Золедронова Кислота Сандоз®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЗОЛЕДРОНОВА КИСЛОТА САНДОЗ®

ZOLEDRONIC ACID SANDOZ®

Состав:

действующее вещество: zoledronic acid;

100 мл раствора для инфузий содержат 4 мг золедроновой кислоты безводной, что отвечает 4,264 мг золедроновой кислоты моногидрату;

вспомогательные вещества: маннит(E 421), натрию цитрат, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые влияют на структуру и минерализацию костей. Бісфосфонати.

Код АТХ. М05В А08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Золедронова кислота принадлежит к классу бисфосфонатив и действует, в первую очередь, в костных тканях. Она является одним из мощнейших среди известных на сегодня ингибиторов остеокластической костной резорбции. Селективное действие бисфосфонатив на костные ткани обусловлено их высокой способностью способствовать минерализации костных тканей, но точный молекулярный механизм, которым обеспечивается притеснение активности остеобласта, остается неизвестным. Согласно данным долговременных исследований на животных, золедронова кислота ингибуе резорбцию костной ткани без неблагоприятного влияния на формирование, минерализацию или механические свойства костных тканей. Кроме ингибиции остеокластической костной резорбции, золедронова кислота делает прямое противоопухолевое действие на культивируемые клетки миеломы и рака молочной железы человека благодаря ингибиции пролиферации клеток, индукции апоптоза, синергичный эффект гормонотерапии или химиотерапии, снижение адгезии, инвазии и миграции клеток опухоли, изменение функции макрофагу, притеснение ангиогенеза и активация иммунной системы благодаря увеличению пролиферации гама- d - T клеток и секреции цитокинов. Путем этих механизмов и механизма ингибування резорбции костей золедронова кислота изменяет микросреду костей и костного мозга, который может предупредить рост микрометастазов и нарушить их жизнеспособность в костях и мягких тканях. Согласно данных исследований трансляторов золедронова кислота уменьшает количество дисеминованих пухлиних клеток в костном мозге пациенток с раком молочной железы. Кроме того, в ходе других исследований трансляторов получены доказательства ингибування ангиогенеза и иммунной активации гама- d - T клеток. В доклинических исследованиях были продемонстрированы такие свойства.

In vivo - ингибиция остеобластной костной резорбции, которая действует на структуру микрокристаллического матрикса кости, которая уменьшает опухолевый рост, антиангиогенное действие, противоболевое действие.

In vitro - ингибиция остеобластной пролиферации, цитостатическое действие, проапоптостатична действие на опухолевые клетки, синергичный цитостатический эффект с другими противоопухолевыми лекарствами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.

Фармакокинетика. По результатам проведения одноразовых 5 и 15-минутных инфузий дозами по 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам с костными метастазами были определены нижеследующие фармакокинетични характеристики, установлено, что значения не зависят от дозы. После начала инфузии золедроновой кислоты ее концентрация в плазме крови быстро растет и достигает пикового значения по завершению периода инфузии, с дальнейшим снижением, до уровня < 10% от пикового значения через 4 часы и < 1% через 24 часы, с дальнейшим длительным периодом очень низкой концентрации, которая не превышает 0,1% от пикового значения, вплоть до следующей инфузии золедроновой кислоты на 28-й день.

При внутривенном введении золедроновой кислоты ее выведение происходит путем трехфазного процесса: быстрое двухфазное выведение из системного кровообращения, период полувыведения представляет t1/2α =3D 0,24 часы и t1/2β =3D 1,87 часы, с дальнейшим длительным периодом выведения, период полного полувыведения, t1/2g, представляет 146 часы. Накопление золедроновой кислоты в плазме крови при многократном введении один раз на 28 дни отсутствуют. В течение первых 24 часов 39 ± 16% от введенной дозы выводится с мочой в течение 24 часов, а остаток связывается, преимущественно, с костной тканью. Из костных тканей золедронова кислота очень медленно высвобождается в системное кровообращение и выводится почками. Общий клиренс представляет 5,04 ± 2,5 л/год и не зависит от дозы, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение длительности инфузии с 5 до 15 минут приводит к 30% снижению концентрации золедроновой кислоты в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой зависимости концентрации от времени.

Варьирование значений фармакокинетичних показателей золедроновой кислоты при введении разным пациентам является очень высоким, что характерно и для других бисфосфонатив.

Даны касательно фармакокинетичних показателей золедроновой кислоты при введении пациентам из гиперкальциемиею или печеночной недостаточностью отсутствуют. Известно, что золедронова кислота in vitro не подавляет изоферменты цитохрома Р450 человека, не поддается биотрансформации, также по результатам исследований на животных было установлено, что <3% введенной дозы выводится с калом, который свидетельствует об отсутствии значительного влияния состояния печеночной функции на фармакокинетични характеристики золедроновой кислоты.

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс представляет 75±33 % клиренсу креатинина, который достигал в среднем 84±29 мл/хв(диапазон 22-143 мл/хв) у 64 онкологических пациентов, включенных в исследование. У пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/хв(острая почечная недостаточность) и 50 мл/хв(средняя почечная недостаточность) относительный клиренс золедроновой кислоты представлял 37 % и 72 % соответственно. Однако даны из фармакокинетики у больных с острой почечной недостаточностью(< 30 мл/хв) ограничены.

Золедронова кислота характеризуется отсутствием родства с форменными компонентами крови и низким связыванием с белками плазмы крови(приблизительно 56%), не зависимым от концентрации золедроновой кислоты.

Деть. Ограниченное количество фармакокинетичних данных, полученных при введении детям и подросткам с несовершенным остеогенезом высокой степени тяжести, свидетельствуют о том, что фармакокинетични характеристики золедроновой кислоты при введении детям от 3 до 17 лет подобны таким у взрослых пациентов, при пересчете дозы в мг/кг. Возраст, масса тела, пол и клиренс креатинина, вероятно, не влияют на показатели системной экспозиции золедроновой кислоты.

Клинические характеристики.

Показание.

· Профилактика осложнений со стороны костных тканей(патологические переломы, компрессионные переломы хребта, осложнения после облучения или хирургического вмешательства или индуктируемая опухолью гиперкальциемия) у взрослых пациентов с злокачественными заболеваниями поздней стадии с поражением костных тканей.

· Лечение взрослых пациентов из гиперкальциемиею, обусловленной злокачественной опухолью.

Противопоказание.

· Повышенная чувствительность к действующему веществу, других бисфосфонатив или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

· Беременность и период кормления груддю.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В ходе клинических исследований золедронову кислоту применяли назначалась одновременно с часто применяемыми противоопухолевыми препаратами, мочегонными средствами(за исключением петлевых мочегонных средств), антибиотиками и знеболювальними препаратами без клинических признаков врачебного взаимодействия. Золедронова кислота Сандоз® не имеет выраженной способности к связыванию с белками плазмы крови и не подавляет активность изоферментов системы цитохрома Р 450 in vitro, но официальные исследования врачебного взаимодействия не проводились.

Рекомендовано с особенной осторожностью применять бисфосфонати в комбинации с аминогликозидами, кальцитонином или петлевыми мочегонными средствами, поскольку возможно адитивний влияние, следствием которого является снижение концентрации кальция в сыворотке крови, на период, длительность которого значительно превышает нужный.

Особенная осторожность необходима также и при применении Золедронової кислоты Сандоз® вместе с лекарственными средствами потенциального нефротоксического действия. Следует помнить о возможности развития гипомагниемии на фоне терапии.

У пациентов с множественной миеломой риск нарушения почечных функций увеличивается в случае применения золедроновой кислоты в комбинации из талидомидом.

Были сообщения о случаях остеонекроза челюсти, которые наблюдались у пациентов при получении Золедронової кислоты Сандоз® в комбинации с антиангиогенными лекарственными средствами.

Следует обратить внимание на следующие виды взаимодействий.

Золедронову кислоту следует с осторожностью применять с антиангиогенными препаратами, поскольку сообщалось о повышении частоты случаев остеонекроза челюсти у пациентов при их одновременном приложении.

Отсутствие взаимодействий

В ходе клинических исследований золедронову кислоту применяли одновременно с широко распространенными противоопухолевыми средствами, диуретиками(кроме петлевых диуретиков, см. Ожидаемые взаимодействия, на которые следует обратить внимание), антибиотиками и анальгетиками без клинически выраженных взаимодействий.

Нет потребности у коррекции дозы Золедронової кислоты Сандоз® при одновременном приложении из талидомидом, за исключением пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести к началу терапии. Совместимое применение талидомиду(100 или 200 мг один раз на сутки) с золедроновой кислотой(4 мг в виде инфузии в течение 15 минут) не влияло в значительной степени на фармакокинетику золедроновой кислоты и показатели клиренса креатинина у пациентов с множественной миеломой.

Особенности применения.

Следует обеспечить надлежащую гидратацию пациента к введению препарата, включая пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек.

Избыточная гидратация недопустимая для пациентов с риском сердечной недостаточности.

Стандартные метаболические показатели, связанные с гиперкальциемиею, такие как уровни альбумина, кальция, фосфатов и магния, нужно тщательным образом проверить после начала терапии Золедроновою кислотой Сандоз®. Если возникает гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, может быть необходима кратковременная корректирующая терапия.

Нелеченые пациенты из гиперкальциемиею обычно имеют некоторые нарушения функции почек, потому необходим тщательный мониторинг показателей функции почек.

Для лечения остеопороза и болезни Педжета(деформивна остеодистрофия) существуют другие лекарственные средства, которые содержат золедронову кислоту как действующее вещество. Нельзя одновременно применять продукт с другими препаратами на основе золедроновой кислоты или другими бисфосфонатами, поскольку эффект одновременного приложения не установлен.

Приходили сообщения об эпизодах бронхоспазма у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте, при получении бисфосфонатив.

Нарушение функции почек

Принимая решение о применении Золедронової кислоты Сандоз® больным из гиперкальциемиею, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек, следует оценить состояние больного и сделать вывод о том, или преобладает потенциальная польза от лечения над возможным риском.

Принимая препарат для лечения пациентов с метастазами в кости с целью предотвращения симптомов, связанных с заболеваниями хребта, следует учитывать, что эффект от применения препарата начинает проявляться через 2-3 месяцы.

Есть сообщение о случаях нарушения почечных функций, ассоциируемые с применением золедроновой кислоты. Факторами, которые повышают риск нарушения почечных функций, являются обезвоживания, уж имеющиеся нарушения работы почек, проведения многих курсов терапии с применением Золедронової кислоты Сандоз® или других бисфосфонатив или терапия с применением других лекарственных средств нефротоксического действия. Хотя риск уменьшается при введении Золедронової кислоты Сандоз® дозой 4 мг, в виде 15-минутной инфузии, возможность нарушения почечных функций не исключена. Были сообщения о случаях нарушения почечных функций, с прогрессом к почечной недостаточности и потребности в диализе, которые наблюдались у пациентов после введения золедроновой кислоты дозой 4 мг. Также наблюдались случаи повышения уровня креатинина в сыворотке крови пациентов при длительном получении золедроновой кислоты рекомендованной дозой для профилактики осложнений со стороны костных тканей, хотя частота таких случаев является меньшей.

Следует определять уровень креатинина в сыворотке крови пациента перед каждым введением Золедронової кислоты Сандоз®. В терапии пациентов с метастазами в костные ткани и женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузному периоде во время лечения ингибиторами ароматази(AIs) для предотвращения потери массы костной ткани и переломов костей при наличии снижения функций почек низкой или средней степени тяжести рекомендованное применение Золедронової кислоты Сандоз® соответственно сниженной дозой. При наличии признаков нарушения функций почек в период терапии дальнейшее введение Золедронової кислоты Сандоз® следует упразднить. Возобновлять введение золедроновой кислоты можно лишь после того, как содержимое креатинина в сыворотке крови вернется до уровня, который превышает выходной не больше чем на 10%. Терапия возобновляется с применением такой же дозы препарата, что и перед его временной отменой.

Через возможное влияние бисфосфонатив, в том числе Золедронової кислоты Сандоз®, на функцию почек, в связи с отсутствием развернутых данных из клинической безопасности относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(креатинин сыворотки > 400 мкмоль/л, или > 4,5 мг/дл, для пациентов из гиперкальциемиею, что индуктируемая опухолью, и креатинин сыворотки > 265 мкмоль/л, или > 3 мг/дл, для пациентов с метастазами в кости и женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузному периоде во время лечения ингибиторами ароматази(AIs) для предотвращения потери массы костной ткани и переломов костей соответственно) и только ограниченными фармакокинетичними данными относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв) применения Золедронової кислоты Сандоз® таким пациентам не рекомендуется.

Нарушение функции печенки

Поскольку существует лишь ограниченное количество клинических данных относительно применения препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, рекомендации относительно применения отсутствуют.

Остеонекроз челюсти

Есть сообщение о случаях остеонекроза челюсти у пациентов, чаще всего с онкологическими заболеваниями, при получении лекарственных средств, что ингибують резорбцию костных тканей, таких как золедронова кислота. Большинство таких пациентов получали также химиотерапию или кортикостероидные препараты. В основном такие случаи были связаны со стоматологическим хирургическим вмешательством, например удалением зуба, заболеванием периодонтальных тканей, локальными травмами, в том числе в результате плохо подогнанных зубных протезов. У многих пациентов также наблюдались признаки локальной инфекции, в том числе и остеомиелиту.

К началу применения бисфосфонатив в терапии пациентов при наличии факторов риска(онкологические заболевания, химиотерапия, прием кортикостероидов, плохая гигиена ротовой полости) следует провести стоматологическое обследование.

В период терапии таким пациентам, при возможности, следует избегать инвазивных стоматологических процедур. Стоматологические хирургические вмешательства могут привести к обострению в случае остеонекроза челюсти на фоне терапии с применением бисфосфонатив. Даны относительно того, или снижает риск остеонекроза челюсти в случае проведения стоматологического вмешательства отмена терапии с применением бисфосфонатив, отсутствующие. План лечения каждого пациента должен основываться на клинической оценке, данной врачом-куратором, с учетом соотношения пользы/риска.

Костно-мышечная боль

Во время постмаркетинговых исследований приходили сообщения о случаях сильного, а иногда даже инвалидизуючего боли костей, суставов та/або мышц при получении пациентами золедроновой кислоты. Но такие случаи наблюдаются нечасто. Длительность периода к появлению таких симптомов варьирует от одного дня до несколько месяцев после начала терапии. В большинстве пациентов нежелательная симптоматика исчезала потом отмены терапии. У этой категории пациентов отмечали рецидив симптомов, если лечение возобновляли тем же лекарственным средством или другим бисфосфонатом.

Атипичные переломы бедренной кости

Атипичные подвертлюгу и диафизальни переломы бедренной кости наблюдались у пациентов при проведении терапии с применением бисфосфонатив, преимущественно при длительном лечении в связи с остеопорозом. Такие переломы бывают поперечные или скиснопоперечни, в части бедренной кости, от немного ниже малого вертлюга к немного выше надвиросткив. Эти переломы возникают после минимальной травмы или без нее, и некоторые пациенты чувствуют боль в бедре или паху. Часто при рентгенологическом исследовании обнаруживают признаки перелома стресса за несколько недель или месяцев к возникновению полного перелома бедра. Переломы, как правило, являются двусторонними; следовательно в случае перелома бедра одной ноги при получении пациентом бисфосфонатив необходимо обследование и бедра второй ноги. Также есть сообщение о том, что такие переломы очень плохо срастаются. Целесообразность отмены терапии с применением бисфосфонатив, в случае подозрения на атипичный перелом бедра, следует определять с учитыванием данных обследования пациента, на основе индивидуального определения соотношения польза/риск.

Пациентам, которые получают терапию с применением бисфосфонатив, рекомендовано сообщать о болях в участке бедра, кульшового сустава или паха. При появлении таких симптомов следует провести обследование для выявления возможного неполного перелома бедренной кости.

Гіпокальціємія

При получении пациентами золедроновой кислоты наблюдались случаи развития гипокальциемии. Сердечная аритмия и нежелательные явления со стороны нервной системы(судороги, тетания, онемение) наблюдались как вторичные, ассоциируемые из гипокальциемиею высокой степени тяжести. В некоторых случаях гипокальциемия может угрожать для жизни. Золедронову кислоту следует с осторожностью применять с другими препаратами, которые вызывают развитие гипокальциемии, поскольку они могут вызывать эффект общего действия, которое приводит к тяжелой гипокальциемии. Перед началом терапии золедроновой кислотой следует измерять уровень кальция в сыворотке крови и принять меры относительно устранения гипокальциемии. Женщинам необходимо дополнительно употреблять кальций и витамин D.

Вспомогательные вещества с известным действием

Содержимое натрия на одну дозу лекарственного средства представляет менее 1 ммоль(23 мг), следовательно, средство может классифицироваться как таковой, что "не содержит натрия".

Применение в период беременности или кормления груддю.

Препарат противопоказан в период беременности или кормления груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование относительно влияния препарата на способность руководить автотранспортом и работать с другими механизмами не проводились. Но учитывая побочные реакции препарата не рекомендовано руководить автотранспортом или работать со сложными механизмами.

Способ применения и дозы.

Золедронову кислоту Сандоз® могут вводить лишь врачи, которые имеют большой опыт внутривенного введения бисфосфонатив.

Золедронова кислота Сандоз®, раствор для инфузий 4 мг/100 мл ‒ это врачебная форма, готовая к использованию, и ее нельзя дополнительно разводить или смешивать с другими растворами для инфузий. Препарат вводится как отдельный внутривенный раствор через отдельную инфузионную систему. После первого открывания препарат следует использовать немедленно.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов зии злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

Взрослые и пациенты преклонных лет

Рекомендованная доза Золедронової кислоты Сандоз® представляет 4 мг в виде инфузии каждые 3 - 4 недели. Пациентам также необходимо ежедневное применение препаратов кальция перорально в дозе 500 мг и 400 МО витамина D на сутки.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью

Взрослые и пациенты преклонных лет

Рекомендованная доза при гиперкальциемии(альбумин-коригований содержимое кальция в сыворотке крови ≥ 12,0 мг/дл, или 3,0 мкмоль/л) 4 мг Золедронової кислоты Сандоз® в виде одноразовой инфузии. Перед введением и во время введения Золедронової кислоты Сандоз® необходимо обеспечить достаточную гидратацию пациента.

При повреждении функций почек

Гіперкальціємія, обусловленная злокачественной опухолью

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек применения золедроновой кислоты для лечения гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, возможное после тщательной оценки риска и ожидаемой пользы.

Клинический опыт применения препарата пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови > 400 мкмоль/л, или > 4,5 мг/дл, отсутствующий. Пациентам из гиперкальциемиею, обусловленной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови < 400 мкмоль/л, или < 4,5 мг/дл, коррекция дозы не нужна.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов с злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

В начале лечения препаратом у женщин с раком молочной железы на ранней стадии в период предменопаузы и у пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей в результате солидной опухоли следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина рассчитывается за формулой уровня креатинина в сыворотке крови Кокрофта ‒ Голта. Золедронова кислота Сандоз® не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек к началу терапии(клиренс креатинина < 30 мл/хв). Клинические исследования относительно применения Золедронової кислоты Сандоз® пациентам из с уровнем креатинина в сыворотке крови ≥ 265 мкмоль/л, или ≥ 3 мг/дл, не проводились.

Пациентам с метастатическим поражением костей при нарушении функции почек легкой или умеренной степени тяжести к началу терапии(клиренс креатинина 30-60 мл/хв) рекомендуются такие дозы препарата :

* Дозы рассчитаны с допущением заданной AUC=3D0,66 мг-год/л(клиренс креатинина 75 мл/хв). Для пациентов с нарушением функции почек предусматривается уменьшение дозы до уровня, при котором достигается такая же AUC, как и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл/мин.

После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед введением каждой дозы Золедронової кислоты Сандоз®, в случае нарушения функции почек лечения следует отменить. В ходе клинических исследований нарушения функции почек было определено таким образом:

- для пациентов с нормальным начальным уровнем креатинина в сыворотке крови(< 1,4 мг/дл, или < 124 мкмоль/л) повышения на 0,5 мг/дл, или 44 мкмоль/л;

- для пациентов с измененным начальным уровнем креатинина в сыворотке крови(> 1,4 мг/дл, или > 124 мкмоль/л), повышения на 1 мг/дл, или 88 мкмоль/л.

Во время клинических исследований терапию золедроновой кислотой видновлювалилише после нормализации креатинина до уровня в пределах 10 % от начальной величины. Терапию следует возобновлять в той же дозе, что и к прерыванию лечения.

Всем пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести с клиренсом креатинина 30-60 мл/хв рекомендуются меньшие дозы золедроновой кислоты, за исключением пациентов из гиперкальциемею, вызванной злокачественной опухолью.

Метод применения

Для внутривенного приложения.

Препарат Золедронова кислота Сандоз®, раствор для инфузий 4 мг /100 мл, следует вводить в виде одноразовой внутривенной инфузии в течение не менее 15 минут.

Пациентам с нормальной функцией почек(клиренс креатинина >60 мл|/хв) |меры|рекомендовано не разводить препарат Золедронова кислота Сандоз®.

Пациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени|меры| тяжести рекомендованы сниженные дозы препарата Золедронова кислота Сандоз®.

Для пациентов с клиренсом креатинина <60 мл|/хв необходимо разводить препарат таким образом: изъять необходимый объем раствора из флакону, прибавить такой же объем стерильного раствора 0,9 % натрия хлорида, воды для инъекций или 5 % раствора глюкозы.

Инструкции из приготовления сниженных|снизить| доз Золедронової кислоты Сандоз®.

Золедронову кислоту Сандоз® нельзя смешивать с растворами для инфузий, которые содержат кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рінгера. Препарат необходимо вводить в виде одноразовой инфузии с использованием отдельной системы для инфузий.

Перед введением Золедронової кислоты Сандоз® и после этого нужно обеспечить достаточную гидратацию пациента.

Применение препарата Золедронова кислота Сандоз® в педиатрической практике было исследовано в ходе 2 клинических исследований относительно лечения тяжелого несовершенного остеогенеза. Препарат Золедронова кислота Сандоз® не следует применять в педиатрической практике, потому что уровень безопасности и эффективности применения препарата для детей установлены не были.

Деть.

Безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты для детей не установлена.

Передозировка.

Клинический опыт передозировки золедроновой кислоты является ограниченным. Пациенты, которым была введена доза, больше рекомендованной, нуждаются пристального надзора, поскольку возможные нарушения почечных функций(в том числе и почечная недостаточность) и нарушения баланса электролитов в сыворотке крови(в том числе кальцию, фосфору и магнию). В случаях гипокальциемии следует проводить инфузию глюконату кальция за клиническими показаниями.

Побочные реакции.

У пациентов, которые получали терапию Золедроновою кислотой Сандоз® при наличии показаний, среди самых серьезных побочных реакций наблюдались следующие: анафилактические реакции, побочные реакции со стороны органов зрения, остеонекроз челюсти, атипичные переломы бедра, фибрилляция передсердь, нарушение функции почек, гострофазова реакция и гипокальциемия. Частота развития этих побочных реакций приведена в списке ниже или отмечена в виде "Побочных реакций на основании спонтанных сообщений и случаев, описанных в научной и медицинской литературе(частота неизвестна) ".

В течение трех дней после введения Золедронової кислоты Сандоз® часто наблюдаются гострофазни реакции с такими симптомами, как костная боль, лихорадка, слабость, утомляемость, артралгия, артрит с дальнейшим опуханием суставов, миалгия, озноб; такие реакции обычно проходят в течение нескольких дней.

Основными идентифицированными рисками при терапии Золедроновою кислотой Сандоз® за утвержденными показаниями являются такие: нарушение функций почек, остеонекроз челюсти, гострофазни реакции, гипокальциемия, побочные явления со стороны органов зрения, мигающая аритмия, анафилактические реакции. Частоту каждой из идентифицированных реакций приведено в таблице 1.

Информация относительно неблагоприятных реакций, указанных в таблице 1, полученная по результатам клинических исследований и исследований в пределах фармакологического надзора после регистрации препарата; в большинстве случаев золедронову кислоту применять длились в дозе 4 мг.

У женщин в период перед менопаузой из гормонозалежним рецептор-позитивним раком молочной железы ранней стадии, что получают гормонозамисну терапию, в том числе препараты-агонисты GnRH(гормону, который высвобождает гонадотропин), а также женщин в период постменопаузы с ранней стадией рака молочной железы, которые получают как вспомогательное средство, ингибиторы ароматази, адитивний эффект сопутствующей терапии может повышать частоту случаев мышечно-скелетной боли.

Очень часто снижение выведения кальция почками сопровождается снижениям уровня фосфора в сыворотке крови, которая не сопровождается соответствующей симптоматикой и не нуждается лечения. Часто уровень кальция в сыворотке крови может снижаться до уровня бессимптомной гипокальциемии.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота и блюет, часто наблюдаются после внутривенного введения золедроновой кислоты. Также наблюдаются нечастые реакции в месте инфузии, такие как покраснение кожи или отек та/або боль.

Анорексия часто наблюдается у пациентов при получении золедроновой кислоты по 4 мг.

Кожные сыпи или зуд наблюдаются нечасто.

Как и при получении других бисфосфонатив, часто наблюдаются случаи конъюктивиту.

Результаты анализа совокупных данных плацебо-контролируемых исследований свидетельствуют о частых случаях анемии(Hb < 8,0 г/дл) у пациентов при получении золедроновой кислоты по 4 мг.

Таблица 1

Неблагоприятные реакции классифицируются за частотой(первыми названы такие, что наблюдаются чаще всего) таким образом очень часто(≥ 1/10), часто(от ≥ 1/100 к < 1/10), нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100), редко(от ≥ 1/10000 к < 1/1000), очень редко(< 1/10000), частота неизвестна(не может быть определена по имеющимся данным).

Побочные реакции на основании спонтанных сообщений и случаев, описанных в научной и медицинской литературе(частота неизвестна).

Во время постмаркетинговых наблюдений применения Золедронової кислоты Сандоз® наблюдались спонтанные случаи побочных реакций и те, которые описаны в литературе. Поскольку об этих побочных реакциях было поставлено в известность добровольно небольшой популяцией и даны о них могут быть искривлены, невозможно надежно определить частоту их развития(поэтому их классифицируют как реакции с неизвестной частотой) или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

Нарушение со стороны иммунной системы: анафилактические реакции/шок.

Нарушение со стороны нервной системы: сонливость.

Нарушение со стороны органа зрения: эписклерит, склерит и воспаление орбиты.

Нарушение со стороны сердца: фибрилляция передсердь.

Нарушение со стороны сосудов: артериальная гипотензия, которая приводит к синкопе или циркуляторного коллапса, главным образом у пациентов с факторами риска.

Нарушение со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : бронхоспазм.

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей : крапивница.

Нарушение со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани : сильный, иногда инвалидизуючий боль в костях, суставах та/або мышцах, атипичные подвертлюгу и диафизарные переломы бедренной кости(класс побочных реакций, связанных с применением бисфосфонатив, в том числе золедроновой кислоты).

Описание некоторых побочных реакций

Нарушение функций почек

Согласно сообщениям, применение Золедронової кислоты Сандоз® ассоциируется со случаями нарушения функций почек. По данным из безопасности, полученным в ходе регистрационных исследований применения Золедронової кислоты Сандоз® для предупреждения осложнений со стороны костных тканей у пациентов с злокачественными заболеваниями поздней стадии, с поражением костей, частота побочных явлений со стороны почек, которые могла повлечь Золедронова кислота Сандоз® была такой, : при множественной миеломе - 3,2%, при рака предстательной железы - 3,1%, при рака молочной железы - 4,3%, при рака легких и других солидных опухолях - 3,2%. Факторами, которые повышают риск нарушения почечных функций, являются обезвоживания, уже имеющиеся нарушения работы почек, проведения многих курсов терапии с применением Золедронової кислоты Сандоз® или других бисфосфонатив или терапия с применением других лекарственных средств нефротоксического действия, а также длительность инфузии, меньше рекомендованной.

Есть сообщение о случаях нарушения почечных функций, с прогрессом к почечной недостаточности и потребности в диализе, которые наблюдались у пациентов после одноразового или первого введения золедроновой кислоты дозой 4 мг.

Среди женщин с ранней стадией рака молочной железы в период перед менопаузой ухудшения почечных функций наблюдалось у 1,1% женщин из группы получения золедроновой кислоты в сравнении из 0,8% пациенток из контрольной группы(золедронову кислоту не получали). Среди женщин с ранней стадией рака молочной железы в период постменопаузы ухудшения почечных функций наблюдалось у 2,4% женщин из группы получения золедроновой кислоты в сравнении из 2,0% пациенток из контрольной группы(золедронову кислоту не получали).

Остеонекроз челюсти

Есть сообщение о случаях остеонекроза(в первую очередь челюсти), которые наблюдались, главным образом, у пациентов с онкологическими заболеваниями при получении лекарственных средств, которые подавляют резорбцию костной ткани, таких как Золедронова кислота Сандоз®. Во многих из этих пациентов наблюдались признаки местных инфекций, в том числе остеомиелиту, в большинстве сообщений идет речь о пациентах с онкологическими заболеваниями, в которых такая патология возникала после удаления зуба или других стоматологических хирургических вмешательств. Существуют многочисленные подтвержденные факторы риска остеонекроза челюсти, к которым принадлежат онкологические заболевания, получения сопутствующей терапии(например, химиотерапии, лучевой терапии, кортикостероидов), наличие сопутствующих заболеваний(таких как анемия, нарушение сворачивания крови, инфекционные заболевания, заболевания ротовой полости). Хотя причинно-следственная связь не определена, рекомендовано избегать стоматологических хирургических вмешательств, поскольку заживление может быть очень длительным. Данные свидетельствуют о большей частоте случаев остеонекроза челюсти при наличии определенных типов опухолей(рак молочной железы поздней стадии, множественная миелома).

Мигающая аритмия

По данным 3-летнего, двойного слепого, контролируемого исследования, заданием которого было определение эффективности и безопасности введения золедроновой кислоты один раз на год в сравнении из плацебо в лечении остеопороза у женщин в постменопаузний период, общая частота эпизодов мигающей аритмии представляла 2,5%(в 96 из 3862 женщин) и 1,9%(в 75 из 3852 женщин) при получении пациентками золедроновой кислоты по 5 мг и плацебо соответственно. Механизм, которым обусловлен рост частоты случаев мигающей аритмии в одном клиническом исследовании, не выяснен.

Гострофазні реакции

Эти неблагоприятные реакции состоят из совокупности симптомов, к которым принадлежат лихорадка, миалгия, головная боль, боль в конечностях, тошнота, блюет, диарея и артралгия. Реакция начинается через ≤ 3 дни после инфузии Золедронової кислоты Сандоз®.

Атипичные переломы бедра

В течение периода пострегистрационного приложения изредка сообщалось о таких реакциях, как острые подвертлюгу и диафизальни переломы бедренной кости(нежелательная реакция на бисфосфонати).

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Специальные условия хранения не требуются. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Лекарственное средство не следует смешивать с препаратами кальцию или другими растворами для инфузий, которые содержат двухвалентный кальций, такими как лактат Рінгера, раствор следует вводить в виде однократной внутривенной инфузии с применением отдельной системы для внутривенных инфузий.

Исследование со стеклянными флаконами, а также несколькими типами инфузионных пакетов и инфузионных систем, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена(предварительно заполненных 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы), показала отсутствие несовместимость с вышеупомянутыми упаковочными материалами.

Упаковка. Бесцветные пластиковые флаконы по 100 мл. По 1 или по 4 флаконы в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Вторичная упаковка, выпуск серий

Лек Фармацевтическая компания д.д./

Lek Pharmaceuticals d.d.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Веровшкова 57, Любляна 1526, Словения/

Verovskova 57, 1526 Ljubljana, Slovenia.