Изокет®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Изокет®

(ISOKET®)

Состав

действующее вещество: іsosorbide dinitrate;

1 мл раствора содержит 1,0 мг изосорбиду динитрата;

вспомогательные вещества: натрию хлорид, вода для инъекций, натрию гидроксида 2М раствор, кислоты хлористоводородной 1М раствор.

Врачебная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтична группа. Препараты, которые влияют на сердечно-сосудистую систему. Кардиологические средства. Вазодилататори, что применяются в кардиологии. Органические нитраты. Код АТХ С01D A08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Изосорбиду динитрат делает розслаблюючу действие на гладкую мускулатуру сосудов, вызывая их вазодилатацию. Это касается как периферических вен, так и артерий. Этот эффект способствует депонированию крови в венах и уменьшает объем венозного возвращения к сердцу; таким способом снижаются желудочковое конечное диастоличний давление и объем(преднагрузка). Действие на артерии, а при высших дозах - на артериолы, снижает системное сосудистое сопротивление(постнагрузка). Это, в свою очередь, уменьшает роботу сердца. Влияние как на преднагрузку, так и на постнагрузку уменьшает потребность сердца в кислороде. Кроме этого, изосорбиду динитрат вызывает перераспределение кровотока к субэндокардиальным отделам сердца, если коронарная циркуляция частично затруднена атеросклеротическими поражениями. Этот эффект, возможно, объясняется селективной дилатацией больших коронарных сосудов. Дилатация коллатеральных артерий, вызванная нитратами, может улучшать перфузию постстенотического миокарда. Нитраты расширяют просвет в месте эксцентрического стеноза, поскольку они имеют свойство противодействовать возможным констриктивним факторам, которые влияют на частично сохраненную гладкую мускулатуру коронарных сосудов в месте сужения. Кроме того, нитраты ослабляют коронарный спазм.

У пациентов с застойной сердечной недостаточностью нитраты улучшают гемодинамику в покое и при нагрузке. Этот позитивный эффект включает несколько механизмов, в частности улучшение клапанной регургитации(благодаря уменьшению дилатации желудочка) и снижение потребления кислорода миокардом. Благодаря уменьшению потребности в кислороде и увеличению снабжения кислородом, зона нарушения миокарда уменьшается. Таким образом, изосорбиду динитрат может быть полезным для пациентов с инфарктом миокарда.

Влияние на другие системы органов включает расслабление бронхиальных мышц, мышц желудочно-кишечного тракта, а также мышц желчевыводящих и мочевыводящих путей. Есть сообщение об эффекте расслабления гладкой мускулатуры матки.

Механизм действия.

Подобно всем органическим нитратам, изосорбиду динитрат действует как донор оксида азота(NO). NO вызывает расслабление васкулярного гладкой мышцы через стимуляцию гуанилилциклази и дальнейшее повышение концентрации внутриклеточного циклического гуанозину монофосфата(цГМФ). Зависимая от цГМФ протеинкиназа, таким образом, стимулируется, и в результате происходит изменение фосфорилирования разных протеинов в клетках гладкой мышцы. Это, в конечном итоге, приводит к дефосфорилювання легкой цепи миозина и снижения сократительности.

Фармакокинетика.

Период полувыведения после внутривенной инфузии изосорбиду динитрата представляет до 10 мин. Изосорбиду динитрат метаболизуеться в изосорбид-2-мононитрат и изосорбид-5-мононитрат, что имеют период полувыведения соответственно 1,5-2 часы и 4-6 часы. Оба метаболити фармакологически активные.

Биодоступность раствора изосорбиду динитрата представляет 100 %, как и у всех препаратов, которые применяются внутривенно.

Клинические характеристики

Показание

- Симптоматическое лечение нестабильной стенокардии дополнительно к стандартной терапии, долговременная терапия вазоспастической стенокардии(стенокардии Принцметала);

- острая левожелудочковая сердечная недостаточность разной этиологии(слабость сердечной мышцы с нарушением функции левого желудочка);

- острый инфаркт миокарда.

Противопоказание

- Гiперчутливість к изосорбиду динитрату, другим нитратным соединениям или другим компонентам лекарственного средства;

- острая циркуляционная недостаточность(шок, коллапс);

- кардиогенный шок(кроме случаев, когда конечное диастоличний давление левого желудочка благодаря соответствующим мероприятиям удерживается на достаточном уровне);

- гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;

- констриктивний перикардит;

- тампонада сердца;

- тяжелая артериальная гипотензия(систолическое артериальное давление ниже 90 мм рт. ст.);

- тяжелая гиповолемия;

- тяжелая анемия;

- лекарственное средство не следует применять во время терапии ингибиторами фосфодиестерази- 5(например силденафил, варденафил, тадалафил) - см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами";

- во время терапии нитратами нельзя применять растворимый стимулятор гуанилатциклази - риоцигуат(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий");

- геморрагический инсульт;

- травма председателя;

- заболевания, которые сопровождаются повышением внутричерепного давления(однако, до этого времени дополнительное повышение внутричерепного давления наблюдалось только после внутривенного введения высоких доз глицерилтринитрату);

- аортальный та/або митральный стеноз;

- закритокутова глаукома;

- гипотермия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

При одновременном приложении с другими лекарственными средствами, которые снижают артериальное давление, например вазодилататорами, антигипертензивными препаратами [такими как блокаторы беты, диуретики, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ангиотензинперетворюючего фермента(АПФ), ингибиторы моноаминоксидази(МАО)], с нейролептиками или трицикличними антидепрессантами и этанолом гипотензивное действие Изокета® может усиливаться.

Взаимодействие в случае одновременного применения изосорбиду динитрата с ингибиторами АПФ или артериальными вазодилататорами может быть желательной, если антигипертензивный эффект не является чрезмерным и когда нужное снижение дозы одного или обоих лекарственных средств.

Ингибиторы АПФ, фенотиазини, другие нитраты/нитрити, хинидин, новокаинамид, ингибиторы МАО, наркотические анальгетики - потенцируют гипотензивное действие изосорбиду динитрата, возможное развитие ортостатического коллапса.

Гипотензивное действие лекарственного средства усиливается при одновременном приложении с ингибиторами фосфодиэстеразы(например из силденафилом, варденафилом, тадалафилом) (см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Это может привести к угрожающим для жизни сердечно-сосудистым осложнениям.

Применение Изокета® из риоцигуатом, растворимым стимулятором гуанилатциклази, противопоказанное(см. раздел "Противопоказания"), поскольку одновременное применение этих средств может повлечь артериальную гипотензию.

Пациентам, которым недавно применяли терапию ингибиторами фосфодиэстеразы(например силденафилом, варденафилом, тадалафилом), нельзя применять изосорбиду динитрат для лечения острых состояний в течение 24 часов после прекращения применения силденафилу и варденафилу и в течение 48 часов после прекращения применения тадалафилу.

Есть сообщения, которые указывают на увеличение концентрации дигидроэрготамина у крови и усиления его действия при одновременном приеме с препаратом.

Сапроптерин(тетрагидробиоптерин, ВН4) - кофактор синтетази оксида азота. С осторожностью применяют препараты, которые содержат сапроптерин, одновременно с любыми вазодилататорами, механизм действия которых тоже связан с влиянием на метаболизм оксида азота или которые также являются классическими донорами оксида азота(в т. ч. нитроглицерин(ГТН), изосорбиду динитрат(ІСДН), изосорбиду мононитрат и другой).

Эффекты норадреналина, ацетилхолина, гистамина ослабляются при применении с нитратами, поскольку изосорбиду динитрат может быть их физиологичным антагонистом.

Особенности применения

Лекарственное средство следует назначать с особенной осторожностью и применять под постоянным медицинским надзором при:

- низкому давлению наполнения, в частности при остром инфаркте миокарда, нарушенной функции левого желудочка(левожелудочковая недостаточность). Следует избегать снижения систолического артериального давления ниже 90 мм рт. ст.;

- ортостатической дисфункции;

- недостаточном питании;

- гипотиреозе;

- вековых изменениях функции печенки, почек и сердца, сопутствующих заболеваниях и в случае приема других лекарств пациентами пожилого возраста;

- гипоксемии и вентиляционно-перфузионном дисбалансе, связанном с заболеванием легких или ишемической болезнью сердца;

- тяжелых заболеваниях печенки.

Для инфузии препарата можно применять системы, изготовленные из полиэтилена, полипропилена или политетрафторэтилена. Показано, что инфузионные системы, изготовленные из поливинилхлорида или полиуретана, приводят к потере активного вещества через адсорбцию. В случае неотложной потребности их приложения дозу препарата необходимо откорректировать.

Через то что препарат является перенасыщенным раствором изосорбиду динитрата, иногда при применении неразведенного препарата может наблюдаться кристаллический осадок. При наличии кристаллов

безопаснее раствор не применять, хотя при нормальных условиях эффективность его не изменяется.

Описано развитие толерантности(снижение эффективности), а также перекрестной толерантности к другим лекарственным средствам класса нитратов(уменьшение эффекту в случае предыдущего лечения другими препаратами, которые принадлежат к нитратам). Для предотвращения уменьшения или потери эффекта следует избегать длительного применения Изокета® в высоких дозах.

Пациентов, которые получают пидтримуюче лечение изосорбиду динитратом, нужно поинформировать относительно того, что им запрещено применять препараты, которые содержат ингибиторы фосфодиэстеразы(например силденафил, тадалафил, варденафил). Терапия изосорбиду динитратом не должна прерываться ради приема препаратов, которые содержат ингибиторы фосфодиэстеразы(например силденафил, тадалафил, варденафил), поскольку в связи с этим повышается риск возникновения нападения стенокардии(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Срочную терапию изосорбиду динитратом не следует применять пациентам, которые недавно принимали ингибиторы фосфодиэстеразы(например силденафил, тадалафил, варденафил), в течение 24 часов(48 часы после прекращения применения тадалафилу).

Пациентов, которые принимают изосорбиду динитрат как срочную терапию, нужно предупредить относительно опасности применение препаратов, которые содержат ингибиторы фосфодиэстеразы(например силденафил, тадалафил, варденафил) (см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациентов следует предупредить, что антиангинальний эффект изосорбиду динитрата тесно связан с его режимом дозирования, потому предложенного графика дозирования следует тщательным образом придерживаться. Для предупреждения артериальной гипотензии и "нитратной" головной боли лечения следует начинать с минимальной дозы. Лечение препаратом может вызывать развитие ортостатических реакций, которые чаще возникают при одновременном употреблении алкоголя или вазодилататорив.

Пациентам с гипоксемией и дисбалансом вентиляции/перфузии через заболевание легких или ишемическую сердечную недостаточность надо принимать меры предосторожностей.

Как мощный вазодилататор, изосорбиду динитрат может привести к увеличению перфузии слабо вентилируемых участков, ухудшения вентиляции/дисбаланса перфузии и дальнейшего уменьшения артериального парциального кислородного давления.

Во время лечения изосорбиду динитратом следует избегать употребления алкоголя, поскольку это может усилить гипотензивный эффект препарата.

У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогенази возможное развитие острого гемолиза(фавизму) при применении изосорбиду динитрата. Прием изосорбиду динитрата может влиять на результаты колориметрического определения холестерола. Отменять препарат следует с постепенным снижением дозы.

Изокет® содержит 0,15 ммоль(3,54 мг) натрию в 1 мл, потому пациенты, которые применяют изосорбиду динитрат, должны контролировать содержимое натрия в еде.

Инфузионную трубку следует заменить в любой момент, когда осуществляется замена иглы перфузора.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Противопоказано.

Фертильность

Даны относительно влияния препарата Изокет® на фертильность человека отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В период лечения не рекомендуется руководить транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, поскольку, даже при условии применения согласно рекомендациям, изосорбиду динитрат снижает способность к концентрации внимания, скорость психомоторных реакций. Этот эффект усиливается алкоголем.

Способ применения и дозы

Лекарственное средство применяют внутривенно для интенсивной терапии взрослых исключительно в условиях стационара! Доза определяется индивидуально, с учетом клинической картины и состояния пациента, при постоянном контроле клинических и гемодинамических показателей.

Внутривенное капельное введение. Терапию начинают с дозы 1-2 мг/год, постепенно доводя ее до необходимой для обеспечения оптимального терапевтического эффекта. Максимальная доза обычно не превышает 8-10 мг/год, но пациентам с сердечной недостаточностью эту дозу можно повысить до 10 мг/год, а в индивидуальных случаях - до 50 мг/часами Для пациентов, которые предварительно получили терапию органическими соединениями нитратов, например изосорбиду динитратом или изосорбиду-5-мононитратом, для достижения желательного гемодинамического эффекта может быть необходимым применения высших доз препарата.

Пациенты пожилого возраста.

Отсутствующие даны относительно необходимости корегування дозы для пациентов пожилого возраста.

Педиатрическая популяция.

Безопасность и эффективность изосорбиду динитрата для детей на это время не установлены.

Способ применения.

0,1 % раствор препарата вводят:

- предварительно разведенным в виде непрерывной внутривенной инфузии с помощью автоматических инфузионных систем;

- в неразведенном виде с использованием шприца-помпы в условиях стационара при постоянном контроле показателей сердечно-сосудистой системы. В зависимости от заболевания и степени его тяжести, дополнительно к обычному обследованию(симптомы, артериальное давление, частота сердечных сокращений, диурез) применяют инвазивные методы для определения гемодинамических параметров.

В зависимости от клинической картины, состоянию гемодинамики и показателей ЭКГ, лечения может длиться 3 дни или дольше.

Ампулы следует открывать в асептических условиях непосредственно перед использованием. Разведенный раствор следует сразу использовать.

· Применение разведенных растворов

Приготовление растворов разной концентрации.

100 мкг/мл(0,01 %) : 50 мл препарата(5 ампулы по 10 мл) довести до объема 500 мл одним из готовых к употреблению растворов.

200 мкг/мл(0,02 %) : 100 мл препарата(10 ампулы по 10 мл) довести до объема 500 мл одним из готовых к употреблению растворов, которые отмечены ниже.

Растворы для разведения: физраствор, 5-30 % раствор глюкозы, раствор Рінгера, растворы, которые содержат альбумин.

Таблица дозирования разведенных растворов(1 мл раствора эквивалентно 20 каплям) :

· Применение неразведенных растворов

Препарат можно также вводить неразведенным с помощью перфузора: 1 мл препарата содержит 1 мг изосорбиду динитрата.

Во время введения необходимо придерживаться рекомендаций отмеченных в этой инструкции.

Деть. Беспечность и эффективность изосорбиду динитрата для детей(до 18 лет) не изучалась.

Передозировка

Опыт, полученный в исследованиях на животных

У мышей наблюдалась значительная летальность(LD50) после однократного внутривенного введения препарата в дозе 33,4 мг/кг.

Опыт применения препарата людям

Симптомы:

· Падение кровяного давления до уровня систолического артериального давления ≤ 90 мм рт. ст.

· Бледность.

· Усиленное потовыделение.

· Слабое наполнение пульса.

· Тахикардия.

· Головная боль.

· Головокружение.

· Головокружение, связанное с изменением положения тела(постуральное).

· Слабость.

· Тошнота.

· Блюет.

· Диарея.

· Метгемоглобинемия. У пациентов, которые принимали другие органические нитраты, наблюдались случаи метгемоглобинемии. Во время биотрансформации изосорбиду мононитрата высвобождаются нитритные ионы, которые могут индуктировать метгемоглобинемию и цианоз со следующим тахипноэом, ощущением тревоги, потерей сознания и остановкой сердца. Нельзя исключить возможности этой побочной реакции при передозировке изосорбиду динитрата.

· Чрезмерные дозы могут повлечь повышение внутричерепного давления, которое иногда приводит к церебральным симптомам.

Лечение:

- прекратить применение препарата.

Общие мероприятия в случае нитратзалежной гипотензии:

- предоставить пациенту горизонтального положения так, чтобы ноги были выше уровня председателя;

- обеспечить поступление кислорода;

- увеличить объем циркулирующей плазмы(внутривенное введение жидкости);

- провести специфическую противошоковую терапию(пациент должен находиться в отделении интенсивной терапии!).

Специальные мероприятия:

- повысить кровяное давление, если он слишком низкий;

- дополнительно применить сосудосуживающие средства в случае отсутствия адекватной реакции на жидкостную терапию.

Лечение метгемоглобинемии :

- обновительная терапия с витамином С, метиленовым синим или толуидиновим синим;

- применение кислорода(в случае необходимости);

- искусственная вентиляция легких;

- гемодиализ(при необходимости).

Реанимационные мероприятия:

- в случае появления признаков остановки дыхания или кровообращения немедленно принимают реанимационные меры.

Побочные реакции

Частоту побочных эффектов определяют таким образом: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100, <1/10), нечасто(≥ 1/1000, <1/100), редко(≥ 1/10000, <1/1000), очень редко(< 1/10000), неизвестно(не может быть определено по доступным данным).

При применении изосорбиду динитрата могут наблюдаться нижеследующие побочные эффекты.

Нарушение со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль("нитратная головная боль");

часто: головокружение, сонливость;

неизвестно: кровоизлияние в гипофиз у пациентов с недиагностированной опухолью гипофиза.

Нарушение со стороны сердца.

Часто: тахикардия;

нечасто: усиление симптомов стенокардии;

неизвестно: периферический отек(обычно у пациентов с левожелудочковой недостаточностью).

Нарушение со стороны сосудов.

Часто: ортостатическая гипотензия;

нечасто: сосудистый коллапс(иногда может одновременно сопровождаться брадиаритмиею и обмороком);

неизвестно: гипотензия.

Нарушение со стороны желудочно-кишечной системы.

Нечасто: тошнота, блюет;

очень редко: изжога.

Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей.

Нечасто: аллергические реакции кожи(например высыпание), кратковременная гиперемия лица(приливы);

очень редко: отек Квінке, синдром Стівенса - Джонсона;

неизвестно: ексфолиативний дерматит, зуд.

Общие нарушения и нарушения в месте применения.

Часто: астения.

Могут возникнуть гематологические побочные эффекты, включая метгемоглобинемию. Есть случай гемолитической анемии, индуктируемой изосорбиду динитратом, у пациента с сопутствующей недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогенази.

В случае выявления первых признаков гиперчувствительности введения лекарственного средства останавливают.

Для органических нитратов характерная тяжелая гипотензивная реакция, включая тошноту, блюет, беспокойство, бледность и чрезмерное потовыделение.

Во время лечения изосорбиду динитратом может возникнуть временная гипоксемия, вызванная относительным перераспределением тока крови в гиповентилеваних альвеолярных зонах. Это может привести к гипоксии миокарда, особенно у пациентов с заболеваниями коронарных артерий.

Были описанные случаи развития толерантности к изосорбиду динитрату, а также перекрестной толерантности к другим нитратам. Длительное применение высоких доз та/або сокращение интервала между приемами может привести к снижению или даже к потере терапевтического эффекта препарата.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата имеет большое значение. Это позволяет осуществлять длительный мониторинг отношения польза/риск применения лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему фармаконагляду.

Срок пригодности. 5 годы.

Срок пригодности после разведения. Разведенный раствор должен быть введен в течение 24 часов.

Раствор стерилен, не содержит консервантов.

Лекарственное средство должно использоваться с сдержкой асептики сразу после открывания ампулы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке. Не требует особенных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Условия хранения после разведения. Если продукт не использован немедленно, он может храниться в течение 24 часа при температуре 2-8 °C.

Несовместимость.

Материалы из полиэтилена(ПЕ), полипропилена(ПП) или политетрафторэтилена(ПТФЕ) пригодны для применения лекарственного средства. В случае применения инфузионных систем из поливинилхлорида(ПВХ) или полиуретана(ПУ) доказано, что возможная потеря активного вещества за счет адсорбции такими материалами. В случае использования этих материалов(ПВХ, ПУ) следует осуществлять мониторинг реакции пациента на применение препарата и при необходимости откорректировать дозу.

Раствор не содержит этанола, пропиленгликоля и ионов калия.

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением рекомендованных в этой инструкции.

Упаковка. По 10 мл в ампуле, № 10 в картонной пачке.

Категория отпуска.

За рецептом.

Заявитель

Лабормед-Фарма С.А./ Labormed - Pharma S.A.

Местонахождение заявителя

44В Теодор Палладі, 3-й район, Бухарест, код 032266, Румыния.

44B, Theodor Pallady Blvd, 3rd didtrict, 032266 Bucharest, Romania.

Производитель

Ейсіка Фармасьютикалз ГмбХ, Германия/ Aesica Pharmaceuticals GmbH, Germany.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Альфред-Нобель-Штр. 10, 40789 Монхайм на Рейне, Германия.

Alfred-Nobel-Str. 10, 40789 Monheim am Rhein, Germany.

В случае возникновения нежелательных проявлений, побочных реакций или в случае отсутствия терапевтического действия необходимо сообщить по адресу ООО "Алвоген Украина", 02660, г. Киев, Броварской проспект, 5 "И", тел./факс +38 044 517-75-00, электронный адрес [email protected].