Золотем- 180

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЗОЛОТЕМ- 180

(ZOLOTEM-180)

Состав

действующее вещество: темозоломид

1 капсула содержит 180 мг темозоломиду;

вспомогательные вещества: лактоза безводна, кремнию диоксид коллоидный безводен, натрий крохмальгликолят(тип А), кислота виновная, кислота стеариновая;

состав капсулы : желатин, титану диоксид(E 171), железа оксид красен(Е172), железа оксид желт(E172).

Врачебная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: красно-коричневые /белые тверди желатиновые капсулы, из витисненними "TMZ" на крышечке и "180" на корпусе капсулы, которые содержат порошок от белого к светло-розовому цвету.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Алкілуючі соединения.

Код ATХ L01A X03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Золотем- 180(темозоломид) - это имидазотетразиновий алкилуючий средство с противоопухолевой активностью. При попадании в системную циркуляцию(при физиологичных значениях рН) он испытывает быстрое химическое превращение с образованием активного соединения - монометил триазеноимидазол карбоксамиду(МТІК). Считают, что цитотоксичнисть МТІК главным образом предопределена алкилуванням гуанину в положении О6 и дополнительным алкилуванням в положении N7. Цитотоксическое повреждение, которое развивается потом, скорее всего, включает(запускает) механизм аберрантного возобновления метилового остатка.

Фармакокинетика.

Темозоломід спонтанно гидролизует при физиологичных уровнях рН преимущественно к активным видам - 3 метил(триазин-1-ил) имидазол-4-карбоксамиду(МТІК). МТІК спонтанно гидролизует к 5-амино-имидазол-4-карбоксамиду(АІК), известного промежуточного продукта биосинтеза пурина и нуклеиновой кислоты, и к метилгидразину, который, вероятно, является активным алкилуючим видом. Считается, что цитотоксичнисть МТІК предопределена, в первую очередь, алкилуванням ДНК, главным образом в положении О6 и N7 гуанину. Относительно AUC темозоломиду, экспозиция МТІК и АІК складывает приблизительно 2,4 % и 23 % соответственно. In vivo показатель Т1/2 МТІК был подобен показателю темозоломиду - 1,8 часы.

Абсорбция. После перорального приложения у взрослых пациентов темозоломид быстро всасывается, с достижением максимальных концентраций через 20 минуты после приема дозы(среднее время от 0,5 до 1,5 часа). После перорального приема темозоломиду с меткой 14С средняя степень выведения изотопа 14С с фекалиями в течение 7 дней представляла 0,8 %, что свидетельствует о его полной всасываемости.

Распределение. Темозоломід слабо связывается с белками(10-20 %), потому не следует ожидать взаимодействия препарата с веществами, которые в значительной степени связываются с белками.

Исследование с использованием позитронно-эмиссионной томографии(ПЭТ) у людей, а также доклинические данные указывают на то, что темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и в спинномозговую жидкость(СМР). У одного пациента было подтверждено присутствие препарата в СМР; экспозиция в СМР, исходя из показателя AUC темозоломиду, составляла приблизительно 30 % экспозиции в плазме крови, которая отвечает данным, полученным в исследованиях на животных.

Выведение. Период полувыведения(t1/2) темозоломиду из плазмы представляет приблизительно 1,8 часы. Основной путь выведения 14С - почки. После перорального приема приблизительно
5-10 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой на протяжении 24 часов, а остальные выводятся в виде темозоломидовой кислоты, 5-аминоимидазол-4-карбоксамиду или неидентифицированных полярных метаболитив.

Концентрации в плазме крови растут в зависимости от дозы. Клиренс препарата в плазме, объем распределения и период полувыведения не зависят от дозы.

Отдельные группы пациентов. Анализ фармакокинетики темозоломиду показал, что клиренс темозоломиду не зависит от возраста, функции почек или никотиновой зависимости. В отдельном фармакокинетичному исследовании плазменные фармакокинетични профили препарата у пациентов с нарушением функции печенки легкой или умеренной степени были такими же, как у пациентов с нормальной функцией печенки.

У детей показатель концентрации в плазме(AUC) более высок, чем у взрослых. Однако максимальная толерантная доза(МТД) для детей и взрослых является одинаковой и представляет 1000 мг/м2 за цикл лечения.

Клинические характеристики

Показание

Лечение:

- взрослых пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, в сопровождении радиотерапии и потом как монотерапия;

- детей в возрасте от 3 лет и взрослых пациентов с злокачественной глиомой в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы при наличии рецидива или прогресса заболевания после стандартной терапии.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к компонентам препарата или дакарбазину(ДТІК); тяжелая форма миелосупресии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Совместимое применение препарата Золотем- 180 из ранитидином или вместе с едой не приводит к клинически значимым изменениям всасывания препарата.

Совместимый прием дексаметазона, прохлорперазину, фенитоину, карбамазепину, ондансетрону, антагонистов Н2-рецепторів гистамина или фенобарбитала не изменяет клиренс Золотему- 180. Совместимый прием вальпроевой кислоты вызывал слабковиражене, но статистически значимое снижение клиренса темозоломиду.

Применение Золотему- 180 с другими веществами, которые подавляют костный мозг, может увеличить вероятность развития миелосупресии.

Особенности применения

Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Пациенты, которые получали терапию препаратом Золотем- 180 в комбинации с лучевой терапией по продленной 42-дневной схеме лечения, имели особенный риск развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. Поэтому следует проводить профилактику пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, у всех пациентов, которые получают одновременно темозоломид и лучевую терапию по 42-дневной схеме(максимально 49 дни), независимо от количества лимфоцитов. Если возникает лимфопения, необходимо продолжать профилактику пока лимфопения не достигнет степени ≤1.

Частота развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, может быть выше, если темозоломид применяют при более длительной схеме лечение. Всех пациентов, которые получают темозоломид, и особенно пациентов, которые принимают стероидные препараты, следует часто обследовать относительно развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, независимо от схемы лечения. Сообщалось о летальных случаях в виду дыхательной недостаточности у пациентов, которые применяли темозоломид, в частности, в комбинации с дексаметазоном или другими стероидами.

Гепатотоксичность. Сообщалось о поражении печенки, включая летальную печеночную недостаточность, у пациентов, которые получали лечение темозоломидом. Перед началом лечения необходимо провести базовые тесты из оценки функции печенки. При патологии врач должен оценить соотношение польза/риск лечения перед началом применения темозоломиду, включая возможность летальной печеночной недостаточности. Пациентам, которые получают 42-дневной цикл лечения, необходимо повторно выполнить функциональные тесты печенки внутри цикла. У всех пациентов следует проверять показатели функции печенки после каждого цикла лечения. У пациентов с выраженными патологическими изменениями функции печенки врач должен оценить соотношение польза/риск относительно продолжения лечения. Токсичное влияние на печенку может возникать через несколько недель(или позже) после последнего курса лечения темозоломидом.

Кроме того, сообщалось о реактивацию гепатиту при наличии вируса гепатита В, что в некоторых случаях приводило к летальному следствию. Пациенты должны быть обследованы на наличие вируса гепатита В к началу лечения темозоломидом. Пациенты с признаками первичного инфицирования вирусом гепатита В должны обследоваться относительно клинических и лабораторных признаков гепатита или реактивации вируса гепатита В под время и в течение нескольких месяцев после окончания лечения препаратом Золотем- 180. Терапия должна быть прекращена для пациентов с признаками активной инфекции вируса гепатита В.

Злокачественные новообразования. Очень редко также сообщалось о случаях миелодиспластичного синдрома и вторичных злокачественных опухолей, включая миелоидну лейкемию.

Антиеметична терапия. Тошнота и блюет очень часто ассоциируются с применением Золотему- 180, потому следует придерживаться таких рекомендаций:

· пациентам с впервые выявленной мультиформной глиобластомой антиеметична профилактика рекомендована перед начальной дозой сопроводительной терапии Золотемом- 180 и настоятельнее рекомендуется во время монотерапии;

· пациентам с рецидивом или прогрессом глиоми антиеметична терапия может быть необходимой в случае тяжелого блюет(III или IVступінь) в предыдущих циклах лечения.

Лабораторные показатели. У пациентов, которые получали препарат Золотем- 180, может развиваться миелосупресии, включая длительную панцитопению, которая может приводить к апластичной анемии, иногда - с летальным следствием. Оценка некоторых случаев была усложнена применением сопутствующих препаратов для лечения апластичной анемии, среди которых были карбамазепин, фенитоин и сульфаметоксазол/триметоприм.

Перед началом лечения препаратом Золотем- 180 такие лабораторные показатели должны отвечать требованиям: абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 х 109/л, количество тромбоцитов ≥100 х 109/л. Развернутый анализ крови следует сделать на 22-й день(через 21 день после приема первой дозы) или в пределах 48 часов после этого дня и дальше каждую неделю, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет больше 1,5 х 109/л, а количество тромбоцитов не превысит 100 х 109/л. Если абсолютное количество нейтрофилов <1,0 х 109/л или количество тромбоцитов <50 х 109/л во время любого цикла, доза в следующем цикле должна быть более низкая на один уровень. Возможны уровни доз на сутки: 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2. Самая низкая рекомендованная доза представляет 100 мг/м2 на сутки.

Деть. Нет клинического опыта применения Золотем- 180 детям в возрасте до 3 лет. Опыт применения препарата детям в возрасте от 3 лет очень ограничен.

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста(возрастом свыше 70 лет) могут испытывать повышенный риск развития нейтропении и тромбоцитопении сравнительно с пациентами младшего возраста. Поэтому следует с осторожностью назначать Золотем- 180 больным пожилого возраста.

Пациенты мужского пола. Темозоломід может обнаруживать генотоксичний эффект. Поэтому мужчины, которые принимают Золотем- 180, должны использовать эффективные средства контрацепции. Мужчинам, которые принимают темозоломид, нельзя планировать зачатие ребенка во время лечения и в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Мужчинам рекомендуется обратиться за консультацией по поводу криоконсервации спермы к началу лечения через возможность необоротного бесплодия, вызванного лечением темозоломидом.

Лактоза. Поскольку Золотем- 180 содержит лактозу, препарат не следует принимать пациентам с жидкими наследственными проблемами галактозной непереносимости, дефицита лактозы или глюкозо-галактозной мальабсорбцею.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Исследования при участии беременных женщин не проводились. При проведении доклинических исследований на крысах и кроликах, с применением доз 150 мг/м2, были получены данные относительно тератогенеза и/токсичности ли относительно плода. Поэтому Золотем- 180, как правило, не назначают беременным. При необходимости применения препарата в период беременности женщину следует поинформировать о потенциальном риске для плода. Женщин репродуктивного возраста нужно предупредить о необходимости избегать беременностей во время приема Золотему- 180 и в течение 6 месяцев после окончания терапии. Неизвестно, или проникает Золотем- 180 в грудное молоко, потому Золотем- 180 не следует принимать женщинам, которые кормят груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способность руководить автомобилем и работать с механизмами может быть нарушена при приеме Золотему- 180 в связи с возможностью развития утомляемости и сонливости.

Способ применения и дозы

Терапию должен проводить врач, который имеет опыт лечения таких злокачественных заболеваний.

Взрослые пациенты с впервые выявленной мультиформной глиобластомой.

Фаза лечения Золотемом- 180 в сопровождении радиотерапии.

Золотем- 180 применяют внутренне в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней в сопровождении радиотерапии(60 Гр за 30 фракции) с дальнейшим курсом адъювантного лечения в течение 6 циклов. Снижение дозы не рекомендуется; решение о прерывании или прекращении применения Золотему- 180 следует принимать еженедельно в зависимости от гематологических и негематологических критериев токсичности. В такой дозе применения Золотему- 180 можно продолжить с 42 дней сопроводительной терапии до 49 дней при наличии всех нижчезазчених условий:

- абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 ´ 109/л;

- количество тромбоцитов ³ 100 ´ 109/л;

- критерий общей токсичности(КЗТ) негематологическая токсичность ≤ 1 степени(за исключением аллопеции, тошноты и блюет).

Модификация дозы.

Во время лечения еженедельно следует выполнять развернутый общий анализ крови. Применение Золотему- 180 следует прервать или прекратить совсем в течение сопроводительной фазы, учитывая критерии гематологической и негематологической токсичности, согласно таблице 1.

Таблица 1

Прерывание или прекращение применения Золотему- 180 во время сопроводительной терапии

( Золотем- 180 + радиотерапия)

а Применение Золотему- 180 возобновляется при наличии всех нижеозначенных состояний: абсолютного количества нейтрофилов ³ 1,5 ´ 109/л; количества тромбоцитов ³ 100 ´ 109/л; КЗТ негематологическая токсичность ≤ 1 степени(за исключением аллопеции, тошноты и блюет).

Монотерапия.

Через 4 недели по завершению фазы лечения Золотем- 180 + радиотерапия Золотем- 180 назначают для 6 дополнительных циклов адъювантной терапии. Доза во время Цикла 1(адъювантный цикл) представляет 150 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней 28-дневного цикла(5 дни - прием Золотему- 180, 23 дни - без приема Золотему- 180). Доза Золотему- 180 для Цикла 2 повышается до 200 мг/м2 на сутки, если КЗТ негематологическая токсичность во время Цикла 1 представляла ≤ 2 степени(за исключением аллопеции, тошноты и блюет), абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 ´ 109/л, количество тромбоцитов ³ 100 ´ 109/л. Если повышение дозы не состоялось в Цикле 2, в следующих циклах дозу также не повышают. Доза 200 мг/м2 на сутки в течение первых 5 дни каждого следующего цикла остается, за исключением случая развития токсичности. В каждом цикле прием Золотему- 180 осуществляют в течение 5 дней подряд с дальнейшим 23-дневным перерывом. Снижение дозы или прекращение применения Золотему- 180 во время адъювантной терапии следует проводить согласно таблицам 2 и 3.

Во время лечения следует выполнить развернутый общий анализ крови на 22-й день(21-й день после приема первой дозы).

Таблица 2

Уровни доз Золотему- 180 для монотерапии

Таблица 3

Снижение дозы или прекращение применения Золотему- 180 во время монотерапии

a Ровные дозы Золотему- 180 отмечены в таблице 2;

b Золотем- 180 прекращают применять, если нужное снижение дозы к < 100 мг/м2 на сутки или если степень 3 негематологической токсичности(за исключением аллопеции, тошноты и блюет) остается после снижения дозы.

Взрослые пациенты с рецидивом или прогрессом глиоми

Больным, которым раньше не проводилась химиотерапия, Золотем- 180 назначают перорально в дозе 200 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней 28-дневного цикла. Для пациентов, которые раньше лечились химиотерапией, начальная доза представляет 150 мг/м2 1 раз в сутки; во втором цикле дозу можно повысить до 200 мг/м2 на сутки, если в первый день этого цикла абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 ´109/л, а количество тромбоцитов ³ 100 ´109/л.

Пациенты детского возраста с рецидивом или прогрессом глиоми

Детям в возрасте от 3 лет Золотем- 180 назначают перорально в дозе 200 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней 28-дневного цикла. Для детей, которые раньше лечились химиотерапией, начальная доза представляет 150 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней с повышением до 200 мг/м2 на сутки в течение следующего цикла, если не отмечается признаков токсичности.

Лабораторные показатели для модификации дозирования при рецидиве или прогрессе глиоми Перед началом применения препарата должны быть такие значения лабораторных показателей : абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 ´ 109/л, количество тромбоцитов ³ 100 ´ 109/л. Развернут общий анализ крови следует провести на 22-й день(21-й день после приема первой дозы) или в пределах 48 часов после этого дня и в дальнейшем каждую неделю, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет больше 1,5 ´ 109/л, а количество тромбоцитов не превысит
100 ´ 109/л. Если абсолютное количество нейтрофилов < 1,0 ´ 109/л или если количество тромбоцитов < 50 ´ 109/л во время любого цикла, доза в следующем цикле должна быть ниже на один уровень. Возможны уровни доз на сутки: 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2. Самая низкая рекомендованная доза представляет 100 мг/м2 на сутки.

Длительность лечения представляет максимально 2 годы. При появлении признаков прогресса заболевания лечения Золотемом- 180 следует прекратить.

Золотем- 180 следует принимать натощак, не менее чем за 1 час до еды. Назначенную дозу следует применить, используя минимальное возможное количество капсул. Если блюет наблюдается после приема капсулы, вторую капсулу не стоит принимать в тот же день. Капсулы Золотему- 180 глотают целыми, запивая 1 стаканом воды; капсулы нельзя раскрывать и нельзя разжевывать. При повреждении капсулы следует избегать контакта ее содержимого с кожей или слизистыми оболочками. При попадании порошка на кожу или слизистую оболочку следует промыть это место водой. Пациентам следует держать капсулы в месте, недоступном для детей, желательно в шкафу с замком. Случайный прием капсул может быть летальным для ребенка.

Деть.

Золотем- 180 назначают детям в возрасте от 3 лет только для лечения рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоми. Опыт применения препарата этой группе детей очень малый. Безопасность и эффективность применения темозоломиду детям в возрасте до 3 лет не установлены. Данных нет.

Передозировка

Клинически были оцененные дозы 500, 750, 1000 и 1250 мг/м2(общая доза за пятидневный цикл). Дозозависимая гематологическая токсичность развивалась при всех дозах, но, как и ожидалось, была выраженнее при высших дозах. Превышение дозы 2000 мг на сутки в течение 5 дней допустил один пациент, что привело к панцитопении, пирексии, мультиорганной недостаточности и смерти. Сообщалось о пациентах, которые применяли рекомендованные дозы(150-200 мг/м2) больше 5 дней(до 64 дней), с развитием супрессии костного мозга(с инфицированием или без), в некоторых случаях - тяжелой и длительной, с летальным следствием.

В случае передозировки рекомендуется сделать гематологическое исследование и провести, если необходимо, пидтримуюче лечение.

Побочные реакции

Самые частые побочные реакции: тошнота, блюет, запор, анорексия, головная боль и усталость. Эти побочные реакции возникали у пациентов, которые принимали темозоломид как в составе комбинированного лечения вместе с лучевой терапией, так и во время дальнейшей монотерапии при лечении впервые выявленной мультиформной глиобластомы, или во время монотерапии при лечении рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоми.

Очень часто сообщалось о возникновении судорог у пациентов во время монотерапии препаратом Золотем- 180 при лечении впервые выявленной мультиформной глиобластомы, а также очень часто наблюдалось высыпания у пациентов, которые принимали темозоломид, как в составе комбинированного лечения вместе с лучевой терапией, так и как монотерапию при лечении впервые выявленной мультиформной глиобластомы; часто сообщалось о возникновении судорог у пациентов, которые принимали темозоломид при лечении рецидивирующей глиоми.

Большинство предсказуемых гематологических побочных реакций, о которых сообщалось часто или очень часто, приведено в таблице 4 и таблицы 5. Частота лабораторных проявлений III - IV степени нижеприведена после каждой таблицы.

В таблицах 4-5 побочные реакции классифицированы в соответствии с классом систем органов и частоты проявления. Частота возникновения побочных реакций определяется в соответствии с такой классификацией: очень часто(≥ 1/10); часто(от ≥ 1/100 к < 1/10); нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100); редко (от ≥1/10000 к < 1/1000; очень редко (< 1/10000).

Впервые выявлена мультиформна глиобластома

В таблице 4 приведены побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой в течение комбинированной терапии и монотерапии препаратом Золотем- 180.

Таблица 4

* Пациент, который был рандомизирован только в группе радиотерапии, получал лечение темозоломид + радиотерапия.

Лабораторные показатели

Наблюдалась миелосупресия(нейтропения и тромбоцитопения), которая является проявлением дозозависимой токсичности в большинстве цитотоксических средств, включая темозоломид. Во время комбинированной фазы лечения и монотерапии темозоломидом нейтропения III или IV степени наблюдалась в 8 % пациентов, а тромбоцитопения III или IV степени наблюдалась в 14 % пациентов.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома

Во время клинических исследований самыми частыми побочными реакциями оказались желудочно-кишечные расстройства, в частности тошнота(43 %) и блюет(36 %). Как правило, эти явления были I или II степени(0-5 случаи блюющего в течение 24 часов), проходили самостоятельно или легко контролировались путем стандартной противорвотной терапии. Процент проявления сильной тошноты и блюет представлял 4 %.

В таблице 5 приведены побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой в течение терапии препаратом Золотем- 180 во время клинических и постмаркетинговых исследований.

Таблица 5.

Лабораторные показатели

Тромбоцитопения и нейтропения III или IV степени наблюдались соответственно в 19 % и 17 % пациенты, которые получали лечение по поводу злокачественной глиоми. Это привело к госпитализации та/або прекращению приема темозоломиду в 8 % и 4 % пациентов соответственно. Мієлосупресія была прогнозируемой(как правило, в первые несколько циклов, с самым низким уровнем между 21 и 28 днем), и состояние быстро улучшалось, как правило, в течение 1-2 недель. Не наблюдалось никаких признаков кумулятивной миелосупресии. Наличие тромбоцитопении может увеличивать риск кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении может увеличивать риск развития инфекции.

Во время исследований в первом цикле лечения наблюдалась несколько высшая частота развития IV степени нейтропении и тромбоцитопении у женщин, чем у мужчин.

Пол.

Согласно популяционному фармакокинетичним анализу, в первом цикле терапии наблюдался наивысший показатель - нейтропения 4-й степени (абсолютное количество нейтрофилов
< 0,5 х 109/л) в 12 % женщин и 5 % мужчин; тромбоцитопения 4-й степени(<20 х 109/л) в 9 % женщин и 3 % мужчин. По данным относительно 400 пациентов с рецидивирующей глиомой, в первом цикле терапии нейтропения 4-й степени возникала в 8 % женщин и 4 % мужчин, а тромбоцитопения 4-й степени - в 8 % женщин и 3 % мужчин. В ходе исследования при участии 288 пациентов из впервые диагностировано мультиформной глиобластомой в первом цикле терапии нейтропения 4-й степени наблюдалась у 3 % женщин и 0 % мужчины, а тромбоцитопения 4-й степени - у 1 % женщины и 0 % мужчины.

Деть.

Изучалось пероральное приложение темозоломиду детям(возрастом 3-18 годы) с рецидивирующей глиомой стволу мозга или рецидивирующей высокодифференцированной астроцитомой при применении по схеме: ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дни. Хотя данных мало, ожидается, что переносимость препарата у детей будет такой же, как у взрослых. Безопасность применения темозоломиду детям до 3 лет не установлена.

Постмаркетинговый опыт

Дополнительные серьезные побочные реакции, которые были идентифицированы в поступи пост маркетингового применения препарата приведен в таблице 6.

Таблица 6.

* - реакции классифицированы за классами систем органов при пост маркетинговому применение препарата.

** - включая случаи с летальным следствием.

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºC.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Капсулы №5, №20 в флаконах. По 1 флакону размещено в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель. Аккорд Хелскеа Лімітед / Accord Healthcare Limited.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Первый этаж, Сейдж Хаус, 319 Піннер Роуд, Херроу, НА1 4HF, Великая Британия / Ground Floor, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF, United Kingdom.