Золафрен

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЗОЛАФРЕН

(ZOLAFREN)

Состав

действующее вещество: 1 таблетка содержит 5 мг или 10 мг оланзапину;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрию крохмальгликолят(тип А), магнию стеарат; оболочка: гидроксипропилметилцелюлоза(гипромелоза), полиетиленгликоль(Макрогол) 400, краситель Yellow No.6 Al - Lake(Е 110), титану диоксид(Е 171), железа оксид желт(Е 172), лактозы моногидрат.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки по 5 мг: таблетки бежевого цвета, покрытые оболочкой, двояковыпуклы, с распределительной черточкой с одной стороны, диаметром 7 мм;

таблетки по 10 мг: таблетки бежевого цвета, покрытые оболочкой, двояковыпуклы, диаметром 7 мм

Фармакотерапевтична группа. Антипсихотические средства. Код АТХ N05A H03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Оланзапін является антипсихотическим, антиманиакальным лекарственным средством и лекарственным средством, которое стабилизирует настроение, с широким спектром фармакологического действия, предопределенного влиянием на разные рецепторы. Выявлено связывание с серотониновими рецепторами 5 НТ2А/2С, 5 НТ3, 5 НТ6, допаминовими рецепторами D1, D2, D3, D4, D5, мускариновими рецепторами М1-М5, адренергическим рецептором a1 и гистаминовим Н1-рецептором. В ходе исследований поведения животных, которым вводили оланзапин, выявлен антагонизм оланзапину как к серотонинових рецепторам 5НТ, так и к допаминових и холинергичних. Оланзапін имеет высший уровень связывания с рецепторами серотонину 5НТ2, чем с рецепторами допамина D2, и в моделях как in vitro, так и in vivo. Электрофизиологичные исследования показали, что оланзапин селективно уменьшает возбудимость мезолимбичних(А10) допаминергичних нейронов, проявляя при этом незначительное влияние на стриарни(А9) пути, связанные с проворной функцией. Оланзапін тормозит условный рефлекс избежания, которое свидетельствует о его антипсихотической активности при приеме в дозах, меньше, чем дозы, которые вызывают каталепсию, которая является признаком побочных проворных эффектов. В отличие от некоторых других антипсихотических лекарственных средств, оланзапин усиливает реакции на раздражители при проведении анксиолитичного теста.

При одноразовом приеме 10 мг оланзапину в ходе позитронно-эмиссионной томографии(ПЭТ) при участии добровольцев выяснено, что оланзапин имел больший уровень связывания с рецепторами 5 НТ2А, чем с допаминовими рецепторами D2. Кроме того, в результате анализа изображений, полученных во время исследований пациентов, больных шизофренией, методом одинфотонной эмиссионной компьютерной томографии(ОФЕКТ), выяснилось, что оланзапін-чутливі пациенты обнаруживали меньший уровень связывания из стриарними D2 - рецепторами, чем другие антипсихотик- и респиридончутливи пациенты сравнительно с клозапинчутливими пациентами.

Клиническая эффективность.

Во время двух из двух плацебо-контролируемых и двух из трех сравнительно-контролируемых исследований с участием свыше 2900 больных шизофренией с позитивными и негативными симптомами оланзапин показал статистически достоверные данные улучшения как негативных, так и позитивных симптомов.

В ходе международных двойных слепых сравнительных исследований с участием 1484 больных шизофренией, шизоафективнисть и с ассоциируемыми с этими болезнями расстройствами с разной степенью нарушений, которые связаны с депрессивными симптомами(16,6 пункты за шкалой Монтгомері-Асберга для оценки депрессии), проспективное вторичное исследование от начала до конца оценки изменений настроения установило статистически значимое улучшение(р=3D0,001) после лечения оланзапином(- 6,0) сравнительно с таким при лечении галоперидолом(- 3,1).

У пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами при биполярном расстройстве оланзапин продемонстрировал высокую эффективность в снижении маниакальных симптомов в течение 3 недель сравнительно с плацебо и дивалпроексом. Оланзапін также показал сравненную эффективность результатов с галоперидолом в пересчете на долю пациентов с симптоматической стадией ремиссии, начиная с мании и депрессии на 6 и 12 неделях лечения. В ходе исследования во время сопутствующего лечения литием или вальпроатом в течение 2 недель с добавлением оланзапину в дозе 10 мг установлено значительное снижение симптомов мании сравнительно с таким при монотерапии литием или вальпроатом после 6 недель.

В ходе 12-месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, которые достигли ремиссии с помощью оланзапину и в дальнейшем были рандомизированы в группы приема оланзапину или плацебо, оланзапин продемонстрировал статистически значимое преимущество сравнительно с плацебо в конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства. Оланзапін также показал статистически значимые преимущества над плацебо в рамках предотвращения рецидива мании или рецидива депрессии.

В ходе следующего 12-месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, которые достигли ремиссии в результате сопутствующего лечения оланзапином и литием и впоследствии были рандомизированы в группы приема оланзапину или лития отдельно, оланзапин не имел статистически значимого преимущества над литием в конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства(оланзапин 30 %, литий 38,3 %; р=3D0,055).

В ходе 18-месячного исследования во время сопутствующего лечения маниакальных или смешанных эпизодов состояние пациентов стабилизировали с помощью оланзапину, как стабилизатор настроения применяли литий или вальпроат, долговременное сопутствующее лечение оланзапином с литием или вальпроатом не установило статистически значимого преимущества над монотерапией литием или вальпроатом и отсрочка рецидивов биполярных расстройств, определенных в соответствии с синдромного(диагностического) критерием.

Деть.

Опыт применения подросткам(в возрасте от 13 до 17 лет) ограничен, в соответствии с полученными данными относительно эффективности короткодлительного лечения шизофрении(6 недели) и мании, связанной с биполярными расстройствами(3 недели), с участием менее чем 200 подростки. Начальная доза оланзапину представляла 2,5 мг и достигала 20 мг/сутки. Во время лечения оланзапином масса тела у подростков значительно увеличилась сравнительно с взрослыми. У подростков наблюдалось повышение уровней общего холестерина, холестерина липопротеина низкой плотности, триглицеридов и пролактину сравнительно с взрослыми. Даны относительно поддержания эффекта лечения и долговременных исследований ограничены.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Препарат хорошо всасывается после перорального приема, Cmax его в плазме крови достигается через 5-8 часы. На всасывание оланзапину прием еды не влияет. Абсолютная биодоступность пероральной формы приема оланзапину сравнительно с внутривенной не установлена.

Распределение.

Уровень связывания оланзапину с протеинами плазмы крови представлял приблизительно 93 % для концентрации в пределах от 7 нг/мл до 1000 нг/мл. Оланзапін связывается преимущественно с альбумином и a1- кислым гликопротеином.

Биотрансформация.

Оланзапін метаболизуеться в печенке путем конъюгации и окисает. Основным метаболитом, что циркулирует, есть 10 - N- глюкуронид, который не проходит сквозь гематоэнцефалический барьер. Цитохромы P450 - CYP1A2 и P450 - CYP2D6 способствуют формированию метаболитив N- дезметилу и 2-гидроксиметилу, которые проявляют значительно меньшую фармакологическую активность in vivo, чем оланзапин, в ходе исследований на животных. Преобладающая фармакологическая активность предопределена первичным оланзапином.

Выведение.

После перорального приложения средний период полувыведения оланзапину у добровольцев колебался в зависимости от возраста и пола.

У здоровых добровольцев пожилого возраста(от 65 лет) сравнительно с младшими по возрасту добровольцами средний период полувыведения был более длителен(51,8 против 33,8 часа), клиренс в плазме был снижен(17,5 против 18,2 л/год). Фармакокінетичні колебания, которые наблюдались у добровольцев пожилого возраста, находятся в пределах диапазона для младших добровольцев. В 44 больных шизофренией возрастом > 65 годы дозирование от 5 до 20 мг/сутки не были связано ни с одним характерным профилем нежелательных явлений.

У женщин сравнительно с мужчинами средний период полувыведения был более длителен(36,7 против 32,3 часов) и клиренс в плазме был снижен(18,9 против 27,3 л/год). Однако оланзапин(5-20 мг) показал сравненный профиль безопасности как у женщин(N=3D467), так и у мужчин(N=3D869).

Пациенты с почечной недостаточностью.

У пациентов с почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 10 мл/хв) сравнительно со здоровыми добровольцами, не было существенной разницы в показателях среднего периода полувыведения(37,7 против 32,4 часа) или клиренса в плазме крови(21,2 против 25,0 л/год). Исследования показали, что приблизительно 57 % оланзапину с радиоактивной меткой присутствующие в моче, главным образом в виде метаболитив.

Пациенты, которые жгут.

У пациентов со слабым нарушением функции печенки, которые жгут, средний период полувыведения был более длителен(39,3 часы) и клиренс в плазме был снижен(18,0 л/год) сравнительно с таким у пациентов без нарушений функции печенки, которые не жгут(48,8 часы и 14,1 л/год соответственно).

У некурцив сравнительно с курильщиками(мужчины и женщины) средний период полувыведения был более длителен(38,6 против 30,4 часа) и клиренс в плазме был снижен(18,6 против 27,7 л/год).

Клиренс оланзапину в плазме ниже у пациентов пожилого возраста сравнительно с молодыми, у женщин сравнительно с мужчинами и у некурцив сравнительно с курильщиками. И все же значение влияния таких факторов как возраст, пол и курение мало могут влиять на клиренс оланзапину в плазме крови и период полувыведения сравнительно с общей переменчивостью между индивидуумами.

В ходе исследований с участием пациентов-европейцев, пациентов японской и китайской национальностей отличий в фармакокинетике оланзапину не выявлено.

Деть.

Фармакокинетика оланзапину у подростков и взрослых подобна. В ходе клинических исследований среднее влияние оланзапину было приблизительно на 27 % более высокий у подростков. Демографические отличия между подростками и взрослыми включают низшую среднюю массу тела и меньшее количество курильщиков среди пациентов подросткового возраста. Такие факторы, вероятно, влияют на высший средний эффект оланзапину, что наблюдался у подростков.

Клинические характеристики

Показание

Оланзапін показан для лечения шизофрении.

Оланзапін эффективный для поддержания достигнутого клинического эффекта во время длительной терапии у пациентов, в которых наблюдался ответ на начальную терапию.

Оланзапін показан для лечения маниакальных эпизодов умеренной и тяжелой степени.

Оланзапін показан для профилактики повторных нападений у пациентов с биполярными расстройствами, в которых был получен позитивный ответ при лечении оланзапином мании.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к вспомогательным компонентам препарата; известный риск закритокутовой глаукомы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Деть.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводили только с участием взрослых.

Взаимодействия, которые имеют потенциальное влияние на оланзапин.

Поскольку оланзапин метаболизуеться изоферментом CYP1A2, вещества, которые специфически индуктируются или ингибуються этим изоферментом, могут влиять на фармакокинетику оланзапину.

Индукторы CYP1A2.

Метаболизм оланзапину может быть индуктируемый курением и применением карбамазепину, который приводит к снижению концентрации оланзапину. Наблюдалось слабое или умеренное повышение клиренса оланзапину. Клинические выводы ограничены, но рекомендуется клинический мониторинг, и если необходимо, увеличение дозы оланзапину.

Ингибиторы CYP1A2.

Флуоксамін, специфический ингибитор CYP1A2 существенно снижает метаболизм оланзапину. Это приводит к среднему росту Сmax после приема флуоксамину на 54 % у женщин, которые не жгут, и на 77 % у мужчин, которые жгут. Средний рост AUC оланзапину представляет 52 % и 108 % соответственно. Для пациентов, которые применяют флуоксамин или любые другие ингибиторы CYP1A2, например, ципрофлоксацин, необходимо назначать сниженные дозы оланзапину. Необходимо рассмотреть возможность снижения дозы оланзапину, если инициированное лечение ингибитором CYP1A2.

Уменьшение биодоступности.

Назначение активированного угля снижало пероральную биодоступность принятого оланзапину на 50 %-60 % и его следует применять в течение 2 часов до приема или через 2 часы после приема оланзапину.

Флуоксетин(ингибитор CYP2D6), разовая доза антацидов, которые содержат алюминий и магний или циметидин, существенно не влияли на фармакокинетику оланзапину.

Возможное влияние оланзапину на другие лекарственные средства.

Оланзапін может проявлять антагонизм к эффектам прямых и непрямых агонистов допамина.

Оланзапін не подавлял основные CYP 450-изоферменти(например, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. Таким образом, не ожидаются никакие особенные взаимодействия, что подтверждено в исследованиях in vivo, где не отмечалось ингибування метаболизму оланзапину при применении таких активных веществ : трицикличних антидепрессантов(главным образом представлены изоферментом CYP2D6), варфарину(CYP2C9), теофиллину(CYP 1A2) или диазепаму(CYP 3А4 и 2С19).

Не были отмечены взаимодействия оланзапину при назначении с литием или бипериденом.

Терапевтический мониторинг уровней вальпроату в плазме крови не выявил необходимость коррекции дозы вальпроату при сопутствующем назначении из оланзапином.

Общая активность относительно ЦНС

С осторожностью следует применять оланзапин пациентам, которые принимают этанол или лекарственные средства, которые могут повлечь притеснение центральной нервной системы.

Сопутствующее применение оланзапину с антипаркинсоничними препаратами пациентами с болезнью Паркинсона и деменцией не рекомендуется.

Интервал QTс.

Следует с осторожностью назначать оланзапин с другими препаратами с известным риском повышения интервала QTс.

Ингибиторы CYP 2D6. Флуоксетин(60 мг на один прием или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает средний рост максимальной концентрацию оланзапину на 16 % и среднее снижение клиренса оланзапину на 16 %. Значение влияния этих факторов малое сравнительно с общей переменчивостью между индивидуумами, потому изменения дозирования обычно не рекомендованы.

Потенциальная способность оланзапину взаимодействовать с другими лекарственными средствами.

Антигипертензивные средства. Оланзапін из-за потенциальной способности снижать артериальное давление может усиливать эффекты определенных антигипертензивных средств.

Леводопа и агонисты допамина. Оланзапін может проявлять антагонизм к эффектам леводопи и агонистов допамина.

Имипрамин. Разовые дозы оланзапину не влияют на фармакокинетику имипрамину или его активный метаболит дезипрамин.

Особенности применения

Во время лечения антипсихотическими средствами улучшения клинического состояния пациента может занять от нескольких дней до несколько недель. В течение этого периода необходим тщательный мониторинг пациентов.

Психоз, связанный с деменцией та/або расстройствами поведения.

Оланзапін не предназначен для лечения психозов, связанных с деменцией та/або нарушением поведения, а также не рекомендуется для применения данным пациентам в связи с повышением летальности и риска цереброваскулярных случаев. В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований(длительностью 6-12 недели) с участием пациентов пожилого возраста(средний возраст 78 годы), которые страдают на психозы, связанные с деменцией та/або нарушением поведения, количество летальных случаев были в 2 разы более высокая у пациентов, которые принимали оланзапин, сравнительно с плацебо(3,5 % против 1,5 % соответственно). Высокая летальность не была связана с величиной применяемых доз оланзапину(средняя суточная доза представляет 4,4 мг) или с длительностью лечения. Факторы риска, которые могут повлечь повышение летальности, включают возраст от 65 лет, дисфагию, успокоение, недоедание и обезвоживание, легочные состояния(пневмония из или без аспирации), сопутствующее применение бензодиазепинив. Однако случаи летальности были более высоки при терапии оланзапином, чем при приеме плацебо, независимо от факторов риска.

В ходе клинических исследований наблюдались случаи цереброваскулярных побочных реакций(инсульт, транзиторный ишемический инсульт), в том числе с летальным следствием. Количество цереброваскулярных побочных реакций были в 3 разы более высокая у пациентов, которые принимали оланзапин, сравнительно с плацебо(1,3 % против 0,4 % соответственно). Все пациенты, которые принимали оланзапин или плацебо и в которых наблюдались цереброваскулярные побочные реакции, имели факторы риска. Возраст от 75 лет и сосудистый/смешанный тип деменции были идентифицированы как факторы риска цереброваскулярных побочных реакций при терапии оланзапином. Эффективность оланзапину не была установлена в ходе данных исследований.

Болезнь Паркинсона. Не рекомендовано применение оланзапину в терапии психозов, которые ассоциируют с агонистами допамина. Не рекомендованное сопутствующее применение оланзапину и протипаркинсоничних лекарственных средств пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией. В ходе клинических исследований очень часто наблюдалось ухудшение симптоматики болезни Паркинсона и галлюцинаций, чаще, чем при приеме плацебо; при лечении психотических симптомов терапия оланзапином не была эффективнее в сравнении с применением плацебо. С самого начала этих исследований от пациентов требовалось постоянное применение наименьшей эффективной дозы антипаркинсоничних лекарственных средств(агонистов допамина), а также применение тех же антипаркинсоничних лекарственных средств и доз в течение всего исследования. Терапия оланзапином была начата с дозы 2,5 мг/сутки, которые увеличивали путем титрования к максимальному показателю 15 мг/сутки.

Нейролептический злокачественный синдром. Нейролептический злокачественный синдром(НЗС) - это потенциально летальный симптомокомплекс, описанный в связи с антипсихотическими препаратами. Редко сообщалось о случаях НЗС, связанные с применением оланзапину. Клиническими проявлениями НЗС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, потеря сознания и симптомы сердечной нестабильности(нерегулярны пульс или изменение артериального давления, тахикардия, повышенное потовыделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать повышенный уровень креатининфосфокинази, миоглобинурию(рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клиническое проявление НЗС или наличие гипертермии без клинического проявления НЗС нуждается немедленной отмены всех антипсихотических средств, включая оланзапин. Гипергликемия и сахарный диабет. Нечасто сообщалось о гипергликемии та/або развитии сахарного диабета или ухудшении хода уже существующего, ассоциируемого с кетоацидозом или диабетической запятой, а также о летальных случаях. Иногда сообщалось о предыдущем повышении массы тела, которое могло быть фактором риска.

Рекомендовано проводить соответствующий клинический мониторинг пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета, в частности измерять уровень глюкозы в крови в начале лечения, через 12 недели, а также ежегодно в дальнейшем. Пациенты, которые получают лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, должны быть под надзором относительно проявлений признаков и симптомов гипергликемии(таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). Пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития диабета необходимо регулярно контролировать относительно ухудшения уровня контроля глюкозы. Следует регулярно контролировать массу тела, например в начале лечения, через 4 недели, через 8 недели и через 12 недели, а также один раз на квартал в дальнейшем.

Антихолінергічна активность. В ходе клинических исследований выявлена низкая частота развития антихолинергичних явлений. Однако через ограничение клинического опыта относительно применения оланзапину пациентам с сопутствующими заболеваниями следует быть осторожными при назначении препарата пациентам с гипертрофией простаты, паралитической кишечной непроходимостью или подобными состояниями.

Показатели печеночной функции. При применении оланзапину часто наблюдались транзисторные асимптоматичные подъемы уровня печеночных трансаминаз АлАТ и АсАТ, особенно в начале лечения. Пациентам с повышенным уровнем АлАТ но/АсАТ ли, признаками и симптомами нарушения деятельности печенки, состояниями, связанными с печеночной недостаточностью, а также пациентам, которые принимают потенциально гепатотоксические препараты, оланзапин следует назначать с осторожностью. При выявлении гепатита(включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное поражение печенки) оланзапин необходимо отменить.

Нейтропения. Оланзапін необходимо назначать с осторожностью при низком уровне лейкоцитов та/або нейтрофилов по любой причине пациентам, которые получают лечение препаратами, которые могут повлечь нейтропению, пациентам, которые имеют в анамнезе медикаментозное притеснение/токсичное поражение костного мозга, пациентам с притеснением костного мозга, вызванным сопутствующими заболеваниями, облучением или химиотерапией, и пациентам с гиперэозинофилией и миелопролиферативним заболеванием. Нейтропения является частым побочным эффектом при общем применении вальпроату и оланзапину.

Прекращение терапии. При резком прекращении терапии редко(≥ 0,01 % и 0,1 %) сообщалось об острых симптомах, в частности о чрезмерном потовыделении, бессоннице, треморе, раздраженности, тошноте или блюет.

QT- интервал. В ходе клинических исследований оланзапин не вызывал долговременной пролонгации абсолютных интервалов QT и QTс. Однако, как и при лечении другими антипсихотическими средствами, назначать оланзапин в комбинации с препаратами, которые могут повлечь пролонгацию интервала QTс, следует с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с врожденным синдромом пролонгации интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагнезиемиею.

Тромбоэмболия. Нечасто сообщалось о временной связи между лечением оланзапином и случаями развития венозной тромбоэмболии(≥ 0,1 % - < 1 %). Причинно-следственной связи между лечением оланзапином и развитием венозной тромбоэмболии не установлено. Однако, принимая во внимание то, что у пациентов с шизофренией часто развивается склонность к тромбоэмболии, необходимо учитывать все возможные факторы риска, например иммобилизацию пациента, и принимать все необходимые предупредительные меры.

Общее действие на центральную нервную систему. Учитывая подавляющее влияние оланзапину на ЦНС, необходимо проводить дополнительные меры пресечений при приеме оланзапину вместе с другими препаратами центрального действия, включая употребление алкоголя.

Эпилептические нападения. Оланзапін необходимо с осторожностью применять пациентам с эпилептическими нападениями в анамнезе или пациентам, чувствительным к факторам, которые снижают порог нападений. Нечасто сообщалось о случаях эпилептических нападений при лечении оланзапином. В большинстве этих случаев пациенты имели в анамнезе эпилептические нападения или риск их возникновения был повышен.

Поздняя дискинезия. В ходе клинических исследований длительностью 1 год или меньше при приеме оланзапину наблюдалась статистически значимо низшая частота возникновения дискинезии, вызванной лечением. Через растущий риск развития поздней дискинезии при длительном приеме антипсихотических препаратов необходимо согласованное снижение дозы или полная отмена препарата при появлении у пациента признаков или симптомов поздней дискинезии. Со временем эти симптомы могут ухудшаться или даже появляться после прекращения лечения.

Ортостатическая гипотензия. Нечасто сообщалось о случаях ортостатической гипотензии у пациентов пожилого возраста в ходе клинических исследований. Как и при лечении другими антипсихотиками, во время применения оланзапину рекомендуется периодическое измерение артериального давления пациентам в возрасте от 65 лет.

Внезапная сердечная смерть. В постмаркетинговых отчетах сообщалось о случаях внезапной сердечной смерти. В соответствии с ретроспективным обсервацийного когортного исследования, риск внезапной сердечной смерти у пациентов, которые получали лечение оланзапином, повышался почти вдвое сравнительно с пациентами, которые не применяли антипсихотики. Риск при применении оланзапину отвечает такому при применении атипичных антипсихотических средств, которые были включены к объединенному анализу.

Лактоза. Лекарственное средство содержит лактозу, потому его нельзя назначать больным, которые имеют наследственную непереносимость лактозы, дефицит лактазы(The Lapp lactose deficiency) или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Допамінергічний антагонизм. Оланзапін in vitro проявляет антагонизм к допамину и теоретически может противодействовать эффектам леводопи и агонистам допамина, так же как другие антипсихотические средства.

Глюкоза. В ходе клинических исследований(до 52 недель) оланзапин вызывал большие изменения уровня глюкозы сравнительно с плацебо. Разница в изменениях значений между оланзапином и плацебо была больше у пациентов с симптомами дизрегуляции глюкозы в анамнезе(включая пациентов с сахарным диабетом или пациентов с проявлениями гипергликемии). У этих пациентов наблюдалось значительное повышение HbA1с сравнительно с группой плацебо.

Процентное соотношение пациентов, в которых изменился уровень глюкозы из нормального или предельного к высокому, постоянно увеличивалось.

В анализах пациентов, которые прошли 9-12-месячную терапию оланзапином, повышенный уровень глюкозы в крови снижался через 6 месяцы.

Изменения уровня липидов. Нежелательные изменения уровня липидов могут наблюдаться у пациентов, которые лечатся оланзапином. Изменения уровня липидов следует лечить должным образом у пациентов из дислипидемиею и у пациентов с факторами риска развития нарушений обмена липидов. Пациентам, которые получают лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, необходимо регулярно контролировать уровни липидов в крови, например в начале лечения, через 12 недели, а также каждые 5 годы в дальнейшем.

В ходе клинических исследований, что длились больше 12 недель, у пациентов, которые принимали оланзапин, наблюдалось повышение уровня общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов сравнительно с группой плацебо.

Значительное повышение уровня липидов(общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов) наблюдалось чаще у пациентов без нарушения обмена липидов в анамнезе.

Не наблюдалось статистически подтвержденных отличий повышения липопротеидов высокой плотности между пациентами, которые принимали оланзапин, и пациентами, которые принимали плацебо.

Количественное соотношение пациентов, в которых изменился уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности или триглицеридов с нормального или предельного уровня до высокого или изменился уровень липопротеидов высокой плотности из нормального или предельного к низкому, было больше в ходе долговременных исследований(не менее 48 недель) сравнительно с таким при краткосрочных исследованиях. У пациентов, которые прошли 12-месячную терапию, уровень общего холестерина не рос после 4-6 месяцев.

Суицид. Возможность попыток суицида присуща как пациентам с шизофренией, так и пациентам с биполярным расстройством I типа, в связи с чем нужно тщательным образом наблюдать за пациентами, которые имеют высокий риск суицида и получают терапию оланзапином. С целью снижения возможности передозировки нужно выписывать оланзапин в таблетках малыми количествами, достаточными для обеспечения надлежащего лечебного эффекта.

Масса тела. Перед началом терапии оланзапином следует учитывать потенциальные последствия повышения массы тела пациента. Пациенты, которые получают лечение оланзапином, должны проходить регулярный мониторинг массы тела.

Монотерапия оланзапином взрослых. Во время анализа 13 плацебо-контролируемых клинических исследований было выявлено, что у пациентов, которые получали терапию оланзапином, наблюдалось в среднем повышение массы тела на 2,6 кг сравнительно с потерей массы тела в среднем на 0,3 кг в группе плацебо при медиане применения 6 недели; в 22,2 % пациентов из тех, которые получали терапию оланзапином, наблюдалось повышение массы тела не меньше чем на 7 % массы в начале лечения сравнительно с 3 % пациентов группы плацебо при медиане применения 8 недели; в 4,2 % пациентов наблюдалось увеличение массы тела по крайней мере на 15 % массы в начале лечения сравнительно с 0,3 % пациенты группы плацебо при медиане применения 12 недели. Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий пациентов за ІМТ(индекс массы тела). Прекращение терапии через увеличение массы тела отмечалось в 0,2 % пациентов, которые получали лечение оланзапином, сравнительно с 0 % пациенты из группы плацебо.

В ходе долговременных клинических исследований(не менее 48 недель) среднее увеличение массы тела у пациентов было 5,6 кг(при медиане применения 573 дни; N=3D2021). Количество пациентов, в которых наблюдалось увеличение массы тела не менее чем на 7 %, 15 % или 25 % начальной массы, при долговременном применении оланзапину представляла 64 %, 32 % и 12 % соответственно. Прекращение терапии через увеличение массы тела отмечалось в 0,4 % пациентов, которые получали лечение оланзапином в течение не менее чем 48 недели.

Дисфагия. Нарушение езофагальной моторики и одышка ассоциировали с приемом антипсихотических средств. Аспирационная пневмония была частой причиной заболеваемости и летальности у пациентов с болезнью Альцгеймера. Оланзапін не одобрен для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера.

Регуляция температуры тела. Нарушение способности тела снижать свою температуру наблюдалось в связи с антипсихотиками. Рекомендовано считаться с этим фактом при назначении оланзапину пациентам, которые находятся в условиях, которые могут привести к повышению температуры тела, таких как усиленные тренировки, пребывания в условиях экстремальных температур, сопутствующее применение средств с антихолинергичной активностью или состояние дегидратации.

Применение пациентам, которые имеют сопутствующие заболевания. Клинический опыт применения оланзапину пациентам с определенными заболеваниями ограничен. Оланзапін усиливает in vitro афинность к мускаринових рецепторам. В ходе премаркетингових клинических исследований оланзапину его приложения ассоциировало с запорами, ощущением сухости в роте, тахикардией и другими побочными явлениями, что, возможно, связанные с холинергичним антагонизмом. Подобные побочные реакции нечасто приводили к прекращению терапии оланзапином, но необходимо с осторожностью применять оланзапин пациентам с клинически значимой гипертрофией простаты, вузькокутовой глаукомой, паралитической непроходимостью кишечнику в анамнезе или с родственными состояниями, вызванными холинергичним антагонизмом, которые могут ухудшаться в присутствии оланзапину. В ходе 5 плацебо-контролируемых исследований оланзапину у пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией(n=3D1184), сообщалось о таких побочных реакциях, связанных с терапией, с частотой возникновения не менее 2 % и со значимо высшей частотой возникновения сравнительно с пациентами группы плацебо : падение, сонливость, периферические отеки, нарушения поступи, недержания мочи, летаргия, увеличение массы тела, астения, пирексия, пневмония, ощущение сухости в роте и зрительные галлюцинации. Уровень прекращения терапии через побочные явления был более высок в группе, которая получала оланзапин, сравнительно с плацебо(13 % сравнительно с 7 % соответственно). У пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, которые получают оланзапин, высший уровень случаев летальных последствий сравнительно с группой плацебо. Оланзапін не показан для лечения пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией. Оланзапін не применялся в достаточном количестве случаев у пациентов с недавним инфарктом миокарда или нестабильным сердечным заболеванием. Пациенты с вышеуказанными диагнозами были исключены из премаркетингових клинических исследований. Следует с осторожностью применять оланзапин для лечения пациентов с сердечными заболеваниями через риск возникновения ортостатической гипотензии.

Лабораторные исследования. Рекомендуется контролировать глюкозу натощак и липидный профиль в начале лечения и периодически во время лечения.

Гіперпролактинемія. Как и другие средства со свойствами антагонистов допаминових рецепторов D2, оланзапин повышает в крови уровни пролактину, и это повышение хранится при длительном приложении. Гіперпролактинемія может подавлять гипоталамический гормон GnRH, результатом чего есть снижение секреции питуитарного гонадотропина. Это, в свою очередь, может ингибувати репродуктивную функцию путем нарушения гонадного сперматогенеза как у мужчин, так и у женщин. Сообщалось о галакторее, аменорее, гинекомастии и импотенции у пациентов, которые получали препараты, которые повышали уровень пролактину. Долговременная гиперпролактинемия, ассоциируемая с гипогонадизмом, может привести к снижению плотности костей как у мужчин, так и у женщин.

Дополнительные исследования/лабораторные данные. Принимая во внимание, что в ходе некоторых исследований на животных наблюдалась нейтропения, ассоциируемая с приемом других психотропных компонентов, и лейкопения, ассоциируемая с приемом оланзапину(см. Токсикологические исследования на животных), гематологические параметры оценивались с особенной внимательностью в премаркетингових исследованиях оланзапину. В премаркетинговий базе данных оланзапину не было признаков риска возникновения клинически значимой нейтропении, связанной с лечением оланзапином.

Постмаркетинговые отчеты.

Отчеты о побочных реакциях с момента выхода оланзапину на рынок, которые были по времени связаны(но не обязательно вызваны) с терапией оланзапином, включали нейтропению.

Токсикологические исследования на животных.

Во время исследований оланзапину на животных основными гематологическими результатами были оборотная периферическая цитопения у отдельных особей собак при дозировании 10 мг/кг(в 17 разы большая доза за максимальную рекомендованную дневную пероральную дозу для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела), дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов у мышей и лимфопения у крыс. У нескольких собак, которые получали дозы 10 мг/кг, развилась оборотная нейтропения та/або оборотная гемолитическая анемия в период между 1 и 10 месяцами лечение. Дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов отмечалось у мышей, которые получали дозу 10 мг/кг(равняется двукратной максимальной рекомендованной ежедневной пероральной дозе для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела) в ходе исследований длительностью 3 месяцы. Неспецифическая лимфопения, в соответствии со снижением прироста массы тела, наблюдалась у крыс, которые получали дозу 22,5 мг/кг(в 11 разы больше максимальной рекомендованной ежедневной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела) в течение 3 месяцев или 16 мг/кг(в 8 разы больше максимальной рекомендованной ежедневной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела) в течение 6 или 12 месяцы. Никаких доказательств цитотоксичности для костного мозга не было для ни одного из изученных видов. Клетки костного мозга были нормоцелюлярни или гиперцелюлярни, что свидчитить о том, что снижение циркулирующих клеток крови было, вероятно, связано с периферическими(не связанными с костным мозгом) факторами.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования действия оланзапину на беременных. Пациентки во время лечения оланзапином должны сообщить своему врачу о беременности или намерении забеременеть. Поскольку существующий опыт лечения беременных оланзапином ограничен, оланзапин в период беременности необходимо применять только тогда, когда ожидаемые результаты оправдывают возможный риск для плода.

В новорожденных, матери которых принимали антипсихотики(включая оланзапин) в течение III триместру беременности, существует риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные нарушения та/або синдром отмены, симптомы которых могут после рождения изменяться за силой и длительностью. Сообщали об ажитацию, артериальную гипертензию, артериальную гипотензию, тремор, сонливость, респираторный дистрес-синдром или расстройство питания. Поэтому необходимо тщательным образом контролировать состояние новорожденных.

При исследовании здоровых женщин, которые кормили груддю, оланзапин было выявлено в грудном молоке. Средняя доза для младенца(мг/кг) без риска для него оценивалась как 1,8 % материнской дозы(мг/кг). Пациенткам рекомендуется не кормить младенцев груддю, если они принимают оланзапин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния оланзапину на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. Поскольку оланзапин может повлечь сонливость и головокружение, пациентов следует предупредить об опасности, связанной с эксплуатацией механизмов, в т.о. автотранспортных средств.

Способ применения и дозы

Взрослые.

Шизофрения. Рекомендованная начальная доза оланзапину представляет 10 мг 1 раз в сутки.

Маниакальные эпизоды. Рекомендованная начальная доза оланзапину как монотерапии представляет 15 мг на сутки или 10 мг на сутки при комбинированном лечении.

Профилактика повторных нападений у пациентов с биполярными расстройствами. Рекомендованная начальная доза представляет 10 мг на сутки. Пациенты с биполярными расстройствами, которые получали оланзапин для лечения маниакальных эпизодов, продолжают получать оланзапин в том же дозировании и для профилактики повторных нападений. При условии развития нового маниакального, депрессивного или смешанного эпизода лечения необходимо продолжать(в случае необходимости, оптимизировавши дозу) вместе с пидтримуючею терапией для лечения симптомов нарушения настроения, если есть клиническая необходимость.

Лечение шизофрении, маниакальных эпизодов и предупреждения рецидивов биполярного расстройства. Ежедневную дозу определять на основании клинического статуса в диапазоне от 5 до 20 мг на сутки. Увеличение рекомендованной начальной дозы проводить с интервалами не менее 24 часов лишь после клинического обследования. Оланзапін применять независимо от приема еды, поскольку употребление еды не влияет на абсорбцию препарата. При отмене препарата завершения терапии нужно проводить постепенно.

Деть. Применение оланзапину детям и подросткам не рекомендовано в связи с недостаточностью данных из безопасности и эффективности. В ходе краткосрочных исследований у пациентов подросткового возраста отмечалось увеличение массы тела, изменения уровней пролактину и липидов сравнительно с взрослыми.

Пациенты пожилого возраста. Назначение меньшей начальной дозы(5 мг на день) обычно не нужно. Необходимость назначения меньшей начальной дозы нужно рассматривать для пациентов возрастом свыше 65 лет при наличии клинических показаний.

Пациенты с почечной та/або печеночной недостаточностью. Меньшую начальную дозу(5 мг на день) можно назначать таким пациентам. В случае наличия умеренной печеночной недостаточности(цирроз, классы недостаточности А или В за шкалой Чайлда Пью) начальная доза должна представлять 5 мг и повышать дозу необходимо с осторожностью.

Пол. Коррекция дозы в зависимости от пола пациента не нужна.

Пациенты, которые жгут. Коррекция дозы в зависимости от наличия/отсутствия привычки к курению не нужна.

Меньшую начальную дозу можно назначать пациентам с комбинацией факторов(женский пол, пожилой возраст, отсутствие привычки к курению), которые могут снижать метаболизм оланзапину. Повышение дозы таким пациентам, если это показано, нужно осуществлять постепенно, с осторожностью.

Пациентам с комбинацией факторов следует сначала назначать самую низкую дозу(5 мг) и осуществлять мониторинг их стану сквозняком нескольких следующих суток. Если улучшение состояния отсутствует, дозу можно увеличить до 10 мг при условии мониторинга состояния пациента в течение нескольких дней после повышения дозы. Повышение дозы может продолжаться, как описано выше, к достижению максимальной дозы 20 мг.

Деть.

Оланзапін не рекомендованный для лечения детей и подростков.

Исследования пациентов возрастом 13-17 годы показали разные побочные реакции, а именно: увеличение массы тела, изменения метаболических параметров и увеличения уровня пролактину. Результаты, которые были связаны с этими косвенными действиями, не исследовались и остаются неизвестными.

Передозировка

Симптомы. Очень распространены(>10 %) : тахикардия, ажитация/агрессивность, дизартрия, разные экстрапирамидные симптомы и сниженный уровень сознания, которое варьируется от седации к запятой.

Другими значительными осложнениями передозировки являются делирий, судороги, запятая, возможность нейролептического злокачественного синдрома, притеснения дыхания, аспирация, артериальная гипертензия или гипотензия, сердечная аритмия(< 2 % случаев передозировки) и кардиопульмональный шок. Летальные последствия отмечались при острой передозировке на уровне 450 мг, но были и случаи выживания после острой передозировки после приема 2 г оланзапину перорально.

Лечение. Специфического антидота нет. Не рекомендуются препараты, которые вызывают блюет. Рекомендованы стандартные процедуры при передозировке(например промывание желудка, прием активированного угля). Было выявлено, что сопутствующий прием активированного угля уменьшает биодоступность оланзапину при пероральном приеме на 50-60 %.

В соответствии с клиническими проявлениями следует наладить симптоматическое лечение и мониторинг жизненно важных функций, включая лечение артериальной гипотензии и циркуляторной недостаточности, а также поддержание дыхания. Не следует применять эпинефрин, допамин и другие симпатомиметики с действием, характерным для бета-агонистов, поскольку бета-стимуляция может ухудшить проявления гипотонии. Для выявления возможных аритмий необходимый мониторинг сердечно-сосудистой системы. Тщательный медицинский надзор и мониторинг должен длиться к полному выздоровлению пациента.

Побочные реакции

Самыми частыми побочными реакциями(наблюдались у ≥ 1 % пациента), связанными с применением оланзапину в ходе клинических исследований, были такие: сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, повышение уровней пролактину, холестерола(холестерину), глюкозы и триглицеридов в крови, глюкозурия, повышение аппетита, головокружения, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения, дискинезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергични эффекты, транзиторное асимптоматичное повышение печеночных трансаминаз, высыпания, астения, повышенная утомляемость, гипертермия, артралгия, повышение уровня алкалинфосфатази, гаммаглутамилтрансферази, мочевой кислоты, креатинфосфокинази и отеки.

В таблице 1 подытожено основные побочные реакции и их частота, определенные в ходе клинических исследований та/або на основе постмаркетингового опыта.

Очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 и < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 и < 1/100), редко(≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко(< 1/10000), частота неизвестна(частоту нельзя установить на основе имеющихся данных).

Таблица 1.

1 Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий пациентов за ІМТ(индекс массы тела). После кратковременного лечения(средняя длительность представляла 47 дни) увеличения массы тела на ≥ 7 % наблюдалось очень часто(22,2 % случаи), ≥ 15 % наблюдалось часто(4,2 % случаи), ≥ 25 % наблюдалось нечасто(0,8 % случаи). У пациентов, которые получали длительную терапию (по крайней мере в течение

48 недели), увеличение массы тела на ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % наблюдалось очень часто(в 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % случаи соответственно).

2 Средние повышения уровня липидов натощак(общий холестерол, ЛПНЩ и триглицериды) были более значительны у пациентов, в которых сначала не наблюдалось липидной дисрегуляции.

3 Наблюдалось у пациентов с нормальным начальным уровнем натощак(< 5,17 ммоль/л), который повышался до высокого(≥ 6,2 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня общего холестерола натощак с начального уровня(≥ 5,17 - < 6,2 ммоль/л) до высокого уровня(≥ 6,2 ммоль/л).

4 Наблюдалось у пациентов с нормальным начальным уровнем натощак(< 5,56 ммоль/л), который повышался до высокого(≥ 7 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня глюкозы натощак с начального уровня(≥ 5,56 - < 7 ммоль/л) до высокого уровня(≥ 7 ммоль/л).

5 Наблюдалось у пациентов с нормальным начальным уровнем натощак(<1,69 ммоль/л), который повышался до высокого(≥ 2,26 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня триглицеридов натощак с начального уровня(≥ 1,69 - < 2,26 ммоль/л) до высокого уровня(≥ 2,26 ммоль/л).

6 Во время клинических исследований частота возникновения паркинсонизма и дистонии у пациентов, которые получают лечение оланзапином, была более высока, чем в ходе исследований плацебо, но клинически незначительно. Частота возникновения паркинсонизма, акатизии, и дистонии у пациентов, которые получают лечение оланзапином, была ниже, чем при применении титрованих доз галоперидола. Из-за отсутствия информации о наличии в анамнезе острых или поздних экстрапирамидальных двигательных нарушений нельзя установить, что оланзапин меньше вызывает позднюю дискинезию та/або другие поздние экстрапирамидальные синдромы.

7 В случае резкого прекращения терапии оланзапином сообщалось об острых симптомах: повышенное потовыделение, бессонница, тремор, ажитацию, тошноту и блюет.

8 В ходе клинических исследований(до 12 недель) определенно, что концентрация пролактину в плазме крови превышала верхний лимит нормы в 30 % пациентов, которые применяли оланзапин. В большинстве пациентов такое повышение было умеренным и оставалось в пределах значений, в два раза более низких от верхнего уровня нормы.

9 Побочные реакции определенно в результате клинических исследований в интегрированной базе данных оланзапину.

10 Оценка измеренных значений определена в результате клинических исследований в интегрированной базе данных оланзапину.

11 Побочные реакции определенно из спонтанных постмаркетинговых отчетов с периодичностью, которая установлена на основе интегрированной базы данных оланзапину.

12 Побочные реакции определенно из спонтанных постмаркетинговых отчетов с периодичностью, которая оценена с использованием доверительного интервала в верхнем лимите нормы(95 %) основе интегрированной базы данных оланзапину.

Влияние при долговременном приложении(не менее 48 недель). Процент пациентов, в которых отмечались побочные реакции в виде клинически существенного повышения массы тела, изменения уровня глюкозы, общего холестерину/ЛПНЩ/ЛПВЩ или триглицеридов, постоянно увеличивался. У взрослых пациентов, которые закончили 9-12 месячный курс терапии, темп повышения уровня глюкозы в крови натощак замедлился приблизительно после 6 месяцев лечения.

Побочные реакции в отдельных популяциях. В ходе клинических исследований у пациентов пожилого возраста с деменцией терапия оланзапином была связана с повышенным уровнем летальных случаев и цереброваскулярными побочными реакциями сравнительно с таким в группе плацебо. Очень распространенными нежелательными эффектами, связанными с применением оланзапину, у данной группы пациентов были нарушение поступи и падение. Часто наблюдалась пневмония, повышение температуры тела, летаргия, эритема, зрительные галлюцинации и недержания мочи.

В ходе клинических исследований среди пациентов с лекарственно индуктируемым(агонист допамина) психозом, связанным с болезнью Паркинсона, ухудшения паркинсонивской симптоматики и галлюцинации отмечалось очень часто, чаще, чем в группе плацебо.

В ходе одного клинического исследования у пациентов с биполярной манией в результате применения оланзапину в комбинации из вальпроатом наблюдалась нейтропения 4,1 %; возможной причиной может быть повышение уровня вальпроату в плазме крови.

В результате применения оланзапину с литием или вальпроатом наблюдались(≥ 10 %) тремор, сухость в рту, увеличение массы тела, повышения аппетита. Также сообщалось о нарушении вещания. Во время терапии оланзапином в комбинации с литием или дивалпроексом наблюдалось увеличение массы тела ≥ 7 % ІМТ(индексу массы тела) в 17,4 % пациентов во время интенсивной терапии(до 6 недель). Долговременное лечение оланзапином(до 12 недель) для предупреждения рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами было связано с повышением массы тела ≥ 7 % ІМТ в 39,9 % пациентов.

Деть.

Оланзапін не показан для лечения детей и подростков. Клинических дослидженнь, которые сравнивали применение оланзапину у подростков и взрослых, не проводили.

Ниже поданы побочные реакции, которые встречались чаще у подростков(в возрасте от 13-17 лет), чем во взрослых, или побочные реакции, которые были выявлены только во время короткодлительных клинических исследований у подростков. Клинически значимое увеличение массы тела(≥ 7 %) чаще наблюдалось у подростков сравнительно с взрослыми. Во время долговременного лечения(не менее 24 недель) клинически значимое увеличение массы тела было выше, чем во время короткодлительного лечения.

Частоту побочных реакций, отмеченных ниже, определяют таким образом: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 - < 1/10).

Со стороны обмена веществ и расстройства пищеварения.

Очень часто: увеличение массы тіла13, повышения уровня тригліцеридів14, повышения аппетита.

Часто: повышение уровня холестерину15.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: седация(в том числе гиперсомния, вялость, сонливость).

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: сухость в рту.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Очень часто: повышение уровня печеночных трансаминаз(АлАТ и АсАТ).

Исследование.

Очень часто: снижение уровня общего билирубина, повышения уровня гаммаглутамил-трансферази, повышения уровня пролактину в плазме крові16.

13 После кратковременного лечения(средняя длительность представляла 22 дни) увеличения массы тела на ≥ 7 % наблюдалось очень часто(40,6 % случаи), ≥ 15 % наблюдалось часто(7,1 % случаи) и ≥ 25 % (2,5 % случаи). Во время долговременного лечения(не менее 24 недель) в 89,4 % пациентов наблюдалось увеличение массы тела на ≥ 7 %, в 55,3 % - на ≥ 15 % и в 29, 1 % - на ≥ 25 %.

14 Наблюдалось у пациентов с нормальным начальным уровнем натощак(< 1,016 ммоль/л), который повышался до высокого(≥ 1,467 ммоль/л), и резкое повышение уровня триглицеридов натощак с начального уровня(≥ 1,016 - < 1,467 ммоль/л) до высокого уровня(≥ 1,467 ммоль/л).

15 Наблюдалось у пациентов с нормальным начальным уровнем холестерола натощак из начального уровня

(< 4,39 ммоль/л) до высокого уровня(≥ 5,17 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня общего холестерола натощак с начального уровня(≥ 4,39 - < 5,17 ммоль/л) до высокого уровня(≥ 5,17 ммоль/л).

16 В 47,4 % подростков наблюдалось повышение уровня пролактину в плазме крови.

Другие побочные реакции, которые наблюдались в ходе клинических исследований перорального применения оланзапину.

Нарушение со стороны нервной системы: нечасто(≥ 0,1 % ) - атаксия, дизартрия.

Очень редко сообщалось о синдроме отмены(включая диарею, тошноту, блюет).

Из постмаркетингового опыта сообщалось о нижеозначенных побочных явлениях.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко(< 0,01%) - желтуха.

Со стороны кожи и ее производных : редко(< 0,1% и > 0,01%) - высыпание.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, включая: очень редко(< 0,01 %) - анафилактические реакции, ангионевротический отек(< 0,01 %), крапивница или зуд.

Другие основные нежелательные явления и частота их возникновения характерная для пациентов с биполярной манией, которые получают оланзапин в комбинации с литием или вальпроатом.

Очень часто сообщалось о треморе(> 10 %). О нарушении вещание сообщалось часто(> 1 % и <10 %).

Другие основные нежелательные явления и частота их возникновения, характерная для пациентов с индуктируемым лекарственным средством(агонистом допамина) психозом, связанным с болезнью Паркинсона.

Очень часто сообщалось о галлюцинациях(> 10 %).

Другие основные нежелательные явления и частота их возникновения, характерная для пациентов пожилого возраста с психозом на фоне деменции.

Очень часто сообщалось о нарушении поступи(> 10 %).

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 таблетки в блистере; по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Паб'яніцький фармацевтический завод Польфа А.Т., Польша.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

ул. Марш. Дж. Пілсудського 5, 95-200 Паб'яніце, Польша.