Тивикей

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ТІВІКЕЙ

(TIVICAY™)

Состав

действующее вещество: долутегравир;

1 таблетка содержит 50 мг долутегравиру в форме долутегравиру натрия;

вспомогательные вещества: маннит(E 421), целлюлоза микрокристаллическая, повидон К29/32, натрию стеарилфумарат, натрию крохмальгликолят;

оболочка таблетки : Opadry® ІІ желтый 85F92461.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: желтые, круглые, двояковипукли таблетки с маркировкой "SV 572" с одной стороны и "50" - с другой стороны.

Фармакотерапевтична группа. Противовирусные средства для системного приложения. Противовирусные средства прямого действия. Другие противовирусные средства. Код ATХ J05A X12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Долутегравір подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты(ДНК), который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека(ВИЧ).

Противовирусное действие в комбинации с другими противовирусными препаратами.

Не отмечался ни один антагонистичный эффект in vitro при применении долутегравиру с другими исследуемыми антиретровирусными препаратами: ставудином, абакавиром, ефавиренцом, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, енфувиртидом, маравироком и ралтегравиром. К тому же, не отмечались никакие антагонистичные эффекты для долутегравиру и адефовиру, а рибавирин не оказывал видимого влияния на действие долутегравиру.

Резистентность.

Резистентность in vitro.

Для исследования развития резистентности in vitro применялись серийные пассажи. При использовании лабораторного штамма ВИЧ III во время пассажа в течение 112 дней мутации появлялись медленно, с заменами в положениях S153Y и F, приводя к максимальному изменению чувствительности, которое равняется 4(диапазон 2-4). Эти мутации не отмечались у пациентов, которые получали долутегравир во время клинических исследований. У штамма NL432 были отмеченные мутации E92Q(FC 3) и G193E(а также FC 3). Мутация E92Q была у пациентов с предварительно существующей резистентностью к ралтегравиру, которые после этого получали долутегравир(квалифицированно как вторичную мутацию для долутегравиру).

В дальнейших экспериментах с привлечением культур подтипа В мутация R263K отмечалась во всех пяти культурах(через 20 недели и позже). В подтипе культур C(n=3D2) и A/G(n=3D2) замена интегразы R263K была отмечена в одной культуре, а G118R - в двух культурах. О мутации R263K сообщалось у двух пациентов, которые получали антиретровирусную терапию и не получали ингибиторы интегразы(INI) с подтипами В и С, но без влияния на чувствительность к долутегравиру in vitro. Мутация G118R снижала чувствительность к долутегравиру в сайт-направлених мутантах(FC 10), но не оказывалась у пациентов, которые получали долутегравир в программе фазы ІІІ.

Первичные мутации для ралтегравиру/елвитегравиру(Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q и T66I) не влияли на in vitro чувствительность к долутегравиру как отдельные мутации. Если мутации, которые были квалифицированы как вторичные, ассоциируемые с ингибитором интегразы(для ралтегравиру/елвитегравиру), добавлялись к этим первичным мутациям в эксперименте с сайт-направленими мутантами, чувствительность к долутегравиру оставалась неизмененной(FC < 2 против "дикого" типа вируса), за исключением случаев мутаций Q148, при которых в комбинациях с известными вторичными мутациями наблюдался показатель FC на уровне 5-10 или выше. Влияние Q148- мутаций(H/R/K) также было подтверждено в экспериментах из пассажах на сайт-направлених мутантов. В серийном пассаже со штаммом NL432, начиная с сайт-направлених мутантов со скрытыми мутациями N155H или E92Q, резистентности не наблюдалось(значение FC не изменялось, оставаясь близким до 1). С другой стороны, начиная с сайт-направлених мутантов со скрытыми мутациями Q148H(FC 1), отмечалось многообразие вторичных мутаций с дальнейшим увеличением показателя FC к значениям > 10.

Клинически значимое значение фенотипу(FC против "дикого" типа вируса) не определялось; генотипическая резистентность была лучшим прогностическим показателем результата.

705 культуры, резистентные к ралтегравиру, были проанализированы относительно чувствительности к долутегравиру. Долутегравір имел показатель FC ≤ 10 в 94% из 705 клинических культур.

Резистентность in vivo.

У пациентов, которые раньше не лечились и получали долутегравир в сочетании с двумя нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази(NRTI) в фазе IIb и фазе III, не отмечалось возникновение резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы или к препаратам класса NRTI(n=3D1118, наблюдение в течение 48-96 недель).

У пациентов с предыдущей неудачной терапией, которые не получали препаратов класса ингибиторов интегразы(исследование SAILING), замены ингибитора интегразы отмечались в 4 из 354 пациентов(наблюдение в течение 48 недель), которые получали долутегравир в комбинации с фоновым режимом(ФР), избранным исследователем. Из этих четырех пациентов двое имели уникальную замену интегразы R263K с максимальным показателем FC 1,93, у одного пациента была полиморфная замена интегразы V151V/I с максимальным показателем FC 0,92 и у еще одного пациента были предварительно существующие мутации интегразы, причем считалось, что он раньше уже получал ингибиторы интегразы или был инфицирован вирусом, резистентным к ингибиторам интегразы. Мутация R263K также была выделена in vitro(см. выше).

При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы(исследование VIKING - 3) на 24 недели у 32 пациентов(все они получали долутегравир в дозе 50 мг два раза на сутки + оптимизированы фоновые препараты) с вирусологической неэффективностью, определенной протоколом(PDVF), были выделены такие мутации с парными генотипами: L74L/M(n=3D1), E92Q(n=3D2), T97A(n=3D9), E138K/A/T(n=3D8), G140S(n=3D2), Y143H(n=3D1), S147G(n=3D1), Q148H/K/R(n=3D4), N155H(n=3D1) и E157E/Q(n=3D1). Резистентность к ингибиторам интегразы, которая возникла в течение лечения, обычно появляется у пациентов с мутацией Q148 в анамнезе(основной уровень или исторический контроль). У пяти других пациентов из PDVF между 24 и 28 неделями, а также в 2 из этих пяти зафиксированы мутации, которые возникли в течение лечения. Мутации, которые возникли в течение лечения, или комбинации мутаций, : L74I(n=3D1), N155H(n=3D2).

В исследовании VIKING - 4 применяли долутегравир(плюс оптимизировано фоновое лечение) субъектам с первичной генотипической резистентностью к ингибиторам интегразы, которую выявили при скрининге 30 субъекты. Были выявлены такие же мутации, которые возникли в течение лечения, как и в исследовании VIKING - 3.

Влияние на электрокардиограмму.

При применении дозы, которая превышала рекомендованную дозу долутегравиру приблизительно втрое, никакое влияние на интервал QT не отмечалось.

Клиническая эффективность и безопасность.

Пациенты, которые раньше не получали лечения

Эффективность долутегравиру для ВИЧ-инфицированных пациентов, которые раньше не получали лечения, базируется на анализе данных, полученных в течение 96 недель, из двух рандомизированных международных двойных слепых исследований, которые контролировались за действующим веществом(SPRING - 2(ING113086) и SINGLE [ING114467]), а также подтверждена данными из 96-недельного открытого рандомизированного активно контролируемого исследования FLAMINGO(ING114915) и дополнительными данными из открытой фазы SINGLE до 144 недель.

В исследовании SPRING - 2 были рандомизированы 822 взрослые пациенты, которые получили по меньшей мере одну дозу долутегравиру 50 мг один раз на сутки или ралтегравиру(RAL) 400 мг два раза на сутки. Оба препарата применялись из ABC/3TC или TDF/FTC. Выходные даны пациентов были такими: средний возраст представлял 36 годы, 14% пациентов были женского пола, 15% - представителями не европеоидной расы, 11% пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита В та/або С и 2% принадлежали к классу С за классификацией CDC(Центру профилактики и контроля за заболеваниями США). Эти характеристики были аналогичными в группах лечения.

В исследовании SINGLE были рандомизированы 833 пациенты, которые получили по меньшей мере одну дозу долутегравиру 50 мг один раз на сутки с фиксированной комбинацией абакавиру-ламивудину(DTG + ABC/3TC) или которые получали фиксированную комбинацию ефавиренцу-тенофовиру-емтрицитабину(EFV/TDF/FTC). Выходные даны пациентов были такими: средний возраст представлял 35 годы, 16% пациентов были женского пола, 32% - представителями не европеоидной расы, 7% пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита С и 4% принадлежали к классу С за классификацией CDC. Эти характеристики были аналогичными в группах лечения.

Первичные конечные точки и другие результаты SPRING - 2 и SINGLE, полученные через 48 недели(включая результаты за основными выходными независимыми переменными), показано в таблице 1.

Таблица 1

Ответ пациентов на лечение в исследовании SPRING - 2 и SINGLE через 48 недели(Snapshot алгоритм, < 50 копии/мл)

* Уравновешенно для исходных факторов стратификации.

† Включает пациентов, которые изменили ФР на новый класс препаратов или изменили ФР, не разрешенный протоколом, или в связи с отсутствием эффективности до 48 недели(лишь для исследования SPRING - 2), а также пациентов, которые прекратили лечение до 48 недели в связи с отсутствием или потерей эффективности, и пациентов, которые имели ³ 50 копии в 48-недельном окне.

‡ Уравновешенная средняя разница между группами лечения была статистически достоверной(p < 0,001).

Долутегравір на 48-й неделе не уступал ралтегравиру, и в исследовании SINGLE долутегравир + ABC/3TC превосходил ефавіренц/TDF/FTC(р=3D0,003), см. таблицу 3. В исследовании SINGLE среднее время до появления супрессии вируса было более коротко при лечении пациентов долутегравиром(28 против 84 дней, р < 0,0001, анализ был предварительно определен и с поправкой на множественность).

На 96-й неделе результаты согласуются с полученными на 48-й неделе. Долутегравір в исследовании SPRING - 2 не уступал ралтегравиру(супрессия вируса в 81% против 76% пациентов) и со средним изменением количества CD4- лимфоцитов 276 против 264 клеток/мм3 соответственно. В исследовании SINGLE долутегравир + ABC/3TC еще превосходил EFV/TDF/FTC(супрессия вируса в 80% против 72%, разница лечения 8,0%(2,3, против 13,8), р=3D0,006) из корегованой средним изменением количества CD4- лимфоцитов 325 против 281 клетки/мм3 соответственно.

На 144-й неделе в открытой фазе исследования SINGLE поддерживалось вирологичне притеснение: в группе долутегравиру + ABC/3TC оно сложило 71 % и было выше, чем в группе EFV/TDF/FTC(63 %), разница в лечении сложила 8,3(2,0; 14,6).

В открытом рандомизированном и активно контролируемом исследовании FLAMINGO(ING114915) 484 ВІЛ-1-інфікованих взрослых пациенты без антиретровирусной терапии получили одну дозу или долутегравиру 50 мг один раз на день(n=3D242), или дарунавиру/ритонавиру(DRV/r) 800 мг/100 мг один раз на день(n=3D242), в обоих случаях с введением или ABC/3TC, или TDF/FTC. В начале средний возраст пациентов представлял 34 годы, 15% представляли женщины, 28% представители не европеоидной расы, 10% были инфицированы гепатитом В с совместимой или отдельной инфекцией гепатита С и 3% принадлежали к классу С согласно CDC; эти характеристики были похожие в группах лечения. Вирусологическая супрессия(РНК ВІЛ- 1 < 50 копии/мл) в группе долутегравиру(90%) была более высока супрессии в DRV/r группе(83%) на 48-й неделе исследования. Откорректированная разница в пропорции и 95% ДІ представляли 7,1%(0,9, 13,2), р=3D0,025. На 96-й неделе вирологичне притеснения в группе долутегравиру(80 %) было выше, чем в группе DRV/r(68 %).

Резистентность, которая возникла в течение лечения в ранее не леченых пациентов

Через 96 недели в исследованиях SPRING - 2 и FLAMINGO и через 144 недели терапии в исследовании SINGLE при применении долутегравиру не было отмечено ни одного случая первичной резистентности, которая возникла в течение лечения, к ферментам классов интегразы или NRTI. Для сравнения, такую же именно отсутствие резистентности было зафиксировано в результате лечения у пациентов, которые получали дарунавир/ритонавир в исследовании FLAMINGO. В исследовании SPRING - 2 у четырех пациентов, которые получали ралтегравир, не зафиксировали ни одной из больших NRTI- мутаций и зафиксировали одну мутацию с резистентностью к ралтегравиру; в исследовании SINGLE у шестерых пациентов с лечением EFV/TDF/FTC не отмечено мутаций, связанных с резистентностью к ненуклеозидних ингибиторам обратной транскриптази(NNRTI), и в одного возникла основная NRTI- мутация.

Пациенты с предыдущим неэффективным лечением, которые не получали препаратов класса ингибиторов интегразы

В международном многоцентровом двойном слепом исследовании SAILING(ING111762) 719 ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, которые раньше получали антиретровирусную терапию(АРТ), были рандомизированы для получения долутегравиру в дозе 50 мг один раз на сутки или ралтегравиру в дозе 400 мг два раза на сутки с фоновым режимом, избранным исследователем, который мог включать до 2 препаратов(включая по меньшей мере один полностью активный препарат). Выходные даны пациентов были такими: средний возраст представлял 43 годы, 32% пациентов были женского пола, 50% - представителями не европеоидной расы, 16% были одновременно инфицированы вирусом гепатита В та/або С и 46% принадлежали к классу С за классификацией CDC. Все пациенты имели резистентность к по меньшей мере двух классов препаратов АРТ, а 49% пациентов в начале имели резистентность до 3 классов препаратов АРТ.

Результаты исследования SAILING, полученные через 48 недели(включая результаты за основными выходными переменными), показаны в таблице 2.

Таблица 2

Ответ пациентов на лечение в исследовании SAILING через 48 недели

( Snapshot алгоритм, < 50 копии/мл)

‡ Уравновешенно для исходных факторов стратификации.

§ 4 пациента были исключены из анализа эффективности в связи с отсутствием расхождений в данных в одном исследовательском центре.

* Генотипический индекс чувствительности(GSS) определялся как общее количество препаратов АРТ во ФР, к которым вирусные культуры пациента показали чувствительность в начале исследования, на основе испытания генотипической резистентности.

† Другие группы включали комплекс(43), F1(32), A1(18), BF(14), все другие < 10.

В исследовании SAILING на 48 неделе супрессия вирусемии(РНК ВІЛ- 1 < 50 копии/мл) в группе Тівікею(71%) была статистически больше(p=3D0,03) в сравнении с группой ралтегравиру(64%).

У статистически меньшего количества пациентов отмечалось неэффективное лечение, связанное с возникновением резистентности к Тівікею в процессе лечения(4/354, 1%), чем к ралтегравиру(17/361, 5%) (p=3D0,003) (для получения детальной информации см. подразделение "Резистентность in vivo").

Пациенты с предыдущим неэффективным лечением, которое включало применение ингибитора интегразы(но наличие резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы)

В многоцентровом открытом исследовании VIKING - 3 с одной группой(ING112574) взрослые пациенты, инфицированные ВІЛ- 1, которые раньше получали антиретровирусную терапию(АРТ) и имели неэффективную вирусологическую реакцию, а также резистентность к ралтегравиру та/або елвитегравиру на данный момент или в анамнезе, получали Тівікей в дозе 50 мг два раза на сутки с фоновым режимом в течение 7 дней, который на данный момент был неэффективным, но фоновая АРТ была оптимизирована с 8-го дня. Исследование включали 183 пациенты, 133 из которых имели резистентность к INI во время скрининга и 50 имели доказательства резистентности в анамнезе(но ее не было на момент скрининга). Ралтегравір/елвитегравир был частью неэффективного на данный момент режима лечения в 98 из 183 пациентов(часть предыдущего неэффективного лечения в других). Выходные даны пациентов были такими: средний возраст представлял 48 годы, 23% пациентов были женского пола, 29% - не европеоидной расы, а 20% пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита В та/або С. Средний исходный показатель количества CD4+ Т-лімфоцитів представлял 140 клетки/мм3, средняя длительность предыдущей АРТ - 14 годы и 56% пациентов принадлежали к классу С за классификацией CDC. В начале исследования пациенты демонстрировали мультирезистентность к таким классам препаратов АРТ: 79% имели резистентность до ≥ 2 NRTI, 75% - до ≥ 1 NNRTI и 71% - имели ≥ 2 основных мутаций, связанных с резистентностью к PI; 62% имели не R5 вирус.

Среднее отклонение РНК ВИЧ от исходного уровня на 8 день(первичная конечная точка) сложило - 1,4log10 копии/мл(95% ДІ - 1,3 - - 1,5log10, p<0,001). Реакция связывалась с выходным путем мутаций INI, как показано в таблице 3.

Таблица 3

Вирусологический ответ(8-й день) через 7 дни функциональной монотерапии пациентов, в каких RAL/EVG был частью неэффективного на данный момент режима лечения, исследования VIKING 3

* С 98-ми пациентов на RAL/EVG как части действительного режима неудачи 88-м имели первичные INI мутации, которые можно выявить, в начале лечения и на 8-й день получения плазмы ВИЧ РНКдля оценки.

a Включая первичные мутации резистентности интегразы N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

b Вторичные мутации G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

У пациентов без первичных мутаций, определенных в начале исследования(N=3D60) (то есть RAL/EVG не является частью неэффективной на данный момент терапии), отмечалось уменьшение вирусной нагрузки(1,63 log10 копий/мл на 8-й день).

После фазы функциональной монотерапии пациенты имели возможность повторно оптимизировать фоновый режим, если это было возможно. Общая частота ответа через 24 недели лечения сложила 69%(126/183), она в целом продолжала поддерживаться через 48 недели - 116/183(63%) пациентов из РНК ВІЛ- 1 <50 копии/мл(ITT - E, алгоритм Snapshot). При исключении пациентов, которые прекратили терапию по причинам ее неэффективности, и пациентам с основными отклонениями от протокола(неправильное дозирование долутегравиру, применение запрещенных препаратов), так называемая "популяция вирусологического ответа"(VО- популяция), соответствующая частота ответа сложила 75%(120/161, 24-ю неделю) и 69%(111/160, 48-ю неделю).

Реакция была слабее, если мутация Q148 была представлена в начале, а особенно - в присутствии ≥ 2 вторичных мутаций(таблица 4). Общий фенотипический индекс чувствительности(OSS) оптимизированного фонового режима(ОФР) лечения не был связан с реакцией ни на 24-й неделе, ни на 48-й неделе.

Таблица 4

Ответ на лечение за исходной резистентностью, VIKING - 3. Популяция VO(РНК ВІЛ- 1 < 50 копии/мл, алгоритм Snapshot)

1 Лишь доказательство резистентности к ингибиторам интегразы в анамнезе или фенотипический.

2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

OSS: комбинированная генотипическая и фенотипическая резистентность(общая оценка Monogram Biosciences).

На основе полученных данных для исследования VIKING - 3 средний показатель изменения количества CD4+ T- лимфоцитов от исходного уровня представлял 61 клетку/мм3 на 24-й неделе и 110 клетки/мм3 на 48-й неделе.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании VIKING - 4(ING116529) 30 взрослых пациентов, инфицированных ВІЛ- 1, которые получали АРТ с первичной генотипической резистентностью к INI во время скрининга, было рандомизировано для получения долутегравиру в дозе 50 мг два раза на сутки или плацебо и режиму неэффективного на этот момент лечения в течение 7 дней с дальнейшей открытой фазой, в которой все пациенты получали долутегравир. На старте исследования средний возраст пациентов представлял 49 годы, 20% - женщины, 58% - представители не европеоидной расы и 23% пациентов имели коинфекцию гепатиту В та/або С. Средний начальный уровень CD4+ представлял 160 клетки/мм3, средняя длительность предыдущей АРТ была 13 годы и 63% были классу С за классификацией CDC. В начале исследования субъекты показали множественный класс резистентности к АРТ: 80 % имели ≥ 2 NRTI, 73 % - ≥ 1 NNRTI и 67 % - ≥ 2 РІ основные мутации; 83 % имели не R5 вирус. 16 из 30 субъектов были носителями вируса Q148 в начале исследования. Главный критерий эффективности на 8-й день показал, что долутегравир в дозировании 50 мг два раза на сутки был эффективнее, чем плацебо, с уравновешенной средней разницей между группами лечения для отклонения от исходного уровня РНК ВІЛ- 1 в плазме - 1,2 log10 копий/мл(95% ДІ : - 1,5 - - 0,8log10 копии/мл, p < 0,001). Реакции на 8-й день в этом плацебо-контролируемом исследовании полностью отвечали реакциям в исследовании VIKING - 3(без плацебо-контроля), включая категории начальной резистентности в ингибиторы интегразы. На 48-й неделе 12/30(40%) субъекты имели РНК ВІЛ- 1 в количестве <50 копии/мл(ITT - E, алгоритм Snapshot).

При совместимом анализе исследований VIKING - 3 и VIKING - 4(n=3D186, популяция VO), пропорция субъектов из РНК ВИЧ <50 копии/мл на 48-й неделе была 123/186(66%). Пропорция субъектов из РНК ВИЧ <50 копии/мл была 96/126(76%) для субъектов без Q148 мутаций, 22/41(54%) для субъектов из Q148+1 вторичной мутацией и 5/19(26%) для субъектов из Q148+≥ 2 вторичными мутациями.

Деть

В многоцентровом открытом 48-недельном исследовании фазы I/II(P1093/ING112578) оценивались параметры фармакокинетики, безопасности, переносимости и эффективности препарата Тівікей в комбинированных режимах лечения детей, инфицированных ВІЛ- 1.

Через 24 недели 16 из 23(70%) детей в возрасте от 12 лет, которые получали Тівікей один раз на сутки(35 мг, n=3D4; 50 мг, n=3D19) в комбинации из OBR, достигали вирусной нагрузки < 50 копии/мл. У четырех пациентов отмечалась вирусологическая неэффективность, при этом ни один из них не имел резистентности к INI на момент ее регистрации.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика(ФК) долутегравиру аналогична у здоровых и ВИЧ-инфицированных лиц. Варіабельність ФК долутегравиру низкая или средняя. В исследованиях фазы И среди здоровых добровольцев КВb% для AUC и Cmax колебался от ~20 к 40%, а Ct - от 30 к 65% во всех исследованиях. Варіабельність ФК долутегравиру была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов сравнительно со здоровыми добровольцами. Варіабельність у пациента(КВw%) является ниже, чем вариабельнисть между пациентами.

Всасывание

Долутегравір быстро всасывается после перорального приложения со средним Tmax 2-3 часы после приема таблетки.

Прием еды увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравиру. Биодоступность долутегравиру зависит от состава продуктов питания : продукты с низким, средним и высоким содержимым жиров увеличивали AUC(0 -¥) долутегравиру на 33%, 41% и 66%, увеличивали Cmax на 46%, 52% и 67%, продлевали Tmax до 3, 4 и 5 часы с 2 часов в условиях приема натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетичних показателей может быть клинически значимым, если у пациента существует определенная резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы. Таким образом, Тівікей рекомендуется применять во время приема еды пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы(см. раздел "Способ применения и дозы").

Абсолютная биодоступность долутегравиру не определялась.

Распределение

Долутегравір имеет высокую способность к связыванию(> 99%) с белками плазмы, что было установлено на основе данных in vitro. Видимый объем распределения представляет 17-20 л у пациентов, инфицированных ВИЧ, на основе популяционного анализа фармакокинетики. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная часть долутегравиру в плазме увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина(< 35 г/л), что можно увидеть у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести.

Долутегравір определяется в спинномозговой жидкости(СМР). В 13 пациентов, которые раньше не получали лечения и на данный момент находились на стабильном режиме долутегравиру в комбинации из абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравиру в СМР в среднем представляла 18 нг/мл(что есть на уровне концентрации несвязанной части препарата в плазме и выше, чем IC50).

Долутегравір определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в шейно-влагалищных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища складывала 6-10% соответствующего показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости и ткани прямой кишки представляла соответственно 7 и 17% аналогичного показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии.

Биотрансформация

Долутегравір преимущественно метаболизуеться в процессе глюкуронизации ферментом UGT1A1 и незначительной мерой - ферментом CYP3A. Долутегравір циркулирует, подавляющим образом, в плазме; выведение почками неизмененного действующего вещества достаточно низкое(< 1% дозы). 53% общей дозы препарата, введенной перорально, выводится в неизмененном виде с фекалиями. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгату глюкурониду, который может в дальнейшем раскладываться с образованием исходного соединения в просвещении кишечнику. 32% общей дозы препарата, введенной перорально, выделяется с мочой в виде глюкурониду долутегравиру(18,9% общей дозы), метаболиту N- деалкилирования(3,6% общей дозы) и метаболиту, образованного путем окисления на бензиловом углероде(3% общей дозы).

Взаимодействие с лекарственными средствами

In vitro долутегравир не показал прямого или слабого притеснения(IC50 > 50 мкM) ферментов цитохрома P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферази (UGT) 1A1 или UGT2B7, или переносчиков Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2 - K, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуктирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основе этих данных не ожидается влиянию долутегравиру на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами основных ферментов или переносчиков (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

In vitro долутегравир не был субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT1 человека.

Выведение

Период полувыведения долутегравиру представляет ~14 часы. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови(CL/F) представляет приблизительно 1 л/час у пациентов, инфицированных ВИЧ, что было установлено на основе популяционного анализа фармакокинетики.

Линейность/нелинейность

Линейность фармакокинетики долутегравиру зависит от дозы и врачебной формы. После перорального применения таблетированной врачебной формы в целом долутегравир демонстрирует нелинейную фармакокинетику из менее чем дозопропорцийним увеличением содержимого препарата в плазме при дозировании от 2 до 100 мг; однако увеличение концентрации долутегравиру есть дозопропорцийним при применении доз от 25 мг до 50 мг(для таблеток). При применении дозы 50 мг два раза на сутки концентрация в течение 24 часов приблизительно удваивалась сравнительно с такой при дозировании 50 мг один раз на сутки.

Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

В рандомизированном исследовании для определения оптимальной дозы пациенты, инфицированные ВІЛ- 1, получали долутегравир как монотерапию(ING111521). Была показана скорая и дозозависимое противовирусное действие со средним уменьшением РНК ВІЛ- 1 2,5 log10 на 11 день для дозы 50 мг. Эта противовирусная реакция поддерживалась в течение 3-4 дней после применения последней дозы в группе, которая получала 50 мг препарата.

Особенные популяции

Деть

Фармакокинетика долутегравиру в 10 детей в возрасте от 12 лет, инфицированных ВІЛ- 1, которые получали антиретровирусную терапию, показывает, что пероральная доза препарата Тівікей 50 мг один раз на сутки приводит к образованию концентрации долутегравиру, которую можно сравнить с концентрацией, которая наблюдается у взрослых, которые перорально получали Тівікей в дозе 50 мг один раз на сутки.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный анализ фармакокинетики долутегравиру с использованием данных о взрослых, инфицированных ВІЛ- 1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на концентрацию долутегравиру.

Фармакокінетичні даны для долутегравиру у пациентов возрастом > 65 годы ограничены.

Почечная недостаточность

Почечный клиренс неизмененного активного вещества - это второстепенный путь выведения долутегравиру. Исследование фармакокинетики долутегравиру проводилось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(CLcr < 30 мл/хв) и здоровых добровольцев из группы контроля. Концентрация долутегравиру уменьшалась приблизительно на 40% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Механизм этого явления неизвестен. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с почечной недостаточностью. Тівікей не исследовался у пациентов, которые находятся на диализе.

Печеночная недостаточность

Долутегравір преимущественно метаболизуеться и выводится печенкой. Одну дозу долутегравиру 50 мг применяли 8 пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести(класс В за шкалой Чайлда-П'ю) и 8 здоровым добровольцам из группы контроля. Хотя общая концентрация долутегравиру в плазме была аналогичной, у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести наблюдалось увеличение концентрации несвязанного долутегравиру в 1,5-2 разы сравнительно со здоровыми добровольцами из группы контроля. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику Тівікею не исследовалось.

Полиморфизм ферментов, которые метаболизують препарат

Доказательства того, что обычный полиморфизм ферментов, которые метаболизують препарат, создает существенное клиническое влияние на фармакокинетику долутегравиру, отсутствующие. В анализе цели с использованием образцов фармакогеномики, собранных в клинических исследованиях среди здоровых добровольцев, лица с генотипами UGT1A1(n=3D7), которые обеспечивают слабый метаболизм долутегравиру, имели клиренс долутегравиру, на 32% более низкий, и AUC, на 46% визжу, сравнительно с лицами, которые имеют генотипы, которые ассоциируются с нормальным метаболизмом препарата путем UGT1A1(n=3D41).

Пол

Популяционный анализ ФК с использованием объединенных данных фармакокинетики из исследований фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния пола на концентрацию долутегравиру.

Раса

Популяционный анализ ФК с использованием объединенных данных фармакокинетики из исследований фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния расы на концентрацию долутегравиру.

Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что одновременного инфицирования вирусом гепатита С не имеет клинически значимого влияния на концентрацию долутегравиру. Даны о пациентах с одновременным инфицированием вирусом гепатита В ограниченные.

Данные доклинических исследований безопасности

Долутегравір не выявил мутагенных или кластогенных свойств при испытаниях in vitro на бактериях и культивируемых клетках млекопитающих и при микроядерном тесте у крыс in vivo. Долутегравір не выявил канцерогенных свойств при долговременных исследованиях на мышах и крысах.

Долутегравір не влияет на репродуктивную функцию самцов или самок крыс в дозе до 1000 мг/кг/сутки, наивысшей дозе испытания(в 24 разы выше, чем доза 50 мг два раза на сутки, которые применяются человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC).

Пероральное применение долутегравиру в дозе до 1000 мг/кг/сутки с 6 по 17 день беременности у беременных самок крыс не вызывало токсичного влияния на организм матери и плода и не делало тератогенного действия(доза, в 27 разы выше, чем доза 50 мг два раза на сутки, которые применяются человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC).

Пероральное применение долутегравиру в дозе до 1000 мг/кг/сутки с 8 по 18 день беременности у беременных самок кролей не вызывало токсичного влияния на плод или не делало тератогенного действия(доза, в 0,40 раза выше, чем доза 50 мг два раза на сутки, которые применяются человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC). У кролей токсичное влияние на организм матери(уменьшение потребления еде, малое количество/отсутствие физиологичных опорожнений/диуреза, уменьшения набору массы тела) отмечалось при дозе 1000 мг/кг(в 0,40 раза выше, чем доза 50 мг два раза на сутки, которые применяются человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC).

Влияние длительного ежедневного лечения высокими дозами долутегравиру оценивалось в исследованиях токсичности при повторном введении пероральных доз крысам(до 26 недель) и обезьянам(до 38 недель). У крыс и обезьян основное влияние долутегравиру в дозах, которые создают системное влияние и являются выше приблизительно в 21 и 0,82 раза, чем доза 50 мг два раза на сутки, которые клинически применяются человеку и определена на основе показателя AUC, связывался с нарушением толерантности со стороны желудочно-кишечного тракта или его раздражением. Поскольку нарушение толерантности со стороны желудочно-кишечного тракта(ЖКТ) связывается с местным введением действующего вещества, системы измерения мг/кг или мг/м2 являются соответствующими единицами показателей беспечности для такой токсичности. Нарушение толерантности со стороны ЖКТ у обезьян возникало при дозе, которая в 15 разы выше, чем эквивалентная доза у человека, выраженная в мг/кг(за основу берут человека с массой тела 50 кг), и в 5 разы выше, чем эквивалентная доза у человека, выраженная в мг/м2, для терапевтической дозы 50 мг два раза на сутки.

Клинические характеристики

Показание

Тівікей показан в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения взрослых и детей в возрасте от 12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека(ВИЧ).

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

Одновременное приложение из дофетилидом(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравиру.

Если существует резистентность до препаратов класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить влияния факторов, которые уменьшают концентрацию долутегравиру.

Долутегравір преимущественно выводится путем метаболизма под действием фермента UGT1A1. Долутегравір также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP(белок резистентности рака молочной железы); таким образом, лекарственные средства, которые индуктируют эти ферменты, могут снизить плазменную концентрацию долутегравиру и уменьшить его терапевтический эффект(см. таблицу 5). Одновременное применение долутегравиру с другими лекарственными средствами, которые подавляют эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравиру(см. таблицу 5).

Всасывание долутегравиру уменьшается определенными антацидными препаратами(см. таблицу 5).

Влияние долутегравиру на фармакокинетику других препаратов

In vivo долутегравир не влияет на мидазолам - детектор CYP3A4. На основе іn vivo и іn vitro данных, не ожидается влиянию долутегравиру на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого основного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P - gp.

In vitro долутегравир подавляет почечный белок ˗ переносчик органических катионов 2(OCT2) и мультипереносчик препаратов и переносчик токсинов экструзии 1(MATE - 1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10-14%(секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE - 1). In vivo долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE - 1(таких как дофетилид, метформин) (см. таблицу 5 и раздел "Противопоказания").

In vitro долутегравир подавляет почечные переносчики увлечения субстратов, переносчики органических анионов(OAT1) и OAT3. Учитывая недостаточное влияние субстрата тенофовиру на фармакокинетику ОАТ in vivo, притеснение ОАТ1 in vivo маловероятное. Притеснение OAT3 не исследовалось in vivo. Долутегравір может увеличивать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OAT3.

Установлены и возможные взаимодействия с определенными антиретровирусными и другими лекарственными средствами перечислены в таблице 5, в которой повышение обозначается символом ↑, снижения - ↓, отсутствие изменений - ↔, площадь под кривой "концентрация-время" - AUC, максимальная зарегистрированная концентрация - Cmax, концентрация в конце периода дозирования - Cτ.

Таблица 5

Взаимодействия препаратов

Деть.

Исследования взаимодействия проводились лишь у взрослых.

Особенности применения

Хотя было доказано, что эффективная супрессия вируса антиретровирусными препаратами существенно уменьшает риск его передаче половым путем, остаточный риск исключать нельзя. Необходимо принять меры предосторожностей для предупреждения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

Резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, которая вызывает особенную обеспокоенность.

Принимая решение о применении долутегравиру в случае резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо учесть, что активность долутегравиру существенно уменьшается при инфицировании пациента штаммами вируса, которые скрывают вторичные мутации Q148+ ≥ 2 от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I(см. подразделение "Фармакодинамика"). Непонятно, насколько долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Реакции повышенной чувствительности.

При применении долутегравиру сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, которые характеризуются сыпью, структурными изменениями, а иногда - дисфункцией органов, включая тяжелые реакции со стороны печенки. Долутегравір и другие препараты, которые вызывают подозрение относительно возможности возникновения реакций повышенной чувствительности, необходимо отменить сразу, если возникают признаки или симптомы реакций повышенной чувствительности(включая сильную сыпь или сыпь, которая сопровождается повышением уровня печеночных ферментов, лихорадку, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, образование пузырей, поражения ротовой полости, конъюнктивит, отек лица, эозинофилию, ангионевротический отек, но не ограничиваясь ими). Необходимо контролировать клинический статус, включая исследование уровня печеночных аминотрансфераз и билирубину. Задержка в отмене лечения долутегравиром или другими подозреваемыми относительно возможности возникновения реакций повышенной чувствительности действующими веществами после возникновения реакций повышенной чувствительности может привести к развитию аллергической реакции, которая угрожает жизни.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ) может возникнуть зажигательная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистичные возбудители и вызывать серьезные клинические проявления или ухудшения симптомов. Обычно, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами является цитомегаловирусный ретинит, генерализуемые та/або фокальные микобактериальни инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые зажигательные симптомы нужно оценить, и в случае необходимости начать лечение. Также сообщалось об аутоимунни заболеваниях(такие как болезнь Грейвса), которые возникали в условиях реконструкции иммунной системы. Однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения.

У некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В та/або С наблюдалось повышение биохимических показателей функции печенки в начале лечения долутегравиром. Контроль биохимических показателей функции печенки рекомендуется осуществлять у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В та/або С. С особенной осторожностью необходимо относиться к началу или поддержанию эффективной терапии гепатита В, если терапия на основе долутегравиру начинается у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В(см. раздел "Побочные реакции").

Оппортунистичные инфекции.

Пациентов необходимо предупредить о том, что долутегравир или любой другой антиретровирусный препарат не лечит Вич-инфекцию, и о том, что у них могут возникнуть оппортунистичные инфекции и другие осложнения Вич-инфекции. Следовательно, пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, которые имеют опыт лечения заболеваний, ассоциируемых с Вич-инфекцией.

Взаимодействия препаратов.

Если у пациента существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить действия факторов, которые уменьшают влияние долутегравиру. К таким факторам принадлежат одновременное применение лекарственных средств, которые уменьшают концентрацию долутегравиру(таких как антациды, которые содержат магний/алюминий, биодобавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, етравирин(без бустованих ингибиторов протеазы), типранавир/ритонавир, рифампицин, зверобой и некоторые противоэпилептические препараты) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Долутегравір повышает концентрацию метформину. Для поддержки гликемичного контроля может быть нужная коррекция дозы метформину в начале и при завершении совместимого лечения долутегравиром и метформином(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Метформин выводится почками, и потому важно контролировать функцию почек при совместимом лечении из долутегравиром. Комбинация этих препаратов может повысить риск лактоацидозу у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности(стадия 3а, клиренс креатинина [CrCl] 45-59 мл/хв), потому рекомендуется особенное внимание. Врачу следует рассмотреть возможность снижения дозы метформину.

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекроза и считается многофакторной(включая применение кортикостероидов, бифосфонатив, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), о случаях этого заболевания сообщалось у пациентов с поздней стадией Вич-инфекции та/або при длительном влиянии КАРТ. Пациентов необходимо предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, несвободность в суставах или затруднение движений.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Даны о применении долутегравиру беременным женщинам ограничены. Влияние долутегравиру на беременность у человека неизвестно. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных долутегравир показал способность проникать сквозь плаценту. Долутегравір необходимо применять во время беременности лишь в случае, если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Кормление груддю.

Неизвестно, или выводится долутегравир с грудным молоком человека. Имеющиеся токсикологические данные исследований на животных показали экскрецию долутегравиру с молоком. ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить груддю младенцев, во избежание передачи ВИЧ.

Репродуктивная функция.

Даны о влиянии долутегравиру на репродуктивную функцию мужчин и женщин отсутствуют. Исследования на животных не показывают влияния долутегравиру на репродуктивную функцию самцов и самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования, которые бы изучали способность долутегравиру влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводились. Однако пациентов необходимо поинформировать о случаях возникновения головокружения при лечении долутегравиром. Необходимо помнить о клиническом статусе пациента и профиль нежелательных реакций, когда принимается решение о способности пациента руководить автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Тівікей должен назначать врач, который имеет опыт в лечении Вич-инфекции.

Дозы.

Взрослые.

Пациенты, инфицированные ВІЛ- 1, без документально подтвержденной или клинически подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Рекомендованная доза долутегравиру представляет 50 мг(одна таблетка) для перорального приложения один раз на сутки.

Тівікей можно применять два раза на сутки при одновременном приложении с некоторыми препаратами(такими как ефавиренц, невирапин, типранавир/ритонавир или рифампицин) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты, инфицированные ВІЛ- 1, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы(документально подтвержденной или клинически подозреваемой).

Рекомендованная доза долутегравиру представляет 50 мг(одна таблетка) два раза на сутки. При принятии решения о применении долутегравиру таким пациентам необходимо учитывать резистентность к ингибиторам интегразы(см. подразделение "Фармакодинамика").

Необходимо избегать одновременного применения препарата Тівікей с некоторыми препаратами(такими как ефавиренц, невирапин, типранавир/ритонавир или рифампицин) (см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пропущенная доза.

Если пациент пропускает дозу препарата Тівікей, он должен принять препарат как можно быстрее, при условии, что следующую дозу не нужно принимать в течение следующих 4 часов. Если следующую дозу необходимо принимать в течение следующих 4 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а должен вернуться к обычному режиму дозирования.

Деть в возрасте от 12 лет.

Для детей(в возрасте от 12 до 17 лет, масса тела которых по меньшей мере 40 кг), инфицированных ВІЛ- 1, без резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы рекомендованная доза долутегравиру представляет 50 мг один раз на сутки.

Пациенты пожилого возраста.

Существует ограниченное количество данных относительно применения долутегравиру пациентам в возрасте от 65 лет. Доказательства того, что пациентам пожилого возраста необходима другая доза, чем более молодым взрослым пациентам, отсутствующие(см. подразделение "Фармакокинетика").

Почечная недостаточность.

Нет необходимости у коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени(Clсr(клиренс креатинина) < 30 мл/хв, не находятся на диализе). Для пациентов на диализе данные отсутствуют, хотя отличий в фармакокинетике для этой популяции не ожидается(см. подразделение "Фармакокинетика").

Печеночная недостаточность.

Нет необходимости у коррекции дозы для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени(класс А или В за шкалой Чайлда-П'ю). Даны о пациентах с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют(класс С за шкалой Чайлда-П'ю); таким образом, таким пациентам долутегравир необходимо применять с осторожностью(см. подразделение "Фармакокинетика").

Способ применения.

Пероральное приложение.

Тівікей можно применять независимо от еды(см. подразделение "Фармакокинетика"). Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, Тівікей необходимо применять одновременно с приемом еды, чтобы увеличить его влияние(особенно у пациентов с мутациями Q148) (см. подразделение "Фармакокинетика").

Деть.

Препарат применяют детям в возрасте от 12 лет. Безопасность и эффективность применения Тівікею детям в возрасте до 12 лет или с массой тела менее 40 кг не исследовалась. Если существует резистентность до ингибиторов интегразы, данных для того, чтобы рекомендовать применение Тівікею детям, недостаточно.

Передозировка

На сегодня опыт передозировки долутегравиру ограничен.

На основе ограниченного опыта применение однократных высоких доз(до 250 мг здоровым добровольцам) не было выявлено других специфических симптомов или признаков, кроме тех, которые указаны как побочные реакции. Специфическое лечение при передозировке долутегравиру отсутствует. В случае передозировки пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир в значительной степени связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно удаляться при гемодиализе.

Побочные реакции

Обзор профиля безопасности.

Профиль безопасности основывается на объединенных данных клинических исследований фазы ІІb и фазы ІІІ при участии 1222 пациентов, которые раньше не получали лечение, 357 пациентов, которые раньше получали лечение, но не получали ингибиторов интегразы, и 264 пациентов с предыдущим неудачным лечением, которое включало применение ингибитора интегразы(в т.о. резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы). Наиболее тяжелой нежелательной реакцией, которая наблюдалась у отдельных пациентов, была реакция повышенной чувствительности, которая включала сыпь и тяжелое влияние на печенку(см. раздел "Особенности применения"). Нежелательными реакциями, которые чаще всего возникали во время лечения, были тошнота(13 %), диарея(18 %) и головная боль(13 %).

Профиль безопасности был аналогичным в разных популяциях лечения, упомянутых выше.

Перечень нежелательных реакций.

Нежелательные реакции, которые считались возможно связанными с применением долутегравиру, отмечены за системами организма, классами органов и абсолютной частотой их возникновения. Частота возникновения определяется таким образом: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 - < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 - < 1/100), редко(≥ 1/10000 - < 1/1000), очень редко(< 1/10000).

Таблица 6

* См. ниже в подразделении "Некоторые нежелательные реакции".

Некоторые нежелательные реакции

Изменения показателей лабораторных биохимических анализов

Повышение уровня сывороточного креатинина возникало в течение первой недели лечения долутегравиром и хранилось в течение 48 недель. Через 48 недели лечение отмечалось среднее отклонение от исходного показателя, что представляло 9,96 мкмоль/л. Повышение уровня креатинина было подобным при разных фоновых режимах. Изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отображают изменения скорости клубочковой фильтрации.

Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С

В исследованиях фазы ІІІ пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В та/або С позволялось включать при условии, что исходные биохимические показатели функции печенки не превышают в 5 разы верхний предел нормы(ULN). В целом профиль безопасности у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В та/або С, был аналогичным профилю безопасности у пациентов без одновременного инфицирования вирусом гепатита В или С, хотя патологически измененные показатели АСТ и АЛТ были выше в подгруппе с одновременным инфицированием вирусом гепатита В та/або С для всех групп лечения. Повышение биохимических показателей функции печенки, что отвечало синдрому иммунной реактивации, наблюдалось у некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В та/або С в начале лечения долутегравиром, особенно в тех, у кого было отменено лечение гепатита В(см. раздел "Особенности применения").

Синдром иммунной реакции

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ) может возникнуть зажигательная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистичные инфекции. Также сообщалось об аутоимунни заболевании(такие как болезнь Грейвса); однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения(см. раздел "Особенности применения").

Деть

На основе ограниченных данных у детей в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг не было зарегистрировано дополнительных типов нежелательных реакций, кроме определенных у взрослых.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 или 90 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в непрозрачном белом флаконе из полиэтилена высокой плотности с крышечкой полипропилена, которая завинчивающаяся и имеющая защиту от открытия детьми, с полиэтиленовой защитной пленкой. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Глаксо Веллком С.А., Испания/Glaxo Wellcome S.A., Spain.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Глаксо Веллком С.А., Авеніда де Екстремадура 3, 09400 Аранда де Дуеро, Бургос, Испания/

Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain.