Золедронова Кислота Сандоз®

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ЗОЛЕДРОНОВА КИСЛОТА САНДОЗ®

ZOLEDRONIC ACID SANDOZ®

Склад:

діюча речовина: zoledronic acid;

100 мл розчину для інфузій містять 4 мг золедронової кислоти безводної, що відповідає 4,264 мг золедронової кислоти моногідрату;

допоміжні речовини: маніт (E 421), натрію цитрат, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма. Розчин для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бісфосфонати.

Код АТХ. М05В А08.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Золедронова кислота належить до класу бісфосфонатів та діє, в першу чергу, в кісткових тканинах. Вона є одним із найпотужніших серед відомих на сьогодні інгібіторів остеокластичної кісткової резорбції. Селективна дія бісфосфонатів на кісткові тканини обумовлена їх високою здатністю сприяти мінералізації кісткових тканин, але точний молекулярний механізм, яким забезпечується пригнічення активності остеобластів, залишається невідомим. Згідно із даними довготривалих досліджень на тваринах, золедронова кислота інгібує резорбцію кісткової тканини без несприятливого впливу на формування, мінералізацію або механічні властивості кісткових тканин. Крім інгібіції остеокластичної кісткової резорбції, золедронова кислота чинить пряму протипухлинну дію на культивовані клітини мієломи та раку молочної залози людини завдяки інгібіції проліферації клітин, індукції апоптозу, синергічний ефект гормонотерапії або хіміотерапії, зниження адгезії, інвазії та міграції клітин пухлини, зміна функції макрофагу, пригнічення ангіогенезу та активація імунної системи завдяки збільшенню проліферації гама-d-T клітин та секреції цитокінів. Шляхом цих механізмів та механізму інгібування резорбції кісток золедронова кислота змінює мікросередовище кісток та кісткового мозку, що може попередити ріст мікрометастазів та порушити їх життєздатність в кістках та м'яких тканинах. Згідно даних трансляційних досліджень золедронова кислота зменшує кількість дисемінованих пухлиних клітин в кістковому мозку пацієнток з раком молочної залози. Крім того, в ході інших трансляційних досліджень отримано докази інгібування ангіогенезу та імунної активації гама-d-T клітин. У доклінічних дослідженнях було продемонстровано такі властивості.

In vivo - інгібіція остеобластної кісткової резорбції, яка діє на структуру мікрокристалічного матриксу кістки, що зменшує пухлинний ріст, антиангіогенну дію, протибольову дію.

In vitro - інгібіція остеобластної проліферації, цитостатична дія, проапоптостатична дія на пухлинні клітини, синергічний цитостатичний ефект з іншими протипухлинними ліками, антиадгезивна та антиінвазивна дія.

Фармакокінетика. За результатами проведення одноразових 5 і 15-хвилинних інфузій дозами по 2, 4, 8 та 16 мг золедронової кислоти 64 пацієнтам з кістковими метастазами було визначено нижченаведені фармакокінетичні характеристики, встановлено, що значення не залежать від дози. Після початку інфузії золедронової кислоти її концентрація в плазмі крові швидко зростає і досягає пікового значення по завершенню періоду інфузії, із подальшим зниженням, до рівня < 10% від пікового значення через 4 години та < 1% через 24 години, із подальшим тривалим періодом дуже низької концентрації, що не перевищує 0,1% від пікового значення, аж до наступної інфузії золедронової кислоти на 28-й день.

При внутрішньовенному введенні золедронової кислоти її виведення відбувається шляхом трифазного процесу: швидке двофазне виведення із системного кровообігу, період напіввиведення становить t1/2α =3D 0,24 години та t1/2β =3D 1,87 години, із подальшим тривалим періодом виведення, період повного напіввиведення, t1/2g, становить 146 годин. Накопичення золедронової кислоти в плазмі крові при багаторазовому введенні один раз на 28 днів відсутнє. Протягом перших 24 годин 39 ± 16% від введеної дози виводиться з сечею протягом 24 годин, а залишок зв'язується, переважно, із кістковою тканиною. Із кісткових тканин золедронова кислота дуже повільно вивільняється в системний кровообіг та виводиться нирками. Загальний кліренс становить 5,04 ± 2,5 л/год і не залежить від дози, статі, віку, расової приналежності та маси тіла пацієнта. Збільшення тривалості інфузії з 5 до 15 хвилин призводить до 30% зниження концентрації золедронової кислоти наприкінці інфузії, але не впливає на площу під кривою залежності концентрації від часу.

Варіювання значень фармакокінетичних показників золедронової кислоти при введенні різним пацієнтам є дуже високим, що характерно і для інших бісфосфонатів.

Дані стосовно фармакокінетичних показників золедронової кислоти при введенні пацієнтам із гіперкальціємією або печінковою недостатністю відсутні. Відомо, що золедронова кислота in vitro не пригнічує ізоферменти цитохрому Р450 людини, не піддається біотрансформації, також за результатами досліджень на тваринах було встановлено, що <3% введеної дози виводиться з калом, що свідчить про відсутність значного впливу стану печінкової функції на фармакокінетичні характеристики золедронової кислоти.

Нирковий кліренс золедронової кислоти корелює із кліренсом креатиніну, нирковий кліренс становить 75±33 % кліренсу креатиніну, що досягав у середньому 84±29 мл/хв (діапазон 22-143 мл/хв) у 64 онкологічних пацієнтів, включених у дослідження. У пацієнтів із кліренсом креатиніну 20 мл/хв (гостра ниркова недостатність) та 50 мл/хв (середня ниркова недостатність) відносний кліренс золедронової кислоти становив 37 % та 72 % відповідно. Однак дані з фармакокінетики у хворих із гострою нирковою недостатністю (< 30 мл/хв) обмежені.

Золедронова кислота характеризується відсутністю спорідненості із форменими компонентами крові та низьким зв'язуванням із білками плазми крові (приблизно 56%), не залежним від концентрації золедронової кислоти.

Діти. Обмежена кількість фармакокінетичних даних, отриманих при введенні дітям та підліткам із недосконалим остеогенезом високого ступеня тяжкості, свідчать про те, що фармакокінетичні характеристики золедронової кислоти при введенні дітям від 3 до 17 років подібні до таких у дорослих пацієнтів, при перерахунку дози в мг/кг. Вік, маса тіла, стать та кліренс креатиніну, ймовірно, не впливають на показники системної експозиції золедронової кислоти.

Клінічні характеристики.

Показання.

· Профілактика ускладнень з боку кісткових тканин (патологічні переломи, компресійні переломи хребта, ускладнення після опромінення чи хірургічного втручання або індукована пухлиною гіперкальціємія) у дорослих пацієнтів із злоякісними захворюваннями пізньої стадії з ураженням кісткових тканин.

· Лікування дорослих пацієнтів із гіперкальціємією, обумовленою злоякісною пухлиною.

Протипоказання.

· Підвищена чутливість до діючої речовини, інших бісфосфонатів або до будь-якої із допоміжних речовин лікарського засобу.

· Вагітність та період годування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

В ході клінічних досліджень золедронову кислоту застосовували призначалась одночасно із часто застосовуваними протипухлинними препаратами, сечогінними засобами (за винятком петльових сечогінних засобів), антибіотиками та знеболювальними препаратами без клінічних ознак лікарської взаємодії. Золедронова кислота Сандоз® не має вираженої здатності до зв'язування із білками плазми крові та не пригнічує активність ізоферментів системи цитохрому Р 450 in vitro, але офіційні дослідження лікарської взаємодії не проводились.

Рекомендовано із особливою обережністю застосовувати бісфосфонати в комбінації із аміноглікозидами, кальцитоніном або петльовими сечогінними засобами, оскільки можливий адитивний вплив, наслідком якого є зниження концентрації кальцію в сироватці крові, на період, тривалість якого значно перевищує потрібний.

Особлива обережність необхідна також і при застосуванні Золедронової кислоти Сандоз® разом із лікарськими засобами потенційної нефротоксичної дії. Слід пам'ятати про можливість розвитку гіпомагніємії на фоні терапії.

У пацієнтів із множинною мієломою ризик порушення ниркових функцій збільшується у разі застосування золедронової кислоти в комбінації із талідомідом.

Були повідомлення про випадки остеонекрозу щелепи, що спостерігались у пацієнтів при отриманні Золедронової кислоти Сандоз® в комбінації з антиангіогенними лікарськими засобами.

Слід звернути увагу на наступні види взаємодій.

Золедронову кислоту слід з обережністю застосовувати з антиангіогенними препаратами, оскільки повідомлялось про підвищення частоти випадків остеонекрозу щелепи у пацієнтів при їх одночасному застосуванні.

Відсутність взаємодій

У ході клінічних досліджень золедронову кислоту застосовували одночасно з широко поширеними протипухлинними засобами, діуретиками (окрім петльових діуретиків, див. Очікувані взаємодії, на які слід звернути увагу), антибіотиками та анальгетиками без клінічно виражених взаємодій.

Немає потреби у корекції дози Золедронової кислоти Сандоз® при одночасному застосуванні з талідомідом, за винятком пацієнтів з порушенням функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості до початку терапії. Сумісне застосування талідоміду (100 або 200 мг один раз на добу) із золедроновою кислотою (4 мг у вигляді інфузії протягом 15 хвилин) не впливало значною мірою на фармакокінетику золедронової кислоти та показники кліренсу креатиніну у пацієнтів з множинною мієломою.

Особливості застосування.

Слід забезпечити належну гідратацію пацієнта до введення препарату, включаючи пацієнтів з легким і помірним порушенням функції нирок.

Надлишкова гідратація неприпустима для пацієнтів із ризиком серцевої недостатності.

Стандартні метаболічні показники, пов'язані з гіперкальціємією, такі як рівні альбуміну, кальцію, фосфатів і магнію, потрібно ретельно перевірити після початку терапії Золедроновою кислотою Сандоз®. Якщо виникає гіпокальціємія, гіпофосфатемія або гіпомагніємія, може бути необхідна короткочасна коригувальна терапія.

Неліковані пацієнти із гіперкальціємією зазвичай мають деякі порушення функції нирок, тому необхідний ретельний моніторинг показників функції нирок.

Для лікування остеопорозу та хвороби Педжета (деформівна остеодистрофія) існують інші лікарські засоби, що містять золедронову кислоту як діючу речовину. Не можна одночасно застосовувати продукт із іншими препаратами на основі золедронової кислоти або іншими бісфосфонатами, оскільки ефект одночасного застосування не встановлений.

Надходили повідомлення про епізоди бронхоспазму у пацієнтів із бронхіальною астмою, чутливих до ацетилсаліцилової кислоти, при отриманні бісфосфонатів.

Порушення функції нирок

Приймаючи рішення про застосування Золедронової кислоти Сандоз® хворим з гіперкальціємією, обумовленою злоякісною пухлиною, на тлі порушення функції нирок, слід оцінити стан хворого і зробити висновок про те, чи переважає потенційна користь від лікування над можливим ризиком.

Приймаючи препарат для лікування пацієнтів з метастазами в кістки із метою запобігання симптомам, пов'язаним з захворюваннями хребта, слід враховувати, що ефект від застосування препарату починає проявлятися через 2-3 місяці.

Є повідомлення про випадки порушення ниркових функцій, асоційовані із застосовуванням золедронової кислоти. Факторами, що підвищують ризик порушення ниркових функцій, є зневоднення, уж наявні порушення роботи нирок, проведення багатьох курсів терапії із застосуванням Золедронової кислоти Сандоз® чи інших бісфосфонатів або терапія із застосуванням інших лікарських засобів нефротоксичної дії. Хоча ризик зменшується при введенні Золедронової кислоти Сандоз® дозою 4 мг, у вигляді 15-хвилинної інфузії, можливість порушення ниркових функцій не виключена. Були повідомлення про випадки порушення ниркових функцій, із прогресуванням до ниркової недостатності та потреби в діалізі, що спостерігались у пацієнтів після введення золедронової кислоти дозою 4 мг. Також спостерігались випадки підвищення рівня креатиніну в сироватці крові пацієнтів при тривалому отриманні золедронової кислоти рекомендованою дозою для профілактики ускладнень з боку кісткових тканин, хоча частота таких випадків є меншою.

Слід визначати рівень креатиніну в сироватці крові пацієнта перед кожним введенням Золедронової кислоти Сандоз®. В терапії пацієнтів із метастазами в кісткові тканини та жінок із ранньою стадією раку молочної залози у постменопаузному періоді під час лікування інгібіторами ароматази (AIs) для запобігання втраті маси кісткової тканини та переломам кісток при наявності зниження функцій нирок низького або середнього ступеня тяжкості рекомендоване застосування Золедронової кислоти Сандоз® відповідно зниженою дозою. При наявності ознак порушення функцій нирок в період терапії подальше введення Золедронової кислоти Сандоз® слід скасувати. Поновлювати введення золедронової кислоти можна лише після того, як вміст креатиніну в сироватці крові повернеться до рівня, що перевищує вихідний не більш ніж на 10%. Терапія поновлюється із застосуванням такої ж дози препарату, що і перед його тимчасовою відміною.

Через можливий вплив бісфосфонатів, у тому числі Золедронової кислоти Сандоз®, на функцію нирок, у зв'язку з відсутністю розгорнутих даних з клінічної безпеки щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (креатинін сироватки > 400 мкмоль/л, або > 4,5 мг/дл, для пацієнтів з гіперкальціємією, що індукована пухлиною, та креатинін сироватки > 265 мкмоль/л, або > 3 мг/дл, для пацієнтів з метастазами в кістки та жінок з ранньою стадією раку молочної залози в постменопаузному періоді під час лікування інгібіторами ароматази (AIs) для запобігання втраті маси кісткової тканини та переломам кісток відповідно) і лише обмеженими фармакокінетичними даними щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) застосування Золедронової кислоти Сандоз® таким пацієнтам не рекомендується.

Порушення функції печінки

Оскільки існує лише обмежена кількість клінічних даних щодо застосування препарату пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю, рекомендації щодо застосування відсутні.

Остеонекроз щелепи

Є повідомлення про випадки остеонекрозу щелепи у пацієнтів, найчастіше із онкологічними захворюваннями, при отриманні лікарських засобів, що інгібують резорбцію кісткових тканин, таких як золедронова кислота. Більшість таких пацієнтів отримувала також хіміотерапію або кортикостероїдні препарати. В основному такі випадки були пов'язані із стоматологічним хірургічним втручанням, наприклад видаленням зуба, захворюванням періодонтальних тканин, локальними травмами, в тому числі внаслідок погано припасованих зубних протезів. У багатьох пацієнтів також спостерігались ознаки локальної інфекції, в тому числі і остеомієліту.

До початку застосування бісфосфонатів в терапії пацієнтів при наявності факторів ризику (онкологічні захворювання, хіміотерапія, прийом кортикостероїдів, погана гігієна ротової порожнини) слід провести стоматологічне обстеження.

В період терапії таким пацієнтам, при можливості, слід уникати інвазивних стоматологічних процедур. Стоматологічні хірургічні втручання можуть призвести до загострення у випадку остеонекрозу щелепи на фоні терапії із застосуванням бісфосфонатів. Дані стосовно того, чи знижує ризик остеонекрозу щелепи у разі проведення стоматологічного втручання відміна терапії із застосуванням бісфосфонатів, відсутні. План лікування кожного пацієнта повинен ґрунтуватись на клінічній оцінці, даній лікарем-куратором, з урахуванням співвідношення користі/ризику.

Кістково-м'язовий біль

Під час постмаркетингових досліджень надходили повідомлення про випадки сильного, а іноді навіть інвалідизуючого болю кісток, суглобів та/або м'язів при отриманні пацієнтами золедронової кислоти. Але такі випадки спостерігаються нечасто. Тривалість періоду до появи таких симптомів варіює від одного дня до кількох місяців після початку терапії. У більшості пацієнтів небажана симптоматика зникала після відміни терапії. У цієї категорії пацієнтів відзначали рецидив симптомів, якщо лікування відновлювали тим же лікарським засобом або іншим бісфосфонатом.

Атипові переломи стегнової кістки

Атипові підвертлюгові та діафізальні переломи стегнової кістки спостерігались у пацієнтів при проведенні терапії із застосуванням бісфосфонатів, переважно при тривалому лікуванні в зв'язку з остеопорозом. Такі переломи бувають поперечні або скіснопоперечні, в частині стегнової кістки, від трохи нижче малого вертлюга до трохи вище надвіростків. Ці переломи виникають після мінімальної травми чи без неї, і деякі пацієнти відчувають біль у стегні або паху. Часто при рентгенологічному дослідженні виявляють ознаки стрес-перелому за кілька тижнів або місяців до виникнення повного перелому стегна. Переломи, як правило, є двосторонніми; отже у випадку перелому стегна однієї ноги при отриманні пацієнтом бісфосфонатів необхідно обстеження і стегна другої ноги. Також є повідомлення про те, що такі переломи дуже погано зростаються. Доцільність відміни терапії із застосуванням бісфосфонатів, у випадку підозри на атиповий перелом стегна, слід визначати із урахуванням даних обстеження пацієнта, на основі індивідуального визначення співвідношення користь/ризик.

Пацієнтам, що отримують терапію із застосуванням бісфосфонатів, рекомендовано повідомляти про болі в ділянці стегна, кульшового суглоба або паху. При появі таких симптомів слід провести обстеження для виявлення можливого неповного перелому стегнової кістки.

Гіпокальціємія

При отриманні пацієнтами золедронової кислоти спостерігались випадки розвитку гіпокальціємії. Серцева аритмія та небажані явища з боку нервової системи (судоми, тетанія, оніміння) спостерігались як вторинні, асоційовані із гіпокальціємією високого ступеня тяжкості. В деяких випадках гіпокальціємія може бути загрозливою для життя. Золедронову кислоту слід з обережністю застосовувати з іншими препаратами, що викликають розвиток гіпокальціємії, оскільки вони можуть спричиняти ефект спільної дії, що призводить до тяжкої гіпокальціємії. Перед початком терапії золедроновою кислотою слід виміряти рівень кальцію в сироватці крові та вжити заходів щодо усунення гіпокальціємії. Жінкам необхідно додатково вживати кальцій та вітамін D.

Допоміжні речовини з відомою дією

Вміст натрію на одну дозу лікарського засобу становить менше 1 ммоль (23 мг), отже, засіб може класифікуватись як такий, що «не містить натрію».

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат протипоказаний у період вагітності або годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження щодо впливу препарату на здатність керувати автотранспортом і працювати з іншими механізмами не проводилися. Але з огляду на побічні реакції препарату не рекомендовано керувати автотранспортом або працювати зі складними механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Золедронову кислоту Сандоз® можуть вводити лише лікарі, які мають великий досвід внутрішньовенного введення бісфосфонатів.

Золедронова кислота Сандоз®, розчин для інфузій 4 мг/100 мл ‒ це лікарська форма, готова до використання, і її не можна додатково розводити або змішувати з іншими розчинами для інфузій. Препарат вводиться як окремий внутрішньовенний розчин через окрему інфузійну систему. Після першого відкривання препарат слід використати негайно.

Профілактика симптомів, пов'язаних з ураженням кісткової тканини, у пацієнтів зіі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях

Дорослі та пацієнти похилого віку

Рекомендована доза Золедронової кислоти Сандоз® становить 4 мг у вигляді інфузії кожні 3 - 4 тижні. Пацієнтам також необхідне щоденне застосування препаратів кальцію перорально у дозі 500 мг і 400 МО вітаміну D на добу.

Лікування гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною

Дорослі та пацієнти похилого віку

Рекомендована доза при гіперкальціємії (альбумін-коригований вміст кальцію в сироватці крові ≥ 12,0 мг/дл, або 3,0 мкмоль/л) 4 мг Золедронової кислоти Сандоз® у вигляді одноразової інфузії. Перед введенням і під час введення Золедронової кислоти Сандоз® необхідно забезпечити достатню гідратацію пацієнта.

При ушкодженні функцій нирок

Гіперкальціємія, обумовлена злоякісною пухлиною

У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок застосування золедронової кислоти для лікування гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною, можливе після ретельної оцінки ризику та очікуваної користі.

Клінічний досвід застосування препарату пацієнтам із рівнем креатиніну в сироватці крові > 400 мкмоль/л, або > 4,5 мг/дл, відсутній. Пацієнтам з гіперкальціємією, обумовленою злоякісною пухлиною, з рівнем креатиніну в сироватці крові < 400 мкмоль/л, або < 4,5 мг/дл, корекція дози не потрібна.

Профілактика симптомів, пов'язаних з ураженням кісткової тканини, у пацієнтів із злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях

На початку лікування препаратом у жінок з раком молочної залози на ранній стадії у період передменопаузи і у пацієнтів з множинною мієломою або метастатичним ураженням кісток внаслідок солідної пухлини слід визначити рівень креатиніну в сироватці крові і кліренс креатиніну. Кліренс креатиніну розраховується за формулою рівня креатиніну в сироватці крові Кокрофта ‒ Голта. Золедронова кислота Сандоз® не рекомендується пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок до початку терапії (кліренс креатиніну < 30 мл/хв). Клінічні дослідження щодо застосування Золедронової кислоти Сандоз® пацієнтам з із рівнем креатиніну в сироватці крові ≥ 265 мкмоль/л, або ≥ 3 мг/дл, не проводилися.

Пацієнтам з метастатичним ураженням кісток при порушенні функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості до початку терапії (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв) рекомендуються такі дози препарату:

*Дози розраховані з допущенням заданої AUC=3D0,66 мг•год/л (кліренс креатиніну 75 мл/хв). Для пацієнтів з порушенням функції нирок передбачається зменшення дози до рівня, при якому досягається така ж AUC, як і в пацієнтів із кліренсом креатиніну 75 мл/хв.

Після початку терапії рівень креатиніну в сироватці крові слід вимірювати перед введенням кожної дози Золедронової кислоти Сандоз®, у разі порушення функції нирок лікування слід відмінити. У ході клінічних досліджень порушення функції нирок було визначене таким чином:

- для пацієнтів з нормальним початковим рівнем креатиніну в сироватці крові (< 1,4 мг/дл, або < 124 мкмоль/л) підвищення на 0,5 мг/дл, або 44 мкмоль/л;

- для пацієнтів зі зміненим початковим рівнем креатиніну в сироватці крові (> 1,4 мг/дл, або > 124 мкмоль/л), підвищення на 1 мг/дл, або 88 мкмоль/л.

Під час клінічних досліджень терапію золедроновою кислотою відновлювалилише після нормалізації креатиніну до рівня в межах 10 % від початкової величини. Терапію слід відновлювати у тій же дозі, що й до переривання лікування.

Усім пацієнтам з порушенням функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості з кліренсом креатиніну 30-60 мл/хв рекомендуються менші дози золедронової кислоти, за винятком пацієнтів з гіперкальціємєю, спричиненою злоякісною пухлиною.

Метод застосування

Для внутрішньовенного застосування.

Препарат Золедронова кислота Сандоз®, розчин для інфузій 4 мг /100 мл, слід вводити у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії протягом не менше 15 хвилин.

Пацієнтам з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну >60 мл|/хв) |міри|рекомендовано не розводити препарат Золедронова кислота Сандоз®.

Пацієнтам з порушенням функції нирок легкого або середнього ступеня|міри| тяжкості рекомендовано знижені дози препарату Золедронова кислота Сандоз®.

Для пацієнтів із кліренсом креатиніну <60 мл|/хв необхідно розводити препарат таким чином: вилучити необхідний об'єм розчину із флакону, додати такий же об'єм стерильного розчину 0,9 % натрію хлориду, води для ін'єкцій або 5 % розчину глюкози.

Інструкції з приготування знижених|знизити| доз Золедронової кислоти Сандоз®.

Золедронову кислоту Сандоз® не можна змішувати з розчинами для інфузій, що містять кальцій або інші двовалентні катіони, такими як лактатний розчин Рінгера. Препарат необхідно вводити у вигляді одноразової інфузії з використанням окремої системи для інфузій.

Перед введенням Золедронової кислоти Сандоз® і після цього потрібно забезпечити достатню гідратацію пацієнта.

Застосування препарату Золедронова кислота Сандоз® у педіатричній практиці було досліджене у ході 2 клінічних досліджень щодо лікування тяжкого недосконалого остеогенезу. Препарат Золедронова кислота Сандоз® не слід застосовувати у педіатричній практиці, тому що рівень безпеки та ефективності застосування препарату для дітей встановлені не були.

Діти.

Безпека та ефективність застосування золедронової кислоти для дітей не встановлена.

Передозування.

Клінічний досвід передозування золедронової кислоти є обмеженим. Пацієнти, яким було введено дозу, більшу за рекомендовану, потребують пильного нагляду, оскільки можливі порушення ниркових функцій (в тому числі і ниркова недостатність) та порушення балансу електролітів в сироватці крові (в тому числі кальцію, фосфору та магнію). У випадках гіпокальціємії слід проводити інфузію глюконату кальцію за клінічними показаннями.

Побічні реакції.

У пацієнтів, які отримували терапію Золедроновою кислотою Сандоз® за наявності показань, серед найсерйозніших побічних реакцій спостерігались наступні: анафілактичні реакції, побічні реакції з боку органів зору, остеонекроз щелепи, атипові переломи стегна, фібриляція передсердь, порушення функції нирок, гострофазова реакція та гіпокальціємія. Частота розвитку цих побічних реакцій наведена у списку нижче або зазначена у вигляді «Побічних реакцій на підставі спонтанних повідомлень та випадків, описаних в науковій і медичній літературі (частота невідома)».

Протягом трьох днів після введення Золедронової кислоти Сандоз® часто спостерігаються гострофазні реакції із такими симптомами, як кістковий біль, лихоманка, слабкість, втомлюваність, артралгія, артрит із подальшим опуханням суглобів, міалгія, озноб; такі реакції зазвичай проходять протягом кількох днів.

Основними ідентифікованими ризиками при терапії Золедроновою кислотою Сандоз® за затвердженими показаннями є такі: порушення функцій нирок, остеонекроз щелепи, гострофазні реакції, гіпокальціємія, побічні явища з боку органів зору, миготлива аритмія, анафілактичні реакції. Частоту кожної з ідентифікованих реакцій наведено в таблиці 1.

Інформація стосовно несприятливих реакцій, вказаних в таблиці 1, отримана за результатами клінічних досліджень та досліджень в межах фармакологічного нагляду після реєстрації препарату; в більшості випадків золедронову кислоту застосовувати тривало у дозі 4 мг.

У жінок в період перед менопаузою із гормонозалежним рецептор-позитивним раком молочної залози ранньої стадії, що отримують гормонозамісну терапію, в тому числі препарати-агоністи GnRH (гормону, що вивільнює гонадотропін), а також жінок в період постменопаузи із ранньою стадією раку молочної залози, які отримують як допоміжний засіб, інгібітори ароматази, адитивний ефект супутньої терапії може підвищувати частоту випадків м'язово-скелетного болю.

Дуже часто зниження виведення кальцію нирками супроводжується зниженням рівня фосфору в сироватці крові, що не супроводжується відповідною симптоматикою та не потребує лікування. Часто рівень кальцію в сироватці крові може знижуватись до рівня безсимптомної гіпокальціємії.

Реакції з боку шлунково-кишкового тракту, такі як нудота та блювання, часто спостерігаються після внутрішньовенного введення золедронової кислоти. Також спостерігаються нечасті реакції у місці інфузії, такі як почервоніння шкіри або набряк та/або біль.

Анорексія часто спостерігається у пацієнтів при отриманні золедронової кислоти по 4 мг.

Шкірні висипи або свербіж спостерігаються нечасто.

Як і при отриманні інших бісфосфонатів, часто спостерігаються випадки кон'юктивіту.

Результати аналізу сукупних даних плацебо-контрольованих досліджень свідчать про часті випадки анемії (Hb < 8,0 г/дл) у пацієнтів при отриманні золедронової кислоти по 4 мг.

Таблиця 1

Несприятливі реакції класифікуються за частотою (першими названі такі, що спостерігаються найчастіше) таким чином дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не може бути визначена за наявними даними).

Побічні реакції на підставі спонтанних повідомлень та випадків, описаних в науковій і медичній літературі (частота невідома).

Під час постмаркетингових спостережень застосування Золедронової кислоти Сандоз® спостерігались спонтанні випадки побічних реакцій та ті, що описані в літературі. Оскільки про ці побічні реакції було повідомлено добровільно невеликою популяцією та дані про них можуть бути викривлені, неможливо надійно визначити частоту їх розвитку (тому їх класифікують як реакції з невідомою частотою) або встановити причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням препарату.

Порушення з боку імунної системи: анафілактичні реакції/шок.

Порушення з боку нервової системи: сонливість.

Порушення з боку органа зору: епісклерит, склерит та запалення орбіти.

Порушення з боку серця: фібриляція передсердь.

Порушення з боку судин: артеріальна гіпотензія, що призводить до синкопе або циркуляторного колапсу, головним чином у пацієнтів з факторами ризику.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: бронхоспазм.

Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин: кропив'янка.

Порушення з боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: сильний, іноді інвалідизуючий біль у кістках, суглобах та/або м'язах, атипові підвертлюгові і діафізарні переломи стегнової кістки (клас побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням бісфосфонатів, у тому числі золедронової кислоти).

Опис деяких побічних реакцій

Порушення функцій нирок

Згідно із повідомленнями, застосування Золедронової кислоти Сандоз® асоціюється із випадками порушення функцій нирок. За даними з безпеки, отриманими у ході реєстраційних досліджень застосування Золедронової кислоти Сандоз® для попередження ускладнень з боку кісткових тканин у пацієнтів із злоякісними захворюваннями пізньої стадії, із ураженням кісток, частота побічних явищ з боку нирок, які могла спричинити Золедронова кислота Сандоз® була такою: при множинній мієломі - 3,2%, при раку передміхурової залози - 3,1%, при раку молочної залози - 4,3%, при раку легенів та інших солідних пухлинах - 3,2%. Факторами, що підвищують ризик порушення ниркових функцій, є зневоднення, уже наявні порушення роботи нирок, проведення багатьох курсів терапії із застосуванням Золедронової кислоти Сандоз® чи інших бісфосфонатів або терапія із застосуванням інших лікарських засобів нефротоксичної дії, а також тривалість інфузії, менша за рекомендовану.

Є повідомлення про випадки порушення ниркових функцій, із прогресуванням до ниркової недостатності та потреби в діалізі, що спостерігались у пацієнтів після одноразового або першого введення золедронової кислоти дозою 4 мг.

Серед жінок із ранньою стадією раку молочної залози в період перед менопаузою погіршення ниркових функцій спостерігалось у 1,1% жінок з групи отримання золедронової кислоти в порівнянні із 0,8% пацієнток з контрольної групи (золедронову кислоту не отримували). Серед жінок із ранньою стадією раку молочної залози в період постменопаузи погіршення ниркових функцій спостерігалось у 2,4% жінок з групи отримання золедронової кислоти в порівнянні із 2,0% пацієнток з контрольної групи (золедронову кислоту не отримували).

Остеонекроз щелепи

Є повідомлення про випадки остеонекрозу (в першу чергу щелепи), що спостерігались, головним чином, у пацієнтів із онкологічними захворюваннями при отриманні лікарських засобів, які пригнічують резорбцію кісткової тканини, таких як Золедронова кислота Сандоз®. У багатьох з цих пацієнтів спостерігались ознаки місцевих інфекцій, в тому числі остеомієліту, в більшості повідомлень йдеться про пацієнтів із онкологічними захворюваннями, у яких така патологія виникала після видалення зуба або інших стоматологічних хірургічних втручань. Існують численні підтверджені фактори ризику остеонекрозу щелепи, до яких належать онкологічні захворювання, отримання супутньої терапії (наприклад, хіміотерапії, променевої терапії, кортикостероїдів), наявність супутніх захворювань (таких як анемія, порушення зсідання крові, інфекційні захворювання, захворювання ротової порожнини). Хоча причинно-наслідковий зв'язок не визначений, рекомендовано уникати стоматологічних хірургічних втручань, оскільки загоєння може бути дуже тривалим. Дані свідчать про більшу частоту випадків остеонекрозу щелепи при наявності певних типів пухлин (рак молочної залози пізньої стадії, множинна мієлома).

Миготлива аритмія

За даними 3-річного, подвійного сліпого, контрольованого дослідження, завданням якого було визначення ефективності та безпеки введення золедронової кислоти один раз на рік в порівнянні із плацебо в лікуванні остеопорозу у жінок у постменопаузний період, загальна частота епізодів миготливої аритмії становила 2,5% (у 96 із 3862 жінок) та 1,9% (у 75 із 3852 жінок) при отриманні пацієнтками золедронової кислоти по 5 мг та плацебо відповідно. Механізм, яким обумовлено зростання частоти випадків миготливої аритмії в одному клінічному дослідженні, не з'ясований.

Гострофазні реакції

Ці несприятливі реакції складаються із сукупності симптомів, до яких належать лихоманка, міалгія, головний біль, біль у кінцівках, нудота, блювання, діарея та артралгія. Реакція починається через ≤ 3 дні після інфузії Золедронової кислоти Сандоз®.

Атипові переломи стегна

Протягом періоду постреєстраційного застосування зрідка повідомлялося про такі реакції, як гострі підвертлюгові та діафізальні переломи стегнової кістки (небажана реакція на бісфосфонати).

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Спеціальні умови зберігання не вимагаються. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Лікарський засіб не слід змішувати із препаратами кальцію або іншими розчинами для інфузій, що містять двовалентний кальцій, такими як лактат Рінгера, розчин слід вводити у вигляді однократної внутрішньовенної інфузії із застосуванням окремої системи для внутрішньовенних інфузій.

Дослідження зі скляними флаконами, а також кількома типами інфузійних пакетів та інфузійних систем, виготовлених із полівінілхлориду, поліетилену та поліпропілену (попередньо заповнених 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози), показали відсутність несумісності з вищезазначеними пакувальними матеріалами.

Упаковка. Безбарвні пластикові флакони по 100 мл. По 1 або по 4 флакони у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Вторинне пакування, випуск серій

Лек Фармацевтична компанія д.д./

Lek Pharmaceuticals d.d.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Веровшкова 57, Любляна 1526, Словенія/

Verovskova 57, 1526 Ljubljana, Slovenia.