Імпликор® 50 Мг/7,5 Мг

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ІМПЛИКОР® 50 мг/5 мг (IMPLICOR® 50 mg/5 mg)

ІМПЛИКОР® 50 мг/7,5 мг (IMPLICOR® 50 mg/7,5 mg)

Склад

діючі речовини: метопрололу тартрат/івабрадин;

1 таблетка містить метопрололу тартрату 50 мг та івабрадину гідрохлориду 5,39 мг, що відповідає 5 мг івабрадину, або 1 таблетка містить метопрололу тартрату 50 мг та івабрадину гідрохлориду 8,085 мг, що відповідає 7,5 мг івабрадину;

допомiжнi речовини: крохмаль кукурудзяний прежелатинізований, целюлоза мікрокристалічна, мальтодекстрин, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат (Е 470b);

плівкова оболонка: гліцерин (E 422), гіпромелоза (E 464), макрогол 6000, магнію стеарат (Е 470b), титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

ІМПЛИКОР® 50 мг/5 мг: білого кольору, круглої форми таблетка, вкрита плівковою оболонкою, з тисненням «» з одного боку та «» - з іншого.

ІМПЛИКОР® 50 мг/7,5 мг: білого кольору, довгастої форми таблетка, вкрита плівковою оболонкою, з тисненням «» з одного боку та «» - з іншого.

Фармакотерапевтична група. β-адреноблокатори, інші комбінації.

Код ATX C07FX05.

Фармакологiчнi властивості.

Фармакодинаміка.

Івабрадин. Механізм дії. Івабрадин - це речовина, яка виключно знижує частоту серцевих скорочень (ЧСС), діючи на водія ритму серця шляхом селективного та специфічного інгібування Іf-потоку, що контролює спонтанну діастолічну деполяризацію на рівні синусового вузла, регулюючи ЧСС. Івабрадин діє виключно на синусовий вузол та не впливає на внутрішньопередсердну, атріовентрикулярну і внутрішньошлуночкову провідність, скоротність міокарда й реполяризацію шлуночків.

Івабрадин також може взаємодіяти з Іh-потоком сітківки ока, який схожий за структурою з Іf-потоком синусового вузла серця. Це лежить в основі розвитку тимчасового порушення світлосприйняття внаслідок зменшення реакції сітківки на яскраві світлові стимули. При появі тригерних обставин (раптова зміна освітлення) часткове інгібування івабрадином Іh-потоку може призвести до несподіваного виникнення у пацієнтів зорових феноменів. Зорові феномени (фосфени) описують як тимчасове підвищення яскравості на обмеженій ділянці поля зору (див. розділ «Побічні реакції»).

Фармакодинамічні ефекти. Основною фармакодинамічною властивістю івабрадину є вибіркове дозозалежне зниження ЧСС. При застосуванні івабрадину у рекомендованих терапевтичних дозах (5 ̶ 7,5 мг двічі на добу) ЧСС знижується приблизно на 10 уд/хв у стані спокою та при навантаженні. Це зменшує роботу серця та споживання кисню міокардом. Івабрадин не впливає на внутрішньосерцеву провідність, скоротність міокарда (негативний інотропний ефект відсутній) та реполяризацію шлуночків:

· у клінічних електрофізіологічних дослідженнях івабрадин не впливав на атріовентрикулярну або інтравентрикулярну провідність, або на коригований інтервал QT;

· у пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка [ФВЛШ] становить 30 ̶ 45 %) івабрадин не виявляв будь-якого негативного впливу на показники ФВЛШ.

Метопролол. Механізм дії. Метопролол є кардіоселективним β-адреноблокатором; у низьких дозах він блокує β1-адренорецептори (які переважно розміщені у серці), блокування β2-адренорецепторів, що розміщені переважно в бронхах та периферичних судинах, відбувається при застосуванні більш високих доз. Метопролол не має внутрішньої симпатоміметичної активності та мембраностабілізувальних властивостей.

Фармакодинамічні ефекти. Метопролол пригнічує або інгібує ефект катехоламінів на серце, що призводить до зменшення ЧСС, скоротливості міокарда та об'єму серцевого викиду. Метопролол чинить антигіпертензивну дію як у положенні стоячи, так і лежачи. Також він знижує підвищений внаслідок навантаження артеріальний тиск.

Фармакокінетика.

Швидкість та ступінь абсорбції івабрадину та метопрололу, прийнятих у фіксованій комбінації Імпликор®, суттєво не відрізняються від таких для івабрадину та метопрололу, прийнятих окремо.

Івабрадин. У фізіологічних умовах івабрадин швидко вивільняється та має високу розчинність у воді (> 10 мг/мл). Івабрадин є S-енантіомером, який не показав біоконверсії in vivo. Основним активним метаболітом івабрадину є N-десметильований дериват.

Абсорбція та біодоступність. Після перорального прийому івабрадин швидко та майже повністю всмоктується. При застосуванні натще максимальна концентрація (Cmax) в плазмі крові досягається приблизно через 1 годину. Абсолютна біодоступність івабрадину становить майже 40 %, що зумовлено ефектом першого проходження через травний тракт та печінку. Приймання препарату одночасно з їжею уповільнює абсорбцію приблизно на 1 годину та підвищує концентрацію в плазмі на 20 - 30 %. Щоб уникнути інтраіндивідуальних коливань концентрації івабрадину в плазмі крові, препарат рекомендовано приймати під час вживання їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл. Приблизно 70 % івабрадину зв'язується з протеїнами плазми крові. Об'єм розподілу у стадії стабільної рівноваги становить близько 100 л. При тривалому застосуванні рекомендованої початкової дози 5 мг двічі на добу Cmax у плазмі складає 22 нг/мл (CV =3D 29 %). Середня концентрація в плазмі у стадії стабільної концентрації дорівнює 10 нг/мл (CV =3D 38 %).

Біотрансформація. Івабрадин екстенсивно метаболізується в печінці та кишечнику тільки шляхом окиснення системою цитохрому P450 3A4 (CYP3A4). Основним активним метаболітом івабрадину є його N-десметильований дериват (S18982), концентрація якого становить 40 % від концентрації івабрадину гідрохлориду. Основний активний метаболіт також метаболізується системою цитохрому CYP3A4. Івабрадин має низьку спорідненість з CYP3A4, не демонструє клінічно значущої його активації або пригнічення, а отже, вірогідно, не змінюватиме метаболізм CYP3A4 або його концентрацію у плазмі крові. Проте сильнодіючі інгібітори та стимулятори CYP3A4 можуть значною мірою впливати на концентрацію івабрадину в плазмі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Виведення. Основний період напіввиведення івабрадину становить 2 години (70 - 75 % показника площі під кривою на графіку залежності концентрації препарату в крові від часу спостереження [AUC]), ефективний період напіввиведення − 11 годин. Загальний кліренс івабрадину - приблизно 400 мл/хв, а нирковий кліренс івабрадину приблизно -70 мл/хв. Екскреція метаболітів відбувається однаковою мірою з сечею та калом. Приблизно 4 % прийнятої дози виводяться із сечею у незміненому вигляді.

Лінійність/нелінійність. Кінетика івабрадину для доз 0,5 - 24 мг є лінійною.

Особливі групи пацієнтів. Пацієнти літнього віку (від 65 років та старші) та дуже літнього віку (від 75 років та старші): фармакокінетичні параметри (AUC та Cmax) у хворих даної вікової групи не відрізняються від фармакокінетичних параметрів загальної популяції пацієнтів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Ниркова недостатність: вплив ниркової недостатності (кліренс креатиніну 15 - 60 мл/хв) на кінетику івабрадину є мінімальним з огляду на невелику частку ниркового кліренсу (близько 20 %) від загального кліренсу івабрадину та його основного метаболіту S18982 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність: у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня незв'язана AUC івабрадину та основного активного метаболіту були на 20 % вищими, ніж у пацієнтів із нормальною функцією печінки. Кількість даних щодо фармакокінетики івабрадину у пацієнтів із помірною печінковою недостатністю є недостатньою; щодо хворих на тяжку печінкову недостатність ці дані відсутні (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).

Співвідношення фармакокінетика/фармакодинаміка. Аналіз співвідношення фармакокінетики й фармакодинаміки продемонстрував лінійну залежність зменшення ЧСС від збільшення концентрації івабрадину та його активного метаболіту в плазмі крові для доз до 15 - 20 мг двічі на добу. При застосуванні більших доз зниження ЧСС стає непропорційним до концентрації івабрадину у плазмі і має тенденцію досягати плато. Висока концентрація івабрадину в плазмі може бути зумовлена застосуванням івабрадину у комбінації із сильними інгібіторами CYP3A4, що може призвести до значного зменшення ЧСС, проте ризик знижується при застосуванні івабрадину у комбінації з інгібіторами CYP3A4 помірної сили (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Метопролол. Абсорбція та розподіл. Після перорального застосування метопролол повністю всмоктується. Максимальна концентрація в плазмі досягається через 1,5 - 2 години після прийому. Після першого етапу метаболізму метопрололу його біодоступність становить приблизно 50 % від прийнятої перорально одноразової дози. Одночасне вживання їжі збільшує біодоступність приблизно на 30-40 %. Тільки приблизно 5 - 10 % метопрололу зв'язується з білками плазми.

Біотрансформація. Метопролол метаболізується шляхом окислення в печінці. Було виявлено 3 основних метаболіти, при цьому жоден із них не чинить жодного клінічно значущого β-блокувального ефекту. Метопролол метаболізується головним чином печінковим ферментом системи цитохрому CYP2D6. Через поліморфність гену CYP2D6 швидкість метаболізму є індивідуальною у кожного пацієнта. У пацієнтів з низькою метаболічною активністю (близько 7 - 8 %) спостерігаються більш високі концентрації метопрололу в плазмі крові та більш повільне його виведення, ніж в осіб з нормальною метаболічною активністю.

Виведення. Концентрація метопрололу в плазмі є стабільною, незважаючи на те, що більш ніж 95 % прийнятої дози виводиться з сечею. Приблизно 5 % виводяться у незміненому вигляді, в поодиноких випадках цей показник досягає 30 %. Період напіввиведення метопрололу становить близько 3,5 години (інтервал - 1 - 9 годин). Загальний кліренс метопрололу - приблизно 1 л/хв.

Особливі групи пацієнтів. Пацієнти літнього віку: фармакокінетичні параметри метопрололу у хворих цієї вікової групи значно не відрізняються від його фармакокінетичних параметрів у більш молодих пацієнтів.

Печінкова недостатність: спостерігаються збільшення біодоступності та зменшення загального кліренсу.

Клінічні характеристики

Показання

Імпликор® показаний для симптоматичного лікування хронічної стабільної стенокардії у дорослих пацієнтів з нормальним синусовим ритмом, яким необхідно лікування метопрололом та івабрадином у дозах, наявних у фіксованій комбінації.

Протипоказання

· Гіперчутливість до діючих речовин або будь-яких допоміжних речовин, та до інших β-адреноблокаторів (можливе виникнення перехресної чутливості до інших β-адреноблокаторів);

· симптоматична брадикардія;

· кардіогенний шок;

· синдром слабкості синусового вузла (включаючи синоатріальну блокаду);

· атріовентрикулярна блокада II і III ступеня;

· гострий інфаркт міокарда або підозра на гострий інфаркт міокарда, ускладнений вираженою брадикардією, блокадою першого ступеня, систолічною гіпотензією (< 100 мм рт. ст.) та/або тяжкою серцевою недостатністю;

· тяжка артеріальна гіпотензія (АТ < 90/50 мм рт. ст.) або симптоматична гіпотензія;

· нестабільна або гостра серцева недостатність;

· протипоказано пацієнтам, які періодично проходять інотропну терапію агоністами β-рецепторів;

· наявність у пацієнта штучного водія ритму (ЧСС контролюється виключно за допомогою штучного водія ритму);

· нестабільна стенокардія;

· тяжке захворювання периферичних судин;

· нелікована феохромоцитома;

· тяжка печінкова недостатність;

· метаболічний ацидоз;

· комбінація з інгібіторами P450 3A4 сильної дії: протигрибкові препарати - похідні азолу (кетоконазол, ітраконазол), антибіотики класу макролідів (кларитроміцин, еритроміцин для перорального застосування, джозаміцин, телітроміцин), інгібітори ВІЛ-протеази (нелфінавір, ритонавір) і нефазодон;

· одночасне застосування з верапамілом або дилтіаземом, які належать до інгібіторів CYP3A4 помірної дії, що мають властивості знижувати ЧСС;

· протипоказано під час вагітності, у період годування груддю та жінкам дітородного віку, які не застосовують належні заходи контрацепції.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

У дослідженнях щодо взаємодії, проведених на здорових добровольцях, взаємодії між метопрололом та івабрадином не виявлено. Інформацію про взаємодії з іншими лікарськими засобами кожної з діючих речовин наведено далі.

Одночасне застосування протипоказано.

Івабрадин. Одночасне застосування з інгібіторами P450 3A4 сильної дії, такими як протигрибкові препарати - похідні азолу (кетоконазол, ітраконазол), антибіотики класу макролідів (кларитроміцин, еритроміцин для перорального застосування, джозаміцин, телітроміцин), інгібітори ВІЛ-протеази (нелфінавір, ритонавір) і нефазодон, протипоказано (див. розділ «Протипоказання»). Такі сильнодіючі інгібітори CYP3A4, як кетоконазол (200 мг один раз на добу) і джозаміцин (1 г двічі на день), підвищують середню концентрацію івабрадину в плазмі крові у 7 - 8 разів.

Івабрадин та метопролол. Інгібітори CYP3A4 помірної дії: дослідження показали, що комбінація івабрадину з препаратами, що знижують ЧСС, такими як дилтіазем та верапаміл, призводить до підвищення концентрації івабрадину (в 2 - 3 рази за показником AUC) та додаткового зниження ЧСС на 5 уд/хв. Одночасне застосування івабрадину та цих лікарських засобів протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Блокатори кальцієвих каналів, такі як верапаміл або дилтіазем внутрішньовенно, можуть посилювати дію β-блокаторів на зниження АТ, ЧСС, скоротливість міокарда та атріовентрикулярну провідність. Може виникати збільшення негативного інотропного та хронотропного ефектів, тому вказані лікарські засоби не рекомендовано призначати внутрішньовенно пацієнтам, які лікуються β-блокаторами (див. розділ «Протипоказання»).

Не рекомендується одночасне застосування.

Івабрадин. Препарати, що подовжують інтервал QT:

• кардіоваскулярні: хінідин, дизопірамід, бепридил, соталол, ібутилід, аміодарон;

• некардіоваскулярні: пімозид, зипразидон, сертиндол, мефлоквін, галофантрин, пентамідин, цизаприд, еритроміцин внутрішньовенний.

Слід уникати одночасного застосування івабрадину та кардіоваскулярних і некардіоваскулярних препаратів, що подовжують інтервал QT, оскільки зменшення ЧСС може посилити пролонгацію інтервалу QT. За необхідності такої комбінації слід забезпечити ретельний моніторинг серцевої діяльності.

Грейпфрутовий сік: одночасний прийом грейпфрутового соку та івабрадину вдвічі збільшує концентрацію останнього в плазмі крові. Cлід уникати вживання грейпфрутового соку.

Метопролол. Необхідно уникати таких комбінацій з метопрололом:

• Похідні барбітуратової кислоти (є дані щодо пентобарбіталу) стимулюють метаболізм метопрололу шляхом індукції ферментів. Під час одночасного застосування з фенобарбіталом спостерігалося зниження концентрації метопрололу в плазмі у поєднанні зі зниженням клінічної ефективності (прискорений метаболізм у печінці).

• Антигіпертензивні препарати центральної дії (наприклад, клонідин).

• Необхідно уникати різкого припинення лікування антигіпертензивим засобом центральної дії, оскільки може спостерігатися значне підвищення АТ. Раптова відміна, зокрема якщо вона відбувається перед відміною β-блокатора, підвищує ризик виникнення «рикошетної артеріальної гіпертензії».

• Одночасне застосування клонідину з неселективним блокатором β-адренорецепторів та, можливо, із селективним блокатором β-адренорецепторів підвищує ризик рикошетної артеріальної гіпертензії. У разі одночасного застосування клонідину з β-блокатором прийом клонідину необхідно продовжувати протягом деякого часу після відміни β-блокатора.

• Антиаритмічні препарати І класу (наприклад, хінідин, токаїнід, прокаїнамід, аймалін, аміодарон, флекаїнід та дизопірамід). Прийом β-блокаторів може збільшувати негативний інотропний ефект антиаритмічних засобів та їх вплив на час внутрішньопередсердної провідності. Зокрема, у хворих з дисфункцією синусового вузла одночасне застосування аміодарону може викликати додаткові електрофізіологічні ефекти, у тому числі брадикардію, зупинку синусового вузла та атріовентрикулярну блокаду. Аміодарон має дуже довгий період напіввиведення (приблизно 50 днів). Це означає, що ефекти взаємодії можуть виникати протягом тривалого часу після припинення прийому аміодарону. Антиаритмічні препарати, такі як хінідин, токаїнід, прокаїнамід, аймалін, аміодарон, флекаїнід та дизопірамід, можуть потенціювати вплив метопрололу на ЧСС та атріовентрикулярну провідність.

Комбінації, які потребують обережності при застосуванні.

Івабрадин. Салуретики (тіазидні та петльові): гіпокаліємія підвищує ризик розвитку аритмії. Івабрадин може спричинити виникнення брадикардії, поєднання якої з гіпокаліємію може спровокувати аритмію тяжкого ступеня, особливо у пацієнтів із синдромом подовженого інтервалу QT, як вродженого, так і спричиненого лікарськими засобами.

Інгібітори CYP3A4 помірної дії (наприклад флуконазол): одночасне застосування з івабрадином може бути розпочате з дози 2,5 мг двічі на день, якщо ЧСС у стані спокою > 70 уд/хв. Необхідно проводити моніторинг ЧСС.

Стимулятори CYP3A4 - рифампіцин, барбітурати, фенітоїн, звіробій (Hypericum perforatum). Одночасне застосування цих препаратів з івабрадином може призвести до зменшення концентрації останнього та його ефективності, внаслідок чого виникне потреба коригувати дозу івабрадину. Тому застосування звіробою необхідно обмежити під час лікування івабрадином.

Метопролол. Метопролол метаболізується системою CYP2D6 цитохрому P450.

Речовини, що індукують або інгібують ферменти, можуть впливати на концентрацію метопрололу в плазмі крові.

• Рифампіцин знижує концентрацію метопрололу у плазмі.

• Циметидин, алкоголь та гідралазин можуть підвищувати концентрацію метопрололу в плазмі крові.

• Речовини, які пригнічують CYP2D6, наприклад селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, такі як пароксетин, флуоксетин та сертралін, а також дифенгідрамін, гідроксихлороквін, целекоксиб, тербінафін, нейролептичні засоби (наприклад хлорпромазин, трифлупромазин, хлорпротиксен) та можливо пропафенон можуть підвищувати концентрацію метопрололу в плазмі крові.

Повідомлялося про пригнічувальний ефект на CYP2D6 таких антиаритмічних засобів, як аміодарон та хінідин.

Метопролол може зменшувати виведення інших препаратів, наприклад лідокаїну.

У хворих при прийомі блокаторів β-адренорецепторів застосування інгаляційних анестетиків може спричинити посилення брадикардії.

На початку лікування нижчезазначеними лікарськими засобами може бути необхідним зниження дози метопрололу:

• нітрати можуть посилювати гіпотензивний ефект метопрололу;

• наперстянка пурпурова (дигоксин) у комбінації з блокаторами β-адренорецепторів може збільшувати час атріовентрикулярної провідності та викликати брадикардію;

• блокатори β-адренорецепторів (наприклад, очні краплі) або інгібітори моноаміноксидази (MAO): необхідно контролювати стан пацієнтів, які одночасно застосовують їх з метопрололом. Одночасне застосування з β-адреноблокаторами може спричинити розвиток брадикардії та посилення гіпотензивного ефекту;

• адреналін: якщо за певних умов адреналін було призначено пацієнтам, які приймають β-адреноблокатори, необхідно взяти до уваги, що кардіоселективні β-блокатори значно меншою мірою впливають на АТ при введенні адреналіну, ніж неселективні β-блокатори;

• парасимпатоміметики: одночасне застосування може викликати довготривалу брадикардію;

• нестероїдні протизапальні/протиревматичні препарати (НПЗП): при одночасному застосуванні з НПЗП, такими як індометацин, можливе послаблення антигіпертензивного ефекту метопрололу;

• інсулін та пероральні протидіабетичні засоби: метопролол може посилювати гіпоглікемічний ефект, і симптоми гіпоглікемії можуть бути замаскованими, тому дозу пероральних протидіабетичних засобів необхідно відкоригувати.

Комбінації, які слід брати до уваги.

Івабрадин. Дослідження показали відсутність клінічно значущого впливу наведених нижче лікарських засобів на фармакокінетику та фармакодинаміку івабрадину: інгібітори протонної помпи (омепразол, лансопразол), силденафіл, інгібітори ГМГ-КоA-редуктази (симвастатин), дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів (амлодипін, лацидипін), дигоксин та варфарин. Дослідження також довели, що івабрадин не чинить клінічно значущого впливу на фармакокінетику симвастатину, амлодипіну, лацидипіну, на фармакокінетику та фармакодинаміку дигоксину й варфарину, а також на фармакодинаміку аспірину.

Клінічні дослідження підтвердили безпеку застосування івабрадину з препаратами, що застосовуються у загальній практиці: інгібіторами АПФ, антагоністами ангіотензину ІІ, β-блокаторами, діуретиками, антагоністами альдостерону, нітратами короткої та тривалої дії, інгібіторами ГМГ-КоA-редуктази, фібратами, інгібіторами протонної помпи, пероральними протидіабетичними засобами, аспірином й іншими антитромботичними препаратами.

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4). Івабрадин метаболізується тільки за допомогою цитохрому CYP3A4 та є дуже слабким інгібітором цього цитохрому. Івабрадин не впливає на метаболізм та концентрацію в плазмі крові інших похідних CYP3A4 (слабких, помірних та сильних інгібіторів). Інгібітори та стимулятори CYP3A4 можуть взаємодіяти з івабрадином, що має клінічно значущий вплив на його метаболізм і фармакокінетику. Дослідження взаємодії підтвердили, що інгібітори CYP3A4 підвищують концентрацію івабрадину в плазмі крові, у той час як індуктори CYP3A4 знижують її. Збільшення концентрації івабрадину в плазмі крові може підвищити ризик розвитку надмірної брадикардії.

Метопролол.

• З трициклічними антидепресантами та нейролептичними засобами: посилення антигіпертензивної дії та ризику розвитку ортостатичної гіпотензії (адитивний ефект).

• З мефлохіном: ризик розвитку надмірної брадикардії (адитивний ефект).

• З дипіридамолом (внутрішньовенно): посилення антигіпертензивної дії.

• З α-блокаторами, які застосовуються в урологічній практиці (альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин): збільшення гіпотензивного ефекту, великий ризик розвитку ортостатичної гіпотензії.

• З ерготаміном: посилення вазоконстрикторного ефекту.

• З міорелаксантами: курареподібні міорелаксанти (за рахунок посилення блокади нейром'язової передачі).

• З флоктафеніном: β-блокатори можуть перешкоджати компенсаторним серцево-судинним реакціям, що виникають у відповідь на артеріальну гіпотензію або шок, спричинені флоктафеніном.

• З антацидами: спостерігалося збільшення концентрації метопрололу у плазмі крові при одночасному застосуванні з антацидами.

Особливості застосування

Особливі застереження.

Недостатній сприятливий вплив на клінічні наслідки захворювання у пацієнтів з симптоматичною хронічною стабільною стенокардією. Імпликор® показаний тільки для симптоматичного лікування хронічної стабільної стенокардії, оскільки лікування івабрадином не продемонструвало сприятливого впливу на зниження ризику розвитку серцево-судинних подій (таких як інфаркт міокарда або смерть внаслідок серцево-судинних подій).

Вимірювання ЧСС. При визначенні ЧСС у стані спокою перед початком лікування та у разі необхідності проведення титрування дози у пацієнтів, які приймають івабрадин, слід проводити серійні вимірювання ЧСС, ЕКГ або цілодобовий амбулаторний моніторинг. Це також стосується пацієнтів з низьким рівнем ЧСС, особливо якщо ЧСС знижується < 50 уд/хв, або після зменшення дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Аритмії. Імпликор® не рекомендовано застосовувати пацієнтам з фібриляцією передсердь та іншими видами аритмій, які впливають на функцію синусового вузла.

У пацієнтів, які приймають івабрадин, підвищується ризик розвитку фібриляції передсердь. Фібриляція передсердь виникає частіше у пацієнтів, які одночасно приймають аміодарон або сильнодіючі антиаритмічні лікарські засоби I класу. Під час лікування лікарським засобом Імпликор® рекомендується клінічний моніторинг стану пацієнтів з метою своєчасної діагностики розвитку миготливої аритмії (пароксизмальної або персистувальної) з проведенням ЕКГ-моніторингу, якщо це клінічно обґрунтовано (погіршення симптомів стенокардії, пальпітація, нерегулярний пульс). Пацієнти мають знати ознаки та симптоми фібриляції передсердь та про необхідність повідомляти свого лікаря у разі їх виникнення. Якщо під час лікування виникає фібриляція передсердь, слід ретельно зважити доцільність продовження терапії івабрадином з урахуванням співвідношення «користь/ризик».

Пацієнти із хронічною серцевою недостатністю (ХСН), порушеннями внутрішньошлуночкової провідності (блокада лівої ніжки пучка Гіса, блокада правої ніжки пучка Гіса) та шлуночковою десинхронізацією повинні знаходитися під ретельним наглядом.

Пацієнти з низькою ЧСС. Не слід призначати івабрадин пацієнтам, у яких ЧСС у стані спокою до початку лікування становить < 70 уд/хв. Якщо під час терапії лікарським засобом Імпликор® ЧСС у спокої знижується < 50 уд/хв або пацієнт відчуває симптоми брадикардії (запаморочення, слабкість, артеріальна гіпотензія), дозу необхідно поступово зменшити, застосовуючи окремі компоненти препарату і забезпечуючи пацієнту оптимальну дозу метопрололу, або припинити прийом препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Комбінація з блокаторами кальцієвих каналів. Застосовувати Імпликор® разом із блокаторами кальцієвих каналів, які зменшують ЧСС, такими як верапаміл або дилтіазем, протипоказано.

Хронічна серцева недостатність. Лікування івабрадином можливе тільки за умови, якщо СН є стабільною. Хворим на ХСН IV функціонального класу за класифікацією NYHA Імпликор® слід застосовувати з обережністю через обмежену кількість даних щодо цієї популяції.

Інсульт. Імпликор® не рекомендовано призначати хворим відразу ж після перенесеного інсульту, через те що дослідження з івабрадином не проводилися за участю таких пацієнтів.

Функція зору. У разі виникнення будь-якого непередбачуваного порушення візуальної функції лікування препаратом Імпликор® необхідно припинити. З обережністю слід призначати його пацієнтам з пігментним ретинітом.

Запобіжні заходи при застосуванні.

Припинення лікування. Необхідно уникати різкої відміни лікування β-адреноблокаторами, особливо у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС). Відміна препарату Імпликор® повинна негайно супроводжуватися переведенням пацієнта на оптимальну дозу метопрололу. Прийом івабрадину може бути припинено. Далі дозування метопрололу слід знижувати поступово, бажано протягом як мінімум двох тижнів, а за необхідності розпочати замісну терапію. Якщо у пацієнта з'являються будь-які симптоми, необхідно знижувати дозу більш повільно.

Пацієнти з артеріальною гіпотензією. Пацієнтам з артеріальною гіпотензією легкого та помірного ступеня Імпликор® слід застосовувати з обережністю. Імпликор® протипоказаний пацієнтам з тяжкою артеріальною гіпотензією (АТ < 90/50 мм рт. ст.).

Фібриляція передсердь. Кардіоаритмії. Проводити DC-кардіоверсію (яка не є невідкладною) рекомендується не раніше ніж через 24 години після останнього прийому івабрадину.

Пацієнти, які мають пролонгований інтервал QT вродженого генезу або приймають препарати, що подовжують інтервал QT. Таким хворим слід уникати застосування лікарського засобу Імпликор® (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У разі необхідності призначення вищезазначеним пацієнтам рекомендовано проводити ретельний кардіологічний моніторинг. Зменшення ЧСС внаслідок застосування івабрадину може посилити подовження інтервалу QT, що може викликати аритмії тяжкого ступеня, зокрема пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует».

Пацієнти з артеріальною гіпертензією, які потребують змін у лікуванні. У разі впровадження змін у терапії пацієнтів із ХСН під час застосування івабрадину АТ слід контролювати через певні проміжки часу.

Бронхіальна астма та хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ). Хворим на бронхіальну астму та ХОЗЛ рекомендовано приймати препарат з обережністю. У разі необхідності можливе одночасне застосування разом із бронхолітиками, які селективно стимулюють β2-адренорецептори, наприклад з тербуталіном. Якщо пацієнт вже приймає селективний стимулятор β2-адренорецепторів, іноді може потребуватися корекція дози.

Тяжке захворювання периферичних артерій. У разі погіршення стану хворих (хвороба або синдром Рейно, артеріїт або хронічний облітеруючий ендартеріїт нижніх кінцівок) лікування препаратом Імпликор® слід припинити та підібрати дози компонентів окремо. Перевагу слід віддавати кардіоселективним β-блокаторам з частковою активністю агоніста β-рецепторів та призначати з обережністю.

Феохромоцитома. При наявності або підозрі на феохромоцитому пацієнтам слід призначати β-адреноблокатори завжди у комбінації з α-адреноблокаторами.

Цукровий діабет. З обережністю рекомендовано призначати Імпликор® пацієнтам з цукровим діабетом, особливо тим, хто приймає інсулін або пероральні цукрознижувальні засоби. Рекомендовано повідомити пацієнтам із цукровим діабетом, що β-блокатори можуть маскувати тахікардію, яка викликана гіпоглікемією. Проте інші симптоми гіпоглікемії, такі як сонливість та пітливість, не обов'язково будуть пригніченими, і можливе виникнення підвищеного потовиділення.

Стенокардія Принцметала. Застосування β-блокаторів може збільшити кількість та тривалість нападів у хворих на стенокардію Принцметала. Застосування кардіоселективних β1-блокаторів є можливим при легких та асоційованих формах захворювання за умови одночасного призначення вазодилататора.

Псоріаз. Повідомлялося про загострення псоріазу на тлі прийому β-блокаторів. Пацієнтам з псоріазом або його проявами в анамнезі слід призначати β-блокатори тільки після ретельного визначення переваг лікування перед існуючими ризиками.

Тиреотоксикоз. Прийом β-блокаторів може маскувати симптоми тиреотоксикозу.

Загальна анестезія. У разі довготривалого застосування β-блокатора перед хірургічним втручанням його не слід відміняти рутинним способом. Зниження здатності серця відповідати на адренергічну стимуляцію збільшує ризики, пов'язані з хірургічним втручанням та загальною анестезією. Перед будь-якими хірургічними втручаннями, що потребують проведення загальної анестезії, необхідно повідомити анестезіологу, що пацієнт приймає β-блокатор. Якщо перед оперативним втручанням відміна β-блокатора вважається необхідною, її слід виконати поступово та завершити за 48 годин до загальної анестезії.

Пацієнти літнього віку. Під час лікування β-блокаторами необхідно проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів літнього віку з приводу надмірного зниження АТ або ЧСС, що може спричинити недостатнє кровонаповнення життєво важливих органів.

Алергічні реакції. Препарат рекомендовано з обережністю призначати пацієнтам, у яких раніше були реакції гіперчутливості тяжкого ступеня, та пацієнтам, які приймають десенсибілізувальну терапію через ризик виникнення більш тяжких анафілактоїдних реакцій. Метопролол може підвищувати чутливість до алергенів та тяжкість перебігу анафілактоїдних реакцій. У деяких пацієнтів, які лікуються β-адреноблокаторами, терапія адреналіном не завжди викликає бажаний терапевтичний ефект.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки дітородного віку. Під час лікування жінкам дітородного віку слід застосовувати належні заходи контрацепції.

Вагітність. З огляду на наявні дані щодо кожного з компонентів фіксованої комбінації, Імпликор® протипоказаний у період вагітності.

Годування груддю. Імпликор® протипоказаний у період годування груддю.

Фертильність. Клінічні дані щодо впливу лікарського засобу Імпликор® на фертильність відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Відповідно до наявних даних щодо кожного з компонентів, Імпликор® може мати вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнтів необхідно попередити про те, що івабрадин може викликати тимчасове виникнення зорових феноменів, здебільшого у вигляді фосфенів (див. розділ «Побічні реакції»). Івабрадин не має впливу на здатність використовувати механізми.

Метопролол: пацієнтів необхідно попередити про можливе виникнення головного болю, запаморочення або втоми. Ці ефекти можуть посилюватися у разі одночасного прийому алкоголю або переходу на інший лікарський засіб.

Спосіб застосування та дози

Імпликор® призначають дорослим.

Імпликор® рекомендовано приймати перорально по одній таблетці двічі на добу: вранці та ввечері під час їди. Концентрація метопрололу підвищується у разі його прийому під час їди (див розділ. «Фармакокінетика»). Це слід враховувати у пацієнтів, які приймали метопролол натще та переходять на Імпликор®.

Імпликор® необхідно призначати пацієнтам, стан яких контролюється застосуванням стабільних доз окремих компонентів препарату та коли доза метопрололу є оптимальною.

Рішення щодо титрування дозування рекомендовано приймати за наявності результатів серійних вимірювань ЧСС, ЕКГ або цілодобового амбулаторного моніторингу, також необхідно виконати титрування окремо метопрололу та івабрадину, слідкуючи за тим, щоб дози метопрололу та івабрадину були оптимальними. Якщо під час лікування ЧСС знижується < 50 уд/хв у стані спокою або пацієнт відчуває симптоми, які є проявами брадикардії (запаморочення, слабкість або артеріальна гіпотензія), необхідно зменшити дозу метопрололу та івабрадину окремо, переконавшись, що пацієнт отримує оптимальну дозу метопрололу. Після зниження дози слід контролювати ЧСС (див. розділ «Особливості застосування»). Прийом препарату необхідно припинити, якщо ЧСС залишається < 50 уд/хв або якщо симптоми брадикардії тривають, незважаючи на зменшення дози.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Пацієнти з нирковою недостатністю, у яких кліренс креатиніну > 15 мл/хв, не потребують корекції дози (див. розділ «Фармакокінетика»). Імпликор® слід призначати з обережністю хворим із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Імпликор® можна призначати пацієнтам з печінковою недостатністю легкого ступеня. З обережністю призначають пацієнтам з помірною печінковою недостатністю. Імпликор® протипоказаний пацієнтам з печінковою недостатністю тяжкого ступеня (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокiнетика»).

Пацієнти літнього віку. Імпликор® можна призначати пацієнтам літнього віку, але з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти.

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Імпликор® дітям (< 18 років) не досліджувалися. Дані відсутні.

Передозування

Інформація щодо передозування лікарського засобу Імпликор® у людей відсутня.

Симптоми. Передозування івабрадином може призвести до тяжкої та тривалої брадикардії. Інтоксикація внаслідок передозування метопрололом може призвести до розвитку тяжкої гіпотензії, синусової брадикардії, атріовентрикулярної блокади, серцевої недостатності, кардіогенного шоку, зупинки серця, бронхоспазму, порушення свідомості, коми, нудоти, блювання та ціанозу. Симптоми можуть погіршитися при супутньому застосуванні алкоголю, лікарських засобів що впливають на АТ, хінідинів або барбітуратів. Перші симптоми зазвичай проявляються через 20 хвилин - 2 години після прийому препарату.

Лікування. У додаток до загальних заходів (промивання шлунка, яке може бути доцільним протягом 4 годин після прийому, та у разі тяжкої інтоксикації, застосування активованого вугілля) пацієнта необхідно перевести до палати інтенсивної терапії, де можна встановити контроль життєво важливих функцій організму. У разі тяжкої брадикардії необхідна симптоматична терапія. За наявності брадикардії з низькою гемодинамічною толерантністю можна розглянути симптоматичне лікування, включаючи внутрішньовенне введення препаратів, що стимулюють β-адренорецептори, таких як ізопреналін. За необхідності проводять тимчасову електричну стимуляцію серця. До потенційних антидотів метопрололу відносять: внутрішньовенно орципреналін (0,5 - 1 мг), внутрішньовенно атропін (0,5 - 2 мг) та, на початку, внутрішньовенно глюкагон (1 - 5 мг, максимальна доза - 10 мг). Крім того, можна рекомендувати використання β-симпатоміметиків у відповідних дозах залежно від маси тіла та необхідного ефекту (наприклад, добутамін, ізопреналін, орципреналін та адреналін). Можуть потребуватися дози, вищі за рекомендовані терапевтичні. Повільне внутрішньовенне введення діазепаму рекомендоване за наявності припадків.

Побічні реакції

Профіль безпеки лікарського засобу Імпликор®, який наведено нижче, складається з наявних даних щодо окремих компонентів препарату.

Під час лікування івабрадином та метопрололом окремо спостерігалися нижчезазначені побічні реакції з такою частотою виникнення: дуже часто (³ 1/10); часто (³ 1/100, < 1/10); нечасто (³ 1/1000, < 1/100); рідко (³ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не може бути визначена згідно з наявною інформацією).

З боку системи крові та лімфатичної системи. Еозинофілія: івабрадин - нечасто; тромбоцитопенія: метопролол - рідко; лейкопенія: метопролол - дуже рідко.

З боку імунної системи. Загострення псоріазу: метопролол - нечасто.

З боку метаболізму та обміну речовин. Гіперурикемія: івабрадин - нечасто; гіпоглікемія: метопролол - нечасто.

З боку психіки. Депресія: метопролол - нечасто; кошмарні сновидіння, незвичні сновидіння: метопролол - часто; нервозність: метопролол - рідко; тривога: метопролол - рідко; сплутаність свідомості: метопролол - нечасто; галюцинації: метопролол - нечасто; деперсоналізація: метопролол - дуже рідко.

З боку нервової системи. Головний біль: івабрадин - часто, метопролол - часто; амнезія: метопролол - дуже рідко; зниження пильності, порушення свідомості: метопролол - нечасто; сонливість: метопролол - часто; безсоння: метопролол - часто; запаморочення: івабрадин - часто, метопролол - часто; непритомність: івабрадин - нечасто*, метопролол - рідко; парестезії: метопролол - нечасто; ступор: метопролол - нечасто.

З боку органів зору. Зорові феномени (фосфени): івабрадин - дуже часто; розмитий зір: івабрадин - часто; порушення зору: івабрадин - нечасто*, метопролол - рідко; ксерофтальмія: метопролол - дуже рідко; сухість очей: метопролол - нечасто; подразнення слизової оболонки очей: метопролол - нечасто; зниження сльозовиділення: метопролол - рідко; диплопія: івабрадин - нечасто*; кон'юнктивіт: метопролол - рідко.

З боку органів слуху та лабіринту. Вертиго: івабрадин - нечасто; дзвін у вухах: метопролол - рідко; порушення слуху, гіпакузія: метопролол - дуже рідко; глухота: метопролол - дуже рідко.

З боку серця. Брадикардія: івабрадин - часто, метопролол - часто; AВ-блокада І ступеня (на ЕКГ - подовження інтервалу РQ): івабрадин - часто; AВ-блокада І ступеня: метопролол - нечасто; шлуночкова екстрасистолія: івабрадин - часто; пальпітація: івабрадин - нечасто, метопролол - часто; надшлуночкова екстрасистолія: івабрадин - нечасто; фібриляція передсердь: івабрадин - часто; AВ-блокада ІІ ступеня: івабрадин - дуже рідко; AВ-блокада ІІІ ступеня: івабрадин - дуже рідко; синдром слабкості синусового вузла: івабрадин - дуже рідко; серцева недостатність: метопролол - нечасто; кардіогенний шок: метопролол - нечасто; посилення нападів стенокардії: метопролол - дуже рідко; аритмії: метопролол - рідко; порушення серцевої провідності: метопролол - рідко; біль у грудях: метопролол - нечасто.

З боку судинної системи. Неконтрольований артеріальний тиск: івабрадин - часто; гіпотензія (можливо пов'язана з брадикардією): івабрадин - нечасто*; ортостатична гіпотензія (з непритомністю): метопролол - часто; похолодіння кінцівок: метопролол - часто; хвороба Рейно: метопролол - часто; суха гангрена (у пацієнтів з тяжкими формами порушення периферичного кровообігу): метопролол - дуже рідко; переміжна кульгавість: метопролол - нечасто; зниження АТ: метопролол - нечасто.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Задишка: івабрадин - нечасто; бронхоспазм (також у хворих без ХОЗЛ): метопролол - нечасто; риніт: метопролол - рідко; задишка при навантаженні: метопролол - часто.

З боку травної системи. Нудота: івабрадин - нечасто, метопролол - часто; запор: івабрадин - нечасто, метопролол - часто; діарея: івабрадин - нечасто, метопролол - часто; абдомінальний біль: івабрадин - нечасто*, метопролол - часто; блювання: метопролол - часто; сухість у роті: метопролол - рідко; дисгевзія: метопролол - рідко; ретроперитонеальний фіброз: метопролол - дуже рідко.

З боку гепатобіліарної системи. Гепатит: метопролол - дуже рідко; порушення функціональних печінкових проб: метопролол - рідко; порушення функції печінки: метопролол - рідко.

Розлади з боку шкіри та її похідних. Ангіоневротичний набряк: івабрадин - нечасто*; висипання: івабрадин - нечасто*, метопролол - нечасто; дистрофія шкіри: метопролол - нечасто; еритема: івабрадин - рідко*; свербіж: івабрадин - рідко*; кропив'янка: івабрадин - рідко*, метопролол - нечасто; гіпергідроз: метопролол - нечасто; алопеція: метопролол - рідко; реакції фотосенсибілізації: метопролол - дуже рідко; псоріаз, псоріазиформний висип: метопролол - нечасто.

З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини. М'язові спазми: івабрадин - нечасто, метопролол - рідко; артралгія: метопролол - дуже рідко; м'язова слабкість: метопролол - рідко; м'язові судоми: метопролол - нечасто.

Ускладнення загального характеру. Астенія (ймовірно, пов'язана з брадикардією): івабрадин - нечасто*; втома: івабрадин - нечасто*, метопролол - дуже часто; нездужання (ймовірно, пов'язане з брадикардією): івабрадин - рідко*; набряки: метопролол - нечасто; збільшення ваги: метопролол - нечасто.

Дослідження. Підвищення рівня креатиніну у плазмі крові: івабрадин - нечасто; подовження інтервалу QT на ЕКГ: івабрадин - нечасто; підвищення рівня трансаміназ: метопролол - рідко.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз. Сексуальна дисфункція / імпотенція: метопролол - рідко; порушення лібідо: метопролол - часто; хвороба Пейроні: метопролол - дуже рідко.

* Частота проявів побічних реакцій, виявлених за допомогою спонтанних повідомлень, розрахована за даними клінічних досліджень.

Опис деяких побічних реакцій.

Зорові феномени (фосфени) спостерігались у 14,5 % пацієнтів у вигляді тимчасового підвищення яскравості на обмеженій ділянці поля зору. Зазвичай їх виникнення зумовлене раптовою зміною інтенсивності світла. Фосфени також описують як ореол, декомпозицію зображення (стробоскопічний та калейдоскопічний ефекти), яскраві кольорові спалахи або багатократне зображення (персистенція сітківки). Фосфени виникають переважно протягом двох перших місяців лікування та можуть повторюватися пізніше. Повідомлялося здебільшого про легку або помірну інтенсивність фосфенів. Усі фосфени минали під час лікування або після його припинення, більшість (77,5 %) - протягом терапії. Менш ніж 1 % пацієнтів потребували змін звичайної діяльності або відміни лікування через виникнення фосфенів.

Брадикардія спостерігалась у 3,3 % пацієнтів, особливо упродовж перших 2 - 3 місяців від початку лікування. Тяжку форму брадикардії з ЧСС ≤ 40 уд/хв мали 0,5 % пацієнтів.

Термін придатності. 30 місяців.

Умови зберігання.

Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 14 таблеток у блістері з алюмінієвої фольги та ПВХ/ПВДХ-плівки; по 4 або 8 блістерів у коробці з картону.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Лабораторії Серв'є Індастрі/Les Laboratoires Servier Іndustrie.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

905 рут де Саран, 45520 Жіді, Франція/905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Заявник

ЛЄ ЛАБОРАТУАР СЕРВ'Є/Les Laboratoires Servier.

Місцезнаходження заявника

50, рю Карно, 92284 Сюрен Седекс, Франція/50, rue Carnot, 92284 Suresnes Сedex, France.