Зиклара

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЗІКЛАРА

(ZYCLARA)

Состав

действующее вещество: imiquimod;

1 г крема содержит 37,5 мг имиквимоду;

вспомогательные вещества: кислота изостеаринова, спирт цетиловый, спирт стеариловый, парафин белый мягкий, полисорбат 60, сорбитанстеарат, спирт бензиловый, метилпарагидроксибензоат(E 218), пропилпарагидроксибензоат(E 216), глицерин, ксантановая камедь, вода очищена.

Врачебная форма. Крем.

Основные физико-химические свойства: однородный крем от белого к свитло-жовтого цвету.

Фармакотерапевтична группа. Химиотерапевтические средства для местного приложения. Противовирусные средства. Код АТХ D06B B10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Іміквімод является модификатором иммунного ответа. Он является ведущим соединением группы имидазолину.

Исследования насыщенного связывания дают возможность допустить наличие на мембранах иммуноцитов рецепторов белка, который реагирует на имиквимод; это так называемые колоколовидные рецепторы 7 и 8. Іміквімод индуктирует высвобождение интерферона альфа(IFN -α) и других цитокинов из разных клеток человека и животных(например из моноцитов/макрофагов кератиноцита человека). Топічне нанесения крема имиквимоду in vivo на кожу животных приводит к повышенной концентрации IFN и фактору некроза опухолей(TNF) сравнимо с кожей интактных животных. Панель индуктируемых цитокинов варьирует в зависимости от тканевого источника клеток. Кроме того, высвобождение цитокинов происходило после каждого нанесения или перорального введения имиквимоду у разных лабораторных животных и в исследованиях с участием людей. На животной модели имиквимод эффективный против вирусных инфекций и действует как противоопухолевый агент, в основном путем инициирования высвобождения альфа-интерферону и других цитокинов. Также согласно данным, полученным в исследованиях с участием людей, потом топичного нанесение имиквимоду наблюдалось увеличение системного уровня альфа-интерферону и других цитокинов.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность Зіклари была изучена в двух двойных слепых рандомизированных исследованиях с контролем кремовой основой. У пациентов было по 15-20 типичных видимых или таких, которые пальпируются, проявлений АК на поверхности, которая превышала 25 см2, на лице или участке председателя, который лысеет. 319 субъекты из АК получали лечение 3,75 % кремом имиквимоду до 2 саше один раз на сутки или соответствующей кремовой основы двумя лечебными циклами в течение 2 недель каждый из двухнедельного перерыва между ними. Для комбинированных исследований степень полной очистки всего лица или участка председателя, который лысеет, при лечении 3,75% кремом имиквимоду сложила 35,6%(57/160 пациенты, CI 28,2%, 43,6 %), при лечении кремовой основой - 6,3%(10/159 пациенты, CI 3,1%, 11,3%) во время обзора на 8 неделе после лечения. Общих отличий, которые касались безопасности или эффективности, между пациентами в возрасте от 65 лет и более молодыми пациентами не наблюдалось. Лускоклітинна карцинома наблюдалась у 1,3%(2/160) пациентов, которые получали лечение имиквимодом, и у 0,6%(1/159) пациентов, которым наносили кремовую основу. Эта разница не была статистически значимой.

В следующем исследовании пациенты с исчезнувшими проявлениями АК после терапии имиквимодом не нуждались лечения от АК в течение как минимум 14 месяцы и в 40,5% из этих пациентов не было проявлений АК на всей поверхности лечения(или на лице, или на участке председателя, который лысеет). Данных о дальнейшем состоянии после указанного периода нет.

Применение детям

Актинический кератоз - состояние, которое обычно не встречается в детском возрасте, и соответствующих исследований не проводилось.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Меньше 0,9% местно нанесенной однократной дозы меченого радиоактивным способом имиквимоду абсорбировалась через кожу у людей.

Системная нагрузка(чрескожная пенетрация) рассчитывалась, основываясь на возобновленные вуглецю- 14 из [14C] имиквимоду в моче и фекалиях.

В исследовании фармакокинетики 3,75% крема имиквимоду, который наносили по 2 саше один раз на сутки(18,75 мг имиквимоду на сутки) в течение трех недель на все лицо та/або часть председателя(приблизительно 200 см2), у пациентов из АК наблюдалась низкая абсорбция имиквимоду. Устоявшийся уровень был достигнут за 2 недели, а время достижения максимальной концентрации(Tmax) представляло от 6 до 9 часов после последнего нанесения.

Распределение

Средняя пиковая концентрация имиквимоду в сыворотке в конце фармакокинетичного исследование представляла 0,323 нг/мл.

Биотрансформация

При приеме внутренне имиквимод быстро и в значительной степени трансформируется с образованием двух основных метаболитив.

Элиминация

Небольшое количество препарата, который абсорбировался в системную циркуляцию, было быстро выведено с мочой и фекалиями в приблизительном соотношении 3 до 1.

Потом топичного нанесение 3,75% крема имиквимоду, период полувыведения, который наблюдался в ходе фармакокинетичного исследования, представлял около 29 часов.

Клинические характеристики

Показание. Местное лечение типичного, негиперкератозного, негипертрофического, актинического кератоза(АК), заметного или такого, которое пальпируется, всего лица или лысеющего участка председателя у иммунокомпетентных взрослых, если другие местные варианты лечения противопоказанные или менее приемлемые.

Противопоказание. Повышенная чувствительность к действующему веществу или любого из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Исследований взаимодействия не проводилось, в т.о. исследований иммуносупрессивных средств. Поскольку чрескожная абсорбция крема имиквимоду минимальна, взаимодействую с системными средствами нужно ограничить.

Через иммуностимулирующие свойства крем следует применять с осторожностью пациентами, которые принимают иммуносупрессивные лекарственные средства.

Следует избегать одновременного применения Зіклари и других кремов, которые содержат имиквимод, на один и тот же участок, поскольку они содержат одинаковое действующее вещество(имиквимод) и в результате чего может вырасти риск и тяжесть местных кожных реакций.

Особенности применения.

Общие указания при лечении. При клинически атипичных для АК поражениях или подозрении на малигнизацию необходимо провести биопсию для определения соответствующего лечения.

Следует избегать контакта препарата со слизистой оболочкой глаз, губ и носа, так как исследований действия имиквимоду при актиническом кератозе ввек, внутренней поверхности носа или ушей или за красной каймой губ не проводилось.

Не рекомендуется начинать терапию имиквимодом, пока кожа не возобновится после лечения любым другим лекарственным средством или после хирургического вмешательства. Нанесение на пораженную кожу может привести к повышенной системной абсорбции имиквимоду, что увеличивает риск побочных явлений.

Из-за повышенной склонности к солнечным ожогам рекомендуется пользоваться солнцезащитным кремом, а пациенты во время лечения кремом должны как можно меньше находиться под действием естественного или искусственного света(солярий или УФ-лікування) или избегать его. Участок кожи, которая обрабатывается, следует защищать от солнечных лучей.

Нет данных относительно применения 3,75% имиквимоду для лечения актинического кератоза на других анатомических участках, кроме кожи лица и председателя.

Іміквімод не рекомендуется для лечения АК поражений с выраженным гиперкератозом или гипертрофией, которые наблюдаются при роговых кератомах.

Местные реакции кожи. Во время лечения и к регенерации, пораженная кожа заметно отличается от нормальной. Часто встречаются местные реакции кожи, но их интенсивность обычно снижается во время лечения или они исчезают после прекращения лечения кремом имиквимоду. Изредка могут возникать сильные местные зажигательные реакции, включая мокнущую кожу или эрозию, потом только нескольких нанесений крема имиквимоду.

Существует связь между скоростью полной очистки кожи и интенсивностью местных кожных реакций(например эритемы). Такие местные реакции кожи, вероятно, связанные со стимуляцией местного иммунного ответа. Больше того, имиквимод имеет свойство заострять зажигательные состояния кожи. При необходимости через дискомфорт, который чувствует пациент, или интенсивность местной реакции кожи можно сделать перерыв в лечении на несколько дней. Лечение кремом имиквимоду можно обновить после уменьшения реакции кожи. Интенсивность кожных реакции имеет тенденцию к уменьшению во время второго цикла сравнительно с первым циклом лечения кремом.

Системные реакции. Гриппоподобные системные признаки и симптомы могут сопровождать местные реакции кожи или даже предшествовать им и могут включать утомляемость, тошноту, лихорадку, миалгии, артралгии и озноб. В таком случае следует прекратить лечение или снизить дозу.

Іміквімод следует применять с осторожностью пациентам со сниженным гематологическим резервом.

Применение отдельным группам пациентов. Пациенты с нарушением сердечной, печеночной или почечной функций не брали участия в клинических исследованиях. Таким пациентам препарат следует применять с осторожностью.

Применение пациентам с ослабленным иммунитетом та/або пациентам с аутоимунними состояниями. Безопасность и эффективность крема для пациентов с ослабленным иммунитетом(например пациентов с трансплантацией органов) та/або для пациентов с аутоимунними состояниями не установлены. Поэтому таким пациентам крем имиквимод следует применять с осторожностью. Следует учитывать соотношение между пользой от применения имиквимоду для таких пациентов и риском, связанным с возможностью отторжения органа или с реакцией "трансплантат против хозяина", или возможным ухудшением аутоимунного состояния пациента.

Повторное лечение. Данных о повторном лечении актинического кератоза, проявления которого исчезли после двух циклов лечения и потом появились опять, не существует.

Вспомогательные вещества. Стеариловый спирт и цетиловый спирт могут вызывать местные реакции кожи(то есть контактный дерматит).

Метилпарагідроксибензоат(E 218) и пропилпарагидроксибензоат(E 216) могут вызывать аллергические реакции(возможно, замедленного типа).

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Клинических данных о применении имиквимоду у беременных не существует. Исследования на животных не показали наличия прямого или непрямого пошкоджувальной действия на беременность, развитие плода/эмбриону, роды или постнатальное развитие.

Следует с осторожностью назначать крем беременным женщинам. Зіклара может применяться у беременных, если ожидаемая польза превышает возможный риск для плода.

Кормление груддю. Отдельных рекомендаций относительно применения препарата у матерей, которые кормят груддю, дать нельзя.

Репродуктивная функция. Клинических данных не существует, информации о возможном риске для людей нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Зіклара обычно не влияет или влияет несущественно на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. Если пациент чувствует слабость и головокружение, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом.

Способ применения и дозы. Лечение назначает и контролирует врач.

Дозирование

Крем(на одно приложение: до 2 саше, 250 мг крема имиквимоду в каждом саше) нужно наносить один раз на сутки перед сном на кожу пораженного участка двумя лечебными циклами по 2 недели с двухнедельным перерывом между ними или в соответствии с указаниями врача.

Область нанесения включает лицо или участки председателя, которые лысеют.

Местные реакции кожи в участке нанесения в некоторой степени ожидаются и наблюдаются достаточно часто; они обусловленные механизмом действия препарата. При необходимости, если пациент чувствует дискомфорт или при сильной реакции кожи, можно сделать перерыв в лечении на несколько дней. Однако двухнедельный цикл лечения не следует продлевать в соответствии с количеством пропущенных доз или на пропущенный период.

Во время лечения может наблюдаться преходящее увеличение ячеек актинического кератоза, вероятно в силу того, что имиквимод обнаруживает и лечит субклинические поражения. Ответ на лечение нельзя оценить, пока не минуют местные кожные реакции. Пациент должен продолжать лечение, как назначенно. Лечение нужно продолжать в течение полного курса, даже если все проявления актинического кератоза исчезли.

Клинический результат лечения нужно оценить после регенерации пролеченной кожи, приблизительно через 8 недели после окончания лечения и через соответствующий интервал после этого, основываясь на клиническом суждении. Поражения, которые надлежащей мерой не отвечают на лечение через 8 недели после второго курса лечения, должны быть переоценены и их ведение пересмотрено.

Способ применения

Препарат предназначен только для внешнего приложения. Следует избегать контакта препарата со слизистой оболочкой глаз, губ и носа.

Область нанесения не нуждается наложения повязок или другого покрытия.

Врач, который назначает препарат, должен показать пациенту правильную технику нанесения крема для получения максимального эффекта от его приложения.

Крем следует наносить один раз на сутки перед сном на пораженный участок кожи и оставаться на коже в течение приблизительно 8 часов. В это время не следует принимать душ или ванну. Перед нанесением крема пациент должен вымыть пораженный участок кожи водой с мягким мылом и дать коже высохнуть полностью. Крем следует нанести тонким слоем на весь пораженный участок и втирать его к полному исчезновению. За один ежедневный прием на пораженный участок можно наносить до 2 саше крема(все лицо или кожа председателя, но не оба участка сразу). Частично использованные саше следует выбросить и не применять повторно. Крем должен оставаться на коже около 8 часов; когда минует это время, необходимо удалить крем путем мойки обработанного участка и рук водой с мягким мылом.

Перед нанесением крема и после него следует тщательным образом вымыть руки.

Пропущенное нанесение

Если нанесение крема пропущено, пациенту следует дождаться следующего вечера и нанести крем, а потом продолжить процедуры, как назначенно. Не следует наносить крем более одного раза на сутки. Каждый цикл лечения не должен превышать 2 недели даже при наличии пропущенных доз и перерывов в лечении.

Деть. Безопасность и эффективность применения имиквимоду при актиническом кератозе у детей(в возрасте до 18 лет) не изучена. Данные отсутствуют.

Передозировка. При местном приложении через минимальную чрескожную абсорбцию системная передозировка кремом имиквимоду маловероятное. Исследования на животных показали, что дермальная летальная доза имиквимоду представляет больше 5 г/кг. Постоянная местная передозировка имиквимоду может привести к тяжелым местным реакциям кожи и может увеличить риск системных реакций.

После случайного проглатывания имиквимоду в дозе 200 мг, что отвечает содержимому больше чем 21 саше крема Зіклара, возможны тошнота, блюет, головная боль, миалгия и лихорадка. Наиболее серьезная побочная реакция отмечалась после многократной пероральной дозы 200 мг, что выражалось в гипотензии, которая миновала после назначения жидкости внутренне или в виде внутривенных инфузий.

Побочные реакции.

Сжатая характеристика профиля безопасности

Нижеприведены данные описывают действие крема или кремовой основы на 319 субъектов, которые участвовали в двух двойных слепых исследованиях. Пациенты наносили до двух саше 3,75% крема или кремовой основы на день на кожу в участке поражения(или на все лицо, или на участок председателя, который лысеет, но не на оба участка сразу) в течение двух двухнедельных циклов с перерывом в 2 недели.

Большинство пациентов, которые применяли крем для лечения АК, отмечали появление местных реакций кожи(наиболее часто наблюдалась эритема, образование корочек и лущение/сухость в месте нанесения). Однако только у 11%(17/160) пациентов в ходе клинического исследования с кремом возникла потребность в перерыве лечения через местные побочные реакции. У пациентов, которые получали лечение имиквимодом, наблюдались некоторые системные побочные реакции, такие как головная боль, утомляемость.

Побочные эффекты

Нижеприведены данные отображают:

- применение крема Зіклара или кремовой основы в исследованиях(с частотой от "очень часто" к "редко" и "более часто" после кремовой основы).

- опыт применения 5% крема имиквимоду.

Частоту определяют таким образом: очень часто(≥ 1/10); часто(от ≥ 1/100 к < 1/10); нечасто(от ≥ 1/1,000 к < 1/100); редко(от ≥ 1/10000 к < 1/1000); очень редко(<1/10000) и частота неизвестна(нельзя установить, основываясь на имеющихся данных).

Инфекции и инвазия : часто - простой герпес; нечасто - инфекции, пустулы; частота неизвестна - инфекции кожи.

Со стороны лимфатической системы и системы кровообращения : часто - лимфаденопатия; частота неизвестна - снижение гемоглобина, снижения количества лейкоцитов, снижения количества нейтрофилов, снижения количества тромбоцитов.

Со стороны иммунной системы: редко - ухудшение аутоимунних состояний.

Со стороны метаболизма и питания : часто - анорексия, повышение уровня глюкозы крови.

Со стороны психики: часто - бессонница; нечасто - депрессия, раздраженность.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение.

Со стороны органов зрения : нечасто - раздражение конъюнктивы, отек ввек.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения : нечасто - заложенность носа, боли в фаринголарингеальний участке.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей : нечасто - повышение уровня печеночных ферментов.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, блюет; нечасто - сухость в рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей : очень часто - эритема, появление корочек, лущения кожи, отек кожи, язвы кожи, гипопигментация кожи; часто - дерматит; нечасто - отек лица; редко - дерматологические реакции отдаленных участков кожи; частота неизвестна - аллопеция, мультиформна эритема, синдром Стівенса-Джонсона, кожная красная волчанка, гиперпигментация кожи.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгия, артралгия; нечасто - боль в спине, боли в конечностях.

Общие расстройства и состояния в месте нанесения : очень часто - эритема в месте нанесения, появление корочек в месте нанесения, лущения в месте нанесения, сухость кожи в месте нанесения, отек в месте нанесения, образования язвы в месте нанесения, выделения в месте нанесения; часто - реакции в месте нанесения, зуд в месте нанесения, боль в месте нанесения, припухлость в месте нанесения, ощущения печиння в месте нанесения, раздражения в месте нанесения, сыпь в месте нанесения, утомляемость, гипертермия, гриппоподобное заболевание, боли, боли в груди; нечасто - дерматит в месте нанесения, кровотечение в месте нанесения, появление папул в месте нанесения, парестезии в месте нанесения, гиперестезия в месте нанесения, воспаления в месте нанесения, образования рубцов в месте нанесения, разрыл кожи в месте нанесения, появление везикул в месте нанесения, ощущения тепла в месте нанесения, астения, озноб, заторможенность, ощущение дискомфорта, воспаления.

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны системы крови. При применении 5 % крема имиквимоду в клинических исследованиях наблюдалось снижение гемоглобина, количества лейкоцитов, абсолютного количества нейтрофилов и тромбоцитов. Такое снижение не считается клинически значимым у пациентов с нормальным гематологическим резервом. Пациенты со сниженным гематологическим резервом не брали участия в клинических исследованиях. Есть сведения, полученные из постмаркетинговых исследований, о снижениях гематологических параметров, которые нуждались клинического вмешательства.

Инфекции кожи. При лечении имиквимодом наблюдались инфекции кожи. И хотя серьезных последствий не отмечалось, возможность развития инфекций следует всегда учитывать при наличии поражений кожи.

Гипопигментация и гиперпигментация. Были полученные сообщения о локализованной гипопигментации и гиперпигментации после применения 5 % крема имиквимоду. Полученная впоследствии информация свидетельствует о том, что такие изменения цвета кожи могут быть постоянными у некоторых пациентов.

Дерматологические реакции на отдаленных участках кожи. В ходе клинических исследований терапии 5% кремом имиквимоду отмечались жидкие случаи дерматологических реакций на отдаленных участках кожи, включая мультиформну эритему.

Аллопеция. В ходе клинических дослидженнь применения 5% крема имиквимоду для лечения актинического кератоза было выявлено появление аллопеции с частотой 0,4%(5/1214).

Срок пригодности. 30 месяцы.

Условия хранения. Только для разового использования. Не допускается повторного использования раскрытых саше. Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 250 мг крема в саше; по 14 саше в упаковке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. 3M Хелс Кеа Лімітед / 3M Health Care Limited.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Дерби Роуд, Лафборо, Лейчестершир, ЛЕ11 5СФ, Великая Британия / Derby Road, Loughborough, Leicestershire, LE11 5SF, United Kingdom.

Заявитель. МЕДА АБ / MEDA AB.

Местонахождение заявителя. Піперс вег 2А, 170 73 Сольная, Швеция / Pipers vag 2А, 170 73 Solna, Sweden.