечасто(³ 1/1000, < 1/100); редко(³ 1/10000, < 1/1000); очень редко(< 1/10000); частота неизвестна(не может быть определена согласно имеющейся информации).

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Эозинофилия: ивабрадин - нечасто; тромбоцитопения: метопролол - редко; лейкопения: метопролол - очень редко.

Со стороны иммунной системы. Обострение псориаза : метопролол - нечасто.

Со стороны метаболизма и обмена веществ. Гиперурикемия: ивабрадин - нечасто; гипогликемия: метопролол - нечасто.

Со стороны психики. Депрессия: метопролол - нечасто; кошмарные сновидения, необычные сновидения : метопролол - часто; нервозность: метопролол - редко; тревога: метопролол - редко; спутывание сознания : метопролол - нечасто; галлюцинации: метопролол - нечасто; деперсонализация: метопролол - очень редко.

Со стороны нервной системы. Головная боль: ивабрадин - часто, метопролол - часто; амнезия: метопролол - очень редко; снижение бдительности, нарушения сознания : метопролол - нечасто; сонливость: метопролол - часто; бессонница: метопролол - часто; головокружение: ивабрадин - часто, метопролол - часто; обморок: ивабрадин - нечасто*, метопролол - редко; парестезии: метопролол - нечасто; ступор: метопролол - нечасто.

Со стороны органов зрения. Зрительные феномены(фосфен) : ивабрадин - очень часто; размытое зрение: ивабрадин - часто; нарушение зрения : ивабрадин - нечасто*, метопролол - редко; ксерофтальмия: метопролол - очень редко; сухость глаз : метопролол - нечасто; раздражение слизистой оболочки глаз : метопролол - нечасто; снижение слезовиделения : метопролол - редко; диплопия: ивабрадин - нечасто*; конъюнктивит: метопролол - редко.

Со стороны органов слуха и лабиринта. Вертиго: ивабрадин - нечасто; звон в ушах: метопролол - редко; нарушение слуха, гипакузия: метопролол - очень редко; глухота: метопролол - очень редко.

Со стороны сердца. Брадикардия: ивабрадин - часто, метопролол - часто; AВ- блокада И степени(на ЭКГ - удлинение интервала РQ) : ивабрадин - часто; AВ- блокада И степени: метопролол - нечасто; желудочковая экстрасистолия: ивабрадин - часто; пальпитация: ивабрадин - нечасто, метопролол - часто; наджелудочковая экстрасистолия: ивабрадин - нечасто; фибрилляция передсердь : ивабрадин - часто; AВ- блокада ІІ степени : ивабрадин - очень редко; AВ- блокада ІІІ степени : ивабрадин - очень редко; синдром слабости синусового узла : ивабрадин - очень редко; сердечная недостаточность: метопролол - нечасто; кардиогенный шок: метопролол - нечасто; усиление нападений стенокардии : метопролол - очень редко; аритмии: метопролол - редко; нарушение сердечной проводимости : метопролол - редко; боль в груди: метопролол - нечасто.

Со стороны сосудистой системы. Неконтролируемое артериальное давление: ивабрадин - часто; гипотензия(возможно связана с брадикардией) : ивабрадин - нечасто*; ортостатическая гипотензия(с обмороком) : метопролол - часто; похолодиння конечностей : метопролол - часто; болезнь Рейно : метопролол - часто; сухая гангрена(у пациентов с тяжелыми формами нарушения периферического кровообращения) : метопролол - очень редко; перемежающаяся хромота: метопролол - нечасто; снижение АО : метопролол - нечасто.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Одышка: ивабрадин - нечасто; бронхоспазм(также у больных без ХОЗЛ) : метопролол - нечасто; ринит: метопролол - редко; одышка при нагрузке: метопролол - часто.

Со стороны пищеварительной системы. Тошнота: ивабрадин - нечасто, метопролол - часто; запор: ивабрадин - нечасто, метопролол - часто; диарея: ивабрадин - нечасто, метопролол - часто; абдоминальная боль: ивабрадин - нечасто*, метопролол - часто; блюет: метопролол - часто; сухость в рту: метопролол - редко; дисгевзия: метопролол - редко; ретроперитонеальный фиброз: метопролол - очень редко.

Со стороны гепатобилиарной системы. Гепатит: метопролол - очень редко; нарушение функциональных печеночных проб : метопролол - редко; нарушение функции печенки : метопролол - редко.

Расстройства со стороны кожи и ее производных. Ангионевротический отек: ивабрадин - нечасто*; высыпание: ивабрадин - нечасто*, метопролол - нечасто; дистрофия кожи : метопролол - нечасто; эритема: ивабрадин - редко*; зуд: ивабрадин - редко*; крапивница: ивабрадин - редко*, метопролол - нечасто; гипергидроз: метопролол - нечасто; аллопеция: метопролол - редко; реакции фотосенсибилизации : метопролол - очень редко; псориаз, псориазиформний сыпь: метопролол - нечасто.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Мышечные спазмы: ивабрадин - нечасто, метопролол - редко; артралгия: метопролол - очень редко; мышечная слабость: метопролол - редко; мышечные судороги: метопролол - нечасто.

Осложнение общего характера. Астения(вероятно, связанная с брадикардией) : ивабрадин - нечасто*; усталость: ивабрадин - нечасто*, метопролол - очень часто; недомогание(вероятно, связанное с брадикардией) : ивабрадин - редко*; отеки: метопролол - нечасто; увеличение веса : метопролол - нечасто.

Исследование. Повышение уровня креатинина в плазме крови : ивабрадин - нечасто; удлинение интервала QT на ЭКГ: ивабрадин - нечасто; повышение уровня трансаминаз : метопролол - редко.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Сексуальная дисфункция / импотенция: метопролол - редко; нарушение либидо : метопролол - часто; болезнь Пейроні : метопролол - очень редко.

* Частота проявлений побочных реакций, выявленных с помощью спонтанных сообщений, рассчитана по данным клинических исследований.

Описание некоторых побочных реакций.

Зрительные феномены(фосфен) наблюдались в 14,5 % пациентов в виде временного повышения яркости на ограниченном участке поля зрения. Обычно их возникновение предопределено внезапным изменением интенсивности света. Фосфен также описывает как ореол, декомпозицию изображения(стробоскопический и калейдоскопический эффекты), яркие цветные вспышки или многократное изображение(персистенция сетчатки). Фосфен возникает преимущественно в течение двух первых месяцев лечения и могут повторяться позже. Сообщалось по большей части о легкой или умеренной интенсивности фосфена. Весь фосфен проходил во время лечения или после его прекращения, большинство(77,5 %) - в течение терапии. Менее чем 1 % пациента требовали изменений обычной деятельности или отмены лечения через возникновение фосфена.

Брадикардия наблюдалась в 3,3 % пациентов, особенно на протяжении первых 2 - 3 месяцев от начала лечения. Тяжелую форму брадикардии из ЧСС ≤ 40 уд/хв имели 0,5 % пациенты.

Срок пригодности. 30 месяцы.

Условия хранения.

Не нуждается особенных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблетки в блистере из алюминиевой фольги и ПВХ/ПВДХ-плівки; по 4 или 8 блистеры в коробке из картона.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Лаборатории Серв'є Індастрі/Les Laboratoires Servier Іndustrie.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

905 рут где Саранч, 45520 Жіді, Франция/905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Заявитель

ЛЄ ЛАБОРАТУАР СЕРВ'Є/Les Laboratoires Servier.

Местонахождение заявителя

50, рю Уголовно, 92284 Сюрен Седекс, Франция/50, rue Carnot, 92284 Suresnes Сedex, France.