Зіклара

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ЗІКЛАРА

(ZYCLARA)

Склад

діюча речовина: imiquimod;

1 г крему містить 37,5 мг іміквімоду;

допоміжні речовини: кислота ізостеаринова, спирт цетиловий, спирт стеариловий, парафін білий м'який, полісорбат 60, сорбітанстеарат, спирт бензиловий, метилпарагідроксибензоат (E 218), пропілпарагідроксибензоат (E 216), гліцерин, ксантанова камедь, вода очищена.

Лікарська форма. Крем.

Основні фізико-хімічні властивості: однорідний крем від білого до світло-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група. Хіміотерапевтичні засоби для місцевого застосування. Противірусні засоби. Код АТХ D06B B10.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Іміквімод є модифікатором імунної відповіді. Він є провідною сполукою групи імідазоліну.

Дослідження насиченого зв'язування дають змогу припустити наявність на мембранах імуноцитів рецепторів білка, який реагує на іміквімод; це так звані дзвоноподібні рецептори 7 та 8. Іміквімод індукує вивільнення інтерферону альфа (IFN-α) та інших цитокінів з різних клітин людини і тварин (наприклад з моноцитів/макрофагів кератиноцитів людини). Топічне нанесення крему іміквімоду in vivo на шкіру тварин призводить до підвищеної концентрації IFN та фактору некрозу пухлин (TNF) порівнянно зі шкірою інтактних тварин. Панель індукованих цитокінів варіює залежно від тканинного джерела клітин. Крім того, вивільнення цитокінів відбувалось після кожного нанесення або перорального введення іміквімоду у різних лабораторних тварин та в дослідженнях з участю людей. На тваринній моделі іміквімод ефективний проти вірусних інфекцій та діє як протипухлинний агент, в основному шляхом ініціювання вивільнення альфа-інтерферону та інших цитокінів. Також згідно з даними, отриманими в дослідженнях з участю людей, після топічного нанесення іміквімоду спостерігалося збільшення системного рівня альфа-інтерферону та інших цитокінів.

Клінічна ефективність та безпека

Ефективність Зіклари була вивчена у двох подвійних сліпих рандомізованих дослідженнях з контролем кремовою основою. У пацієнтів було по 15-20 типових видимих або таких, що пальпуються, проявів АК на поверхні, що перевищувала 25 см2, на обличчі або ділянці голови, що лисіє. 319 суб'єктів з АК отримували лікування 3,75 % кремом іміквімоду до 2 саше один раз на добу або відповідної кремової основи двома лікувальними циклами протягом 2 тижнів кожен з двотижневою перервою між ними. Для комбінованих досліджень ступінь повного очищення всього обличчя або ділянки голови, що лисіє, при лікуванні 3,75% кремом іміквімоду склала 35,6% (57/160 пацієнтів, CI 28,2%, 43,6 %), при лікуванні кремовою основою - 6,3% (10/159 пацієнтів, CI 3,1%, 11,3%) під час огляду на 8 тижні після лікування. Загальних відмінностей, які стосувалися безпеки або ефективності, між пацієнтами віком від 65 років та більш молодими пацієнтами не спостерігалось. Лускоклітинна карцинома спостерігалась у 1,3% (2/160) пацієнтів, що отримували лікування іміквімодом, та у 0,6% (1/159) пацієнтів, яким наносили кремову основу. Ця різниця не була статистично значущою.

В наступному дослідженні пацієнти зі зниклими проявами АК після терапії іміквімодом не потребували лікування від АК протягом як мінімум 14 місяців і у 40,5% з цих пацієнтів не було проявів АК на всій поверхні лікування (або на обличчі, або на ділянці голови, що лисіє). Даних про подальший стан після вказаного періоду немає.

Застосування дітям

Актинічний кератоз - стан, який звичайно не зустрічається в дитячому віці, і відповідних досліджень не проводилось.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Менше 0,9% місцево нанесеної однократної дози міченого радіоактивним способом іміквімоду абсорбувалась через шкіру у людей.

Системне навантаження (черезшкірна пенетрація) розраховувалась, ґрунтуючись на відновлені вуглецю-14 з [14C] іміквімоду в сечі та фекаліях.

В дослідженні фармакокінетики 3,75% крему іміквімоду, який наносили по 2 саше один раз на добу (18,75 мг іміквімоду на добу) протягом трьох тижнів на все обличчя та/або частину голови (приблизно 200 см2), у пацієнтів з АК спостерігалась низька абсорбція іміквімоду. Усталений рівень був досягнутий за 2 тижні, а час досягнення максимальної концентрації (Tmax) становив від 6 до 9 годин після останнього нанесення.

Розподіл

Середня пікова концентрація іміквімоду в сироватці в кінці фармакокінетичного дослідження становила 0,323 нг/мл.

Біотрансформація

При прийомі внутрішньо іміквімод швидко та значною мірою трансформується з утворенням двох основних метаболітів.

Елімінація

Невелика кількість препарату, який абсорбувався в системну циркуляцію, була швидко виведена з сечею і фекаліями у приблизному співвідношенні 3 до 1.

Після топічного нанесення 3,75% крему іміквімоду, період напіввиведення, що спостерігався в ході фармакокінетичного дослідження, становив близько 29 годин.

Клінічні характеристики

Показання. Місцеве лікування типового, негіперкератозного, негіпертрофічного, актинічного кератозу (АК), помітного або такого, що пальпується, всього обличчя або лисіючої ділянки голови в імунокомпетентних дорослих, якщо інші місцеві варіанти лікування протипоказані або менш прийнятні.

Протипоказання. Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Досліджень взаємодії не проводилось, у т.ч. досліджень імуносупресивних засобів. Оскільки черезшкірна абсорбція крему іміквімоду мінімальна, взаємодію з системними засобами потрібно обмежити.

Через імуностимулюючі властивості крем слід застосовувати з обережністю пацієнтами, які приймають імуносупресивні лікарські засоби.

Слід уникати одночасного застосування Зіклари та інших кремів, які містять іміквімод, на одну і ту ж ділянку, оскільки вони містять однакову діючу речовину (іміквімод) і внаслідок чого може зрости ризик і тяжкість місцевих шкірних реакцій.

Особливості застосування.

Загальні вказівки при лікуванні. При клінічно атипових для АК ураженнях або підозрі на малігнізацію необхідно провести біопсію для визначення відповідного лікування.

Слід уникати контакту препарату зі слизовою оболонкою очей, губ та носа, так як досліджень дії іміквімоду при актинічному кератозі повік, внутрішньої поверхні носа або вух чи за червоною каймою губів не проводилось.

Не рекомендується починати терапію іміквімодом, поки шкіра не відновиться після лікування будь-яким іншим лікарським засобом або після хірургічного втручання. Нанесення на уражену шкіру може призвести до підвищеної системної абсорбції іміквімоду, що збільшує ризик побічних явищ.

Через підвищену схильність до сонячних опіків рекомендується користуватись сонцезахисним кремом, а пацієнти під час лікування кремом повинні якомога менше знаходитись під дією природного або штучного світла (солярій або УФ-лікування) чи уникати його. Ділянку шкіри, що обробляється, слід захищати від сонячних променів.

Немає даних щодо застосування 3,75% іміквімоду для лікування актинічного кератозу на інших анатомічних ділянках, крім шкіри обличчя та голови.

Іміквімод не рекомендується для лікування АК уражень з вираженим гіперкератозом або гіпертрофією, які спостерігаються при рогових кератомах.

Місцеві реакції шкіри. Під час лікування та до регенерації, уражена шкіра помітно відрізняється від нормальної. Часто зустрічаються місцеві реакції шкіри, але їхня інтенсивність звичайно знижується під час лікування або вони зникають після припинення лікування кремом іміквімоду. Зрідка можуть виникати сильні місцеві запальні реакції, включаючи мокнучу шкіру або ерозію, після тільки декількох нанесень крему іміквімоду.

Існує зв'язок між швидкістю повного очищення шкіри та інтенсивністю місцевих шкірних реакцій (наприклад еритеми). Такі місцеві реакції шкіри, певно, пов'язані зі стимуляцією місцевої імунної відповіді. Більш того, іміквімод має властивість загострювати запальні стани шкіри. При необхідності через дискомфорт, який відчуває пацієнт, або інтенсивність місцевої реакції шкіри можна зробити перерву в лікуванні на декілька днів. Лікування кремом іміквімоду можна поновити після зменшення реакції шкіри. Інтенсивність шкірних реакції має тенденцію до зменшення під час другого циклу порівняно з першим циклом лікування кремом.

Системні реакції. Грипоподібні системні ознаки та симптоми можуть супроводжувати місцеві реакції шкіри або навіть передувати їм та можуть включати стомлюваність, нудоту, гарячку, міалгії, артралгії та озноб. В такому випадку слід припинити лікування або знизити дозу.

Іміквімод слід застосовувати з обережністю пацієнтам зі зниженим гематологічним резервом.

Застосування окремим групам пацієнтів. Пацієнти з порушенням серцевої, печінкової або ниркової функцій не брали участі у клінічних дослідженнях. Таким пацієнтам препарат слід застосовувати з обережністю.

Застосування пацієнтам з ослабленим імунітетом та/або пацієнтам з аутоімунними станами. Безпека та ефективність крему для пацієнтів з ослабленим імунітетом (наприклад пацієнтів з трансплантацією органів) та/або для пацієнтів з аутоімунними станами не встановлені. Тому таким пацієнтам крем іміквімод слід застосовувати з обережністю. Слід враховувати співвідношення між користю від застосування іміквімоду для таких пацієнтів та ризиком, пов'язаним з можливістю відторгнення органу або з реакцією "трансплантат проти хазяїна", чи можливим погіршенням аутоімунного стану пацієнта.

Повторне лікування. Даних про повторне лікування актинічного кератозу, прояви якого зникли після двох циклів лікування і потім з'явилися знову, не існує.

Допоміжні речовини. Стеариловий спирт та цетиловий спирт можуть викликати місцеві реакції шкіри (тобто контактний дерматит).

Метилпарагідроксибензоат (E 218) та пропілпарагідроксибензоат (E 216) можуть викликати алергічні реакції (можливо, уповільненого типу).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Клінічних даних про застосування іміквімоду у вагітних не існує. Дослідження на тваринах не показали наявності прямої або непрямої пошкоджувальної дії на вагітність, розвиток плода/ембріону, пологи або постнатальний розвиток.

Слід з обережністю призначати крем вагітним жінкам. Зіклара може застосовуватись у вагітних, якщо очікувана користь перевищує можливий ризик для плода.

Годування груддю. Окремих рекомендацій щодо застосування препарату у матерів, які годують груддю, дати не можна.

Репродуктивна функція. Клінічних даних не існує, інформації про можливий ризик для людей немає.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Зіклара зазвичай не впливає або впливає несуттєво на здатність управляти автотранспортом та іншими механізмами. Якщо пацієнт відчуває слабкість та запаморочення, слід дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом.

Спосіб застосування та дози. Лікування призначає та контролює лікар.

Дозування

Крем (на одне застосування: до 2 саше, 250 мг крему іміквімоду в кожному саше) потрібно наносити один раз на добу перед сном на шкіру ураженої ділянки двома лікувальними циклами по 2 тижні з двотижневою перервою між ними або відповідно до вказівок лікаря.

Область нанесення включає обличчя або ділянки голови, що лисіють.

Місцеві реакції шкіри в ділянці нанесення деякою мірою очікувані та спостерігаються достатньо часто; вони обумовлені механізмом дії препарату. При необхідності, якщо пацієнт відчуває дискомфорт або при сильній реакції шкіри, можна зробити перерву в лікуванні на декілька днів. Однак двотижневий цикл лікування не слід подовжувати відповідно до кількості пропущених доз чи на пропущений період.

Під час лікування може спостерігатися минуще збільшення осередків актинічного кератозу, імовірно внаслідок того, що іміквімод виявляє і лікує субклінічні ураження. Відповідь на лікування не можна оцінити, поки не минуть місцеві шкірні реакції. Пацієнт повинен продовжувати лікування, як призначено. Лікування потрібно продовжувати протягом повного курсу, навіть якщо всі прояви актинічного кератозу зникли.

Клінічний результат лікування потрібно оцінити після регенерації пролікованої шкіри, приблизно через 8 тижнів після закінчення лікування і через відповідний інтервал після цього, ґрунтуючись на клінічному судженні. Ураження, які належною мірою не відповідають на лікування через 8 тижнів після другого курсу лікування, повинні бути переоцінені і їхнє ведення переглянуте.

Спосіб застосування

Препарат призначений тільки для зовнішнього застосування. Слід уникати контакту препарату зі слизовою оболонкою очей, губ та носа.

Область нанесення не потребує накладення пов'язок або іншого покриття.

Лікар, який призначає препарат, повинен показати пацієнту правильну техніку нанесення крему для отримання максимального ефекту від його застосування.

Крем слід наносити один раз на добу перед сном на уражену ділянку шкіри та залишатися на шкірі протягом приблизно 8 годин. В цей час не слід приймати душ або ванну. Перед нанесенням крему пацієнт повинен вимити уражену ділянку шкіри водою з м'яким милом і дати шкірі висохнути повністю. Крем слід нанести тонким шаром на всю уражену ділянку та втирати його до повного зникнення. За один щоденний прийом на уражену ділянку можна наносити до 2 саше крему (все обличчя або шкіра голови, але не обидві ділянки одразу). Частково використані саше слід викинути і не застосовувати повторно. Крем повинен залишатися на шкірі близько 8 годин; коли мине цей час, необхідно видалити крем шляхом миття обробленої ділянки та рук водою з м'яким милом.

Перед нанесенням крему та після нього слід ретельно вимити руки.

Пропущене нанесення

Якщо нанесення крему пропущено, пацієнту слід дочекатися наступного вечора та нанести крем, а потім продовжити процедури, як призначено. Не слід наносити крем більше одного разу на добу. Кожен цикл лікування не повинен перевищувати 2 тижні навіть за наявності пропущених доз та перерв у лікуванні.

Діти. Безпека та ефективність застосування іміквімоду при актинічному кератозі у дітей (віком до 18 років) не вивчена. Дані відсутні.

Передозування. При місцевому застосуванні через мінімальну черезшкірну абсорбцію системне передозування кремом іміквімоду малоймовірне. Дослідження на тваринах показали, що дермальна летальна доза іміквімоду становить більше 5 г/кг. Постійне місцеве передозування іміквімоду може призвести до тяжких місцевих реакцій шкіри та може збільшити ризик системних реакцій.

Після випадкового проковтування іміквімоду в дозі 200 мг, що відповідає вмісту більше ніж 21 саше крему Зіклара, можливі нудота, блювання, головний біль, міалгія та гарячка. Найбільш серйозна побічна реакція відмічалась після багаторазової пероральної дози 200 мг, що виражалося в гіпотензії, яка минула після призначення рідини внутрішньо або у вигляді внутрішньовенних інфузій.

Побічні реакції.

Стисла характеристика профілю безпеки

Наведені нижче дані описують дію крему або кремової основи на 319 суб'єктів, які брали участь у двох подвійних сліпих дослідженнях. Пацієнти наносили до двох саше 3,75% крему або кремової основи на день на шкіру в ділянці ураження (або на все обличчя, або на ділянку голови, що лисіє, але не на обидві ділянки одразу) протягом двох двотижневих циклів з перервою в 2 тижні.

Більшість пацієнтів, які застосовували крем для лікування АК, відмічали появу місцевих реакцій шкіри (найбільш часто спостерігалась еритема, утворення кірочок та лущення/сухість у місці нанесення). Однак тільки у 11% (17/160) пацієнтів у ході клінічного дослідження з кремом виникла потреба у перерві лікування через місцеві побічні реакції. У пацієнтів, які отримували лікування іміквімодом, спостерігались деякі системні побічні реакції, такі як головний біль, стомлюваність.

Побічні ефекти

Наведені нижче дані відображують:

- застосування крему Зіклара або кремової основи у дослідженнях (з частотою від «дуже часто» до «рідко» та «більш часто» після кремової основи).

- досвід застосування 5% крему іміквімоду.

Частоту визначають таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1,000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (<1/10000) та частота невідома (не можна встановити, ґрунтуючись на наявних даних).

Інфекції та інвазії: часто - простий герпес; нечасто - інфекції, пустули; частота невідома - інфекції шкіри.

З боку лімфатичної системи та системи кровообігу: часто - лімфаденопатія; частота невідома - зниження гемоглобіну, зниження кількості лейкоцитів, зниження кількості нейтрофілів, зниження кількості тромбоцитів.

З боку імунної системи: рідко - погіршення аутоімунних станів.

З боку метаболізму та харчування: часто - анорексія, підвищення рівня глюкози крові.

З боку психіки: часто - безсоння; нечасто - депресія, роздратованість.

З боку нервової системи: часто - головний біль, запаморочення.

З боку органів зору: нечасто - подразнення кон'юнктиви, набряк повік.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасто - закладеність носа, болі у фаринголарингеальній ділянці.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: нечасто - підвищення рівня печінкових ферментів.

З боку травної системи: часто - нудота, діарея, блювання; нечасто - сухість у роті.

З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто - еритема, поява кірочок, лущення шкіри, набряк шкіри, виразки шкіри, гіпопігментація шкіри; часто - дерматит; нечасто - набряк обличчя; рідко - дерматологічні реакції віддалених ділянок шкіри; частота невідома - алопеція, мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, шкірний червоний вовчак, гіперпігментація шкіри.

З боку кістково-м'язової та сполучної тканини: часто - міалгія, артралгія; нечасто - біль у спині, болі в кінцівках.

Загальні розлади та стани в місці нанесення: дуже часто - еритема в місці нанесення, поява кірочок в місці нанесення, лущення в місці нанесення, сухість шкіри в місці нанесення, набряк в місці нанесення, утворення виразки в місці нанесення, виділення в місці нанесення; часто - реакції в місці нанесення, свербіж в місці нанесення, біль в місці нанесення, припухлість в місці нанесення, відчуття печіння в місці нанесення, подразнення в місці нанесення, висип в місці нанесення, втомлюваність, гіпертермія, грипоподібне захворювання, болі, болі в грудях; нечасто - дерматит в місці нанесення, кровотеча в місці нанесення, поява папул в місці нанесення, парестезії в місці нанесення, гіперестезія в місці нанесення, запалення в місці нанесення, утворення рубців в місці нанесення, розрив шкіри в місці нанесення, поява везикул в місці нанесення, відчуття тепла в місці нанесення, астенія, озноб, загальмованість, відчуття дискомфорту, запалення.

Опис окремих побічних реакцій

З боку системи крові. При застосуванні 5 % крему іміквімоду в клінічних дослідженнях спостерігалось зниження гемоглобіну, кількості лейкоцитів, абсолютної кількості нейтрофілів та тромбоцитів. Таке зниження не вважається клінічно значущим у пацієнтів з нормальним гематологічним резервом. Пацієнти зі зниженим гематологічним резервом не брали участі в клінічних дослідженнях. Є відомості, отримані з постмаркетингових досліджень, про зниження гематологічних параметрів, які потребували клінічного втручання.

Інфекції шкіри. При лікуванні іміквімодом спостерігались інфекції шкіри. І хоча серйозних наслідків не відмічалось, можливість розвитку інфекцій слід завжди враховувати при наявності уражень шкіри.

Гіпопігментація та гіперпігментація. Були отримані повідомлення про локалізовану гіпопігментацію та гіперпігментацію після застосування 5 % крему іміквімоду. Отримана згодом інформація свідчить про те, що такі зміни кольору шкіри можуть бути постійними у деяких пацієнтів.

Дерматологічні реакції на віддалених ділянках шкіри. В ході клінічних досліджень терапії 5% кремом іміквімоду відмічались рідкі випадки дерматологічних реакцій на віддалених ділянках шкіри, включаючи мультиформну еритему.

Алопеція. В ході клінічних дослідженнь застосування 5% крему іміквімоду для лікування актинічного кератозу було виявлено появу алопеції з частотою 0,4% (5/1214).

Термін придатності. 30 місяців.

Умови зберігання. Тільки для разового використання. Не допускається повторне використання розкритих саше. Зберігати при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 250 мг крему в саше; по 14 саше в упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. 3M Хелс Кеа Лімітед / 3M Health Care Limited.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Дербі Роуд, Лафборо, Лейчестершир, ЛЕ11 5СФ, Велика Британія / Derby Road, Loughborough, Leicestershire, LE11 5SF, United Kingdom.

Заявник. МЕДА АБ / MEDA AB.

Місцезнаходження заявника. Піперс вег 2А, 170 73 Сольна, Швеція / Pipers vag 2А, 170 73 Solna, Sweden.