Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КОМБІВІР™

(COMBIVIR™)

Состав

действующие вещества: ламивудин, зидовудин;

1 таблетка содержит 150 мг ламивудину и 300 мг зидовудину;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрию крохмальгликолят, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат; оболочка таблетки - OpadryÔ White YS - 1-7706 - G(гипромелоза(гидроксипропилметилцелюлоза), титану диоксид(Е 171), полиетиленгликоль 400, полисорбат 80).

Лікарька форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые или с оттенком таблетки в форме капсулы с распределительной черточкой и отпечатком "GX FC3" с обеих сторон.

Фармакотерапевтична группа. Противовирусные средства для лечения Вич-инфекции, комбинации. Код АТХ J05A R01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ламівудин и зидовудиy - cильні селективные ингибиторы ВІЛ- 1 и ВІЛ- 2.

Ламівудин является высокосинергичным относительно зидовудину в торможении репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препарата последовательно метаболизуються внутриклеточными киназами к 5-трифосфатив(ТФ). Ламівудин-ТФ и зидовудин-ТФ - конкурентные ингибиторы обратной транскриптази вируса иммунодефицита человека. Но главным механизмом антивирусной активности является включение в виде монофосфата к цепи вирусной ДНК, результатом чего будет прекращение ее репликации. Трифосфати ламивудину и зидовудину проявляют значительно меньшее родство с ДНК-полімеразою клетки-хозяина.

In vitro ламивудин демонстрирует низкую цитотоксичнисть к периферическим лимфоцитам, к лимфоцитарным и моноцитарно-макрофагальным линиям клеток и к ряду других клеток-предшественников костного мозга. Ламівудин, таким образом, имеет in vitro высокий терапевтический индекс.

Зидовудин и ставудин хранят свою антиретровирусную активность относительно ламивудиностийких ВІЛ- 1.

Доказано, что комбинация ламивудину и зидовудину снижает количество ВИЧ и увеличивает количество CD - 4 клеток. Последние клинические данные свидетельствуют, что ламивудин в комбинации из зидовудином или в комбинации с другими режимами лечения, которые содержат зидовудин, значительно снижают риск прогресса болезни и смертность от нее.

У некоторых индивидуумов терапия ламивудином и зидовудином может приводить к возникновению изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью in vitro к аналогам нуклеозидив, действия которых они были подвергнуты. Существуют клинические данные, что ламивудин в комбинации из зидовудином тормозит развитие стойкости к зидовудину у индивидуумов, которые не лечились раньше антиретровирусными препаратами.

Ламівудин и зидовудин широко применяют как компоненты антиретровирусной терапии вместе с другими антиретровирусными препаратами этого класса(ингибиторами обратной транскриптази нуклеозидив) или других классов(ингибиторы протеаз, ингибиторы обратной транскриптази ненуклеозидив).

Полімедикаментозна антиретровирусная терапия, что содержит ламивудин, является эффективной как для пациентов, которые раньше не лечились антиретровирусными препаратами, так и для пациентов из М184V мутацией вируса.

Профилактика возможного поражения

Международные директивы(Центр контроля и предупреждения заболеваемости, июнь в 1998 г.) рекомендуют в случае случайного контакта с ВИЧ-инфицированной кровью, например, при ранении иглой, немедленно(в течение 1-2 часов) назначить комбинацию зидовудину и ламивудину. В случае повышенного риска инфицирования в схему необходимо включить ингибитор протеаз. Рекомендуется продолжать антиретровирусную профилактику в течение четырех недель. Невзирая на быстрое назначение антиретровирусных препаратов, сероконверсия все же возможна.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Ламівудин и зидовудин хорошо абсорбируются из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ламивудину у взрослых при применении внутренне представляет 80-85 %, зидовудину - 60-70 %.

Изучалась биоэквивалентность Комбівіру сравнительно с комбинацией ламивудину 150 мг и зидовудину 300 мг; кроме того, изучалось влияние еды на степень и скорость абсорбции. Была показанная биоэквивалентность Комбівіру и комбинации ламивудину 150 мг и зидовудину 300 мг, которые применяют в отдельных таблетках натощак. После приема Комбівіру максимальные концентрации ламивудину и зидовудину представляют 1,5(1,3-1,8) мг/мл и 1,8(1,5-2,2) мг/мл соответственно. Среднее время появления пика концентрации ламивудину и зидовудину представляет 0,75(0,50-2,00) часы и 0,50(0,25-2,00) часы соответственно. Степень абсорбции ламивудину и зидовудину и период полувыведения при приеме Комбівіру во время еды аналогичные этим показателям при приеме Комбівіру натощак, хотя скорость абсорбции(Сmax, tmax) снижается. Учитывая эти данные, Комбівір можно применять независимо от приема еды.

Применение таблеток в измельченном виде с небольшим количеством еды или жидкости не будет иметь влияния на фармацевтическое качество препарата и потому не будет иметь влияния на клинический эффект от его приложения. Такой вывод базируется на физикохимичних и фармакокинетичних свойствах активного ингредиента и данных профиля растворения таблеток, которые содержат ламивудин и зидовудин, в воде, при условии, что пациент примет 100 % измельченной таблетки сразу после измельчения.

Распределение

В опытах относительно внутривенного введения ламивудину и зидовудину было показано, что средний объем распределения представляет 1,3 и 1,6 л/кг соответственно. В терапевтических дозах ламивудин дает линейную фармакокинетичну кривую и в небольшом количестве связывается с главными белками плазмы(менее 36 % сывороточного альбумина in vitro).

Связывание зидовудину с белками плазмы представляет от 34 % до 38 %. Во врачебное взаимодействие, где есть механизм замены мест связывания с белками, Комбівір не вступает.

Ламівудин и зидовудин проникают в центральную нервную систему(ЦНС) и достигают цереброспинальной жидкости(ЦСР). Среднее соотношение количества ЦСР/сыворотки для ламивудину и зидовудину через 2-4 часы после перорального приема представляет приблизительно 0,12 и 0,5 соответственно. Действительная степень проникновения ламивудину и зидовудину к ЦНС и его связкам с клинической эффективностью остаются неизвестными.

Метаболизм

Ламівудин выводится главным образом путем почечной экскреции в неизмененном состоянии. Вероятность метаболического взаимодействия с другими препаратами низкая в результате невысокой степени метаболизма в печенке(5-10 %) и низкого уровня связывания с белками в плазме.

50-80 % зидовудину выводится путем почечной экскреции в виде главного метаболиту 5-глюкуронидзидовудину, который есть как у мочи, так и в плазме. После внутривенного введения определяется 3 '- амино- 3 '- деокситимидин как метаболит зидовудину.

Выведение

Период полувыведения ламивудину представляет от 5 до 7 часов. Средний системный клиренс ламивудину представляет приблизительно 0,32 л/год/кг, выводится оамивудин главным образом почками(свыше 70 %) с помощью системы транспорта органических катионов. Изучение показало, что при почечной недостаточности выведения ламивудину тормозится, потому при клиренсе креатинина, который равняется или менее 50 мл/хв, нужно снизить дозы ламивудину(см. "Способ применения и дозы").

По ограниченным данным, у больных печеночной недостаточностью существует вероятность кумуляции зидовудину в связи с уменьшением глюкуронизации. Для больных тяжелой печеночной недостаточностью, возможно, будет необходимо уменьшить дозу зидовудину.

Клинические характеристики

Показание

Лечение Вич-инфекции.

Противопоказание

Применение Комбівіру противопоказано пациентам с известной гиперчувствительностью к ламивудину, зидовудину или к любой составляющей препарата.

Зидовудин противопоказанный пациентам уровнем нейтрофилов ниже 0,75 х 109/л или уровнем гемоглобина ниже 7,5 г/дл, или 4,65 ммоль/л, потому Комбівір противопоказанный для этой группы пациентов(см. раздел "Особенности применения").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Поскольку Комбівір состоит из ламивудину и зидовудину, любые формы взаимодействия, характерные для каждого из этих препаратов, будут характерны также для Комбівіру. Взаимодействия, что описаны ниже, не исчерпывают, но включают у себя главные классы препаратов, при назначении которых рекомендуется быть осторожными.

Взаимодействия касательно ламивудину

Вероятность метаболического взаимодействия из ламивудином низкая через ограниченный метаболизм, низкую степень связывания с белками и почти полную почечную элиминацию ламивудину в неизмененном состоянии.

Ламівудин выводится главным образом путем активной органической катионной секреции. Существует возможность взаимодействия Комбівіру при одновременном приложении с препаратами, главным путем выведения которых является активная канальцева секреция, преимущественно с помощью системы транспорта органических катионов(например из триметопримом). Другие активные вещества(например: ранитидин, циметидин) выделяются только частично этим путем и потому не взаимодействуют из ламивудином.

Активные вещества, которые выделяются главным образом путем активной органической анионной секреции или гломерулярной фильтрации, не вступают в значительные взаимодействия из ламивудином.

Триметоприм

Применение в профилактических дозах ко-тримоксазолу(160 мг/800 мг триметоприм/сульфаметоксазол) увеличивает на 40 % уровень ламивудину за счет триметоприму, что входит в состав ко-тримоксазолу. Но если у пациента нет почечной недостаточности, корректировка дозы не нужна(см. раздел "Способ применения и дозы"). Ламівудин не влияет на фармакокинетику триметоприму или сульфаметоксазолу. Влияние одновременного назначения ламивудину с высшими дозами ко-тримоксазолу, что применяется для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, и токсоплазмозу, не изучался.

Залцитабін

Ламівудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование залцитабину при одновременном назначении этих препаратов. Поэтому Комбівір не рекомендуется применять в сочетании из залцитабином.

Емприцитабін

В случае совместимого применения ламивудин может тормозить внутриклеточную фосфориляцию емприцитабину. Дополнительно механизм вирусной резистентности к ламивудину и емприцитабину опосредствует через мутацию одного и того же гена вирусной обратной транскриптази(М184V), и потому терапевтическая эффективность этих препаратов в комбинации может быть ограниченной. Комбівір не рекомендуется применять в комбинации из емприцитабином или препаратами фиксированной комбинации, в состав которых входит емприцитабин.

Взаимодействия касательно зидовудину

Зидовудин выводится главным образом путем конъюгации в печенке к неактивному глюкуронидного метаболиту. Активные вещества, какие елиминуються преимущественно путем печеночного метаболизма, особенно в результате глюкуронизации, могут подавлять метаболизм зидовудину.

Атоваквон

Информации о влиянии зидовудину на фармакокинетику атоваквану нет. Однако в соответствии с фармакокинетичних данных атовакван уменьшает уровень метаболизму зидовудину к его глюкуронидного метаболиту(AUC зидовудину увеличивается на 33 %, а пек концентрации глюкурониду в плазме уменьшается на 19 %). При дозировании 500 или 600 мг/день в течение 3 недель лечения атоваквоном острой пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, в крайне одиночных случаях может увеличиться частота побочных эффектов, связанных с высшим уровнем зидовудину в плазме крови. При длительном лечении атоваквоном следует очень тщательным образом наблюдать за пациентом.

Кларитроміцин.

Таблетки кларитромицину уменьшают абсорбцию зидовудину, потому стоит придерживаться 2-часового интервала между применением этих препаратов.

Ламівудин

Увеличение експозиции на 13 % и умеренное увеличение Сmax(28 %) зидовудину наблюдается при одновременном приложении из ламивудином, но его общий уровень(AUC) существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудину.

Фенитоин

При применении зидовудину у некоторых пациентов отмечался низкий уровень фенитоину в крови, у одного пациента был отмечен повышенный уровень. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости тщательного контроля уровня фенитоину в крови больных, которые принимают Комбівір и фенитоин.

Вальпроєва кислота, флюконазол или метадон

Было показано, что при совместимом приложении из зидовудином увеличивается его AUC с соответствующим снижением клиренса зидовудину. Поскольку данные ограничены, клиническая значимость его неизвестна. Пациент должен находиться под пристальным наблюдением для выявления признаков токсичности зидовудину.

Пробенецид

Ограниченные данные свидетельствуют, что пробенецид повышает период полувыведения и уровень зидовудину в результате притеснения глюкуронизации. Почечная экскреция глюкурониду(но, возможно, самого зидовудину) при наличии пробенециду уменьшается.

Рибавірин

Обострение анемии, связанное с применением рибавирину, наблюдалось у больных, которые принимали зидовудин в составе комплексного режима лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого остается незъясованим. Поэтому не рекомендуется совмещать рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить другим соответствием зидовудин в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если такая уже назначенная. Это особенно важно для пациентов с известной зидовудининдукованой анемией в анамнезе.

Рифампіцин

Ограниченные данные свидетельствуют, что одновременное назначение зидовудину и рифампицину уменьшает уровень зидовудину на 48 ± 34 %. Однако клиническое значение этого явления неизвестно.

Ставудин

Зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудину при одновременном применении двух медицинских препаратов. Поэтому ставудин не рекомендуется назначать в сочетании из Комбівіром.

Другие препараты, включая ацетилсалициловую кислоту, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и изопринозин(перечень не ограничивается лишь этими препаратами), могут изменять метаболизм зидовудину путем конкурентного притеснения глюкуронизации или прямого притеснения микросомального метаболизма в печенке. Поэтому нужно осторожно назначать эти препараты в комбинации из Комбівіром, особенно для длительного лечения.

Одновременное приложение, преимущественно в острых случаях, с препаратами, которые являются потенциально нефротоксическими или имеют миелосупрессивные свойства(например с системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином и доксорубицином), также может увеличить риск побочных эффектов зидовудину. При необходимости одновременного применения Комбівіру и любого из этих препаратов следует проводить мониторирование функции почек и гематологических параметров и при необходимости уменьшать дозу одного или нескольких составляющих терапии.

Учитывая, что у пациентов, которые получают Комбівір, могут развиться оппортунистичные инфекции, может быть необходимым назначения профилактической антибактериальной терапии, которая может включать ко-тримоксазол, пентамидин, пириметамин и ацикловир. Ограничены данные клинических исследований свидетельствуют об отсутствии существенного увеличения риска побочных эффектов зидовудину с этими препаратами.

Особенности применения.

Специальные предостережения касаются каждого из составляющих препарата, а именно ламивудину и зидовудину. Дополнительных предостережений относительно комбинированного препарата не выявлено.

В случае, если необходимая коррекция дозы, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудину и зидовудину. В таких случаях следует обращаться к информации относительно каждого из этих препаратов.

Пациентов следует предупредить с осторожностью применять препараты для самостоятельного употребления(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия").

Пациентам необходимо объяснить, что современная антиретровирусная терапия, включая Комбівір, не обеспечивает предупреждения передачи ВИЧ другим лицам половым путем или при контакте с кровью. Поэтому нужно продолжать принимать адекватные меры безопасности.

У пациентов, невзирая на применение Комбівіру или любой другой антиретровирусной терапии, могут развиться оппортунистичные инфекции и другие осложнения Вич-инфекции. Поэтому такие пациенты должны постоянно находиться под клиническим надзором опытных врачей.

Гематологические побочные реакции. Анемия, нейтропения, лейкопения(обычно вторичная в результате нейтропении) могут возникнуть у больных, которые лечатся зидовудином. Чаще всего они возникают при применении высоких доз зидовудину(1200-1500 мг на сутки) у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-болезни и у тех лиц, в которых к лечению был сниженный резерв костного мозга(см. раздел "Побочные реакции") Потому у пациентов, которые получают Комбівір, необходимо тщательным образом контролировать гематологические параметры(см. раздел "Противопоказания").

Эти гематологические изменения обычно не наблюдаются в течение первых 4-6 недели терапии. Пациентам с поздними стадиями ВИЧ-болезни рекомендуется делать анализы крови не реже однажды на 2 недели в течение первых трех месяцев лечения и не реже однажды на месяц в дальнейшем. У пациентов с ранними стадиями ВИЧ-болезни гематологические побочные реакции возникают редко. В зависимости от общего положения пациента анализы крови можно делать реже, например 1 раз на один-три месяце.

В случае тяжелой анемии или миелосупресии во время лечения Комбівіром или для пациентов с уже скомпрометированным костным мозгом(то есть гемоглобин менее 9 г/дл(5,59 ммоль/л) или количество нейтрофилов менее 1,0 х 109/л) может быть нужным снижение дозы зидовудину. В связи с невозможностью снижения дозы Комбівіру нужно назначить зидовудин и ламивудин в изолированных формах выпуска(см. раздел "Противопоказания").

Панкреатит. У пациентов, которые лечились ламивудином и зидовудином, описаны одиночные случаи панкреатита. Однако остается незъясованим, или связаны эти случаи с лечением медицинскими препаратами, или они являются следствием самой болезни. При наличии у пациента боли в животе, тошноты, блюет или повышения уровня биохимических показателей нужно заподозрить панкреатит и прекратить прием Комбівіру к исключению диагноза панкреатит.

Лактоацидоз. При применении нуклеозидних аналогов сообщалось о случаях лактоацидозу, обычно ассоциируемые с гепатомегалией и печеночным стеатозом. К ранним симптомам(симптоматическая гиперлактатемия) принадлежат доброкачественные гастроэнтерологические симптомы(тошнота, блюет и абдоминальная боль), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы(быстрое та/або глубокое дыхание) или неврологические симптомы(включая двигательную слабость).

Лактоацидоз имеет высокую смертность и может ассоциироваться с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз возникает обычно после нескольких или больше месяцев лечение.

В случае появления симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидозу, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз лечения нуклеозидними аналогами следует прекратить.

С осторожностью следует назначать аналоги нуклеозидив для лечения любых пациентов(особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печенки и печеночного стеатозу(включая некоторые медицинские препараты и алкоголь). Особенный риск представляют пациенты, коинфиковани гепатитом С и которые лечатся альфа-интерфероном и рибавирином.

За пациентами с повышенным риском необходимо дальнейшее наблюдение.

Митохондриальные дисфункции. Было продемонстрировано, шо нуклеотиды и нуклеозидни аналоги in vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения разной степени. Были сообщения о митохондриальных дисфункциях в ВІЛ-негативних младенцев, которые испытали влияние нуклеозидних аналогов внутришнеутробно или в постнатальном периоде. Среди побочных реакций главным образом сообщалось о гематологических нарушениях(анемия, нейтропения), метаболических нарушениях(гиперлактатемия, гиперлипидемия). Эти явления часто имели транзиторный характер. Часто сообщалось о поздних неврологических нарушениях(гипертония, судороги, аномальное поведение). Являются ли неврологические нарушения транзиторными или постоянными, теперь неизвестно. Любой ребенок, даже из ВІЛ-негативним статусом, которая испытала влияние нуклеозидних или аналоги нуклеотидов внутришнеутробно, должна находиться под клиническим и лабораторным надзором. Такие педиатрические пациенты нуждаются повнного обследования относительно возникновения митохондриальных дисфункций в случае появления соответствующих симптомов. Эти данные не влияют на существующие рекомендации относительно применения антриретровирусной терапии беременным женщинам для предотвращения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Перераспределение жировых отложений. Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жировых отложений(липодистрофией) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Долгосрочные последствия этого на сегодня неизвестны. Механизм возникновения их изучен недостаточно. Есть предположение о взаимосвязи между висцеральним липоматозом и ингибиторами протеаз и липоатрофиею и нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази. Существуют индивидуальные факторы повышенного риска липодистрофии, такие как пожилой возраст, и медикаментознозалежни факторы, такие как длительность антиретровирусной терапии и сопутствующие метаболические расстройства. Во время клинического обследования следует оценивать физические признаки жирового перераспределения, определять уровень липидов сыворотки крови и уровень глюкозы крови. Лечение нарушения распределения липидов следует проводить согласно соответствующим клиническим рекомендациям(см. раздел "Побочные реакции").

Синдром иммунного возобновления. У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть зажигательная реакция на асимптоматичную или резидуальну оппортунистичную инфекцию, которая может повлечь тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают во время первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Соответствующими примерами этого являются ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализуемые или фокальные инфекции, которые вызваны микобактерими или Pneumocystis jiroveci(P. Carinii) pneumonia. Любые зажигательные явления нужно немедленно исследовать и при необходимости начать их лечение. Во время иммунного возобновления также сообщалось о возникновении аутоимунних нарушений(таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гійєна-Барре), хотя их начало является более вариабельным и может возникать через много месяцев после начала лечения и иногда иметь нетипичную картину.

Болезни печенки. Безопасность и эффективность зидовудину при лечении пациентов с тяжелыми нарушениями функции печенки не установлены.

При комбинированной антиретровирусной терапии больных с хроническим гепатитом В или С существует повышенный риск тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печенки. В случае сопутствующего применения антивирусных препаратов для лечения гепатитов В или Со следует ознакомиться с инструкцией для медицинского применения этих препаратов.

Если лечение Комбівіром пациентов, коинфикованих вирусом гепатита В, прекращается, следует периодически контролировать функциональные печеночные тесты и маркеры репликации вируса гепатита В в течение 4 месяцев, поскольку прекращение применения ламивудину может повлечь обострение гепатита.

Больные с уже существующими печеночными дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печенки во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под медицинским надзором. В случае появления признаков ухудшения болезни печенки у таких пациентов следует взвесить возможность перерыва или прекращения лечения(см. раздел "Способ применения и дозы").

Пациенты, коинфиковани вирусом гепатита С

Обострение анемии, связанное с применением рибавирину, наблюдалось у больных, которые принимали зидовудин в составе комплексного лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого явления остается незъясованим. Поэтому не рекомендуется совмещать рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить другим соответствием зидовудин в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если такая уже назначенная. Это особенно важно для пациентов с известной зидовудининдукованой анемией в анамнезе.

Остеонекроз. Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной(включая применение кортикостероидов, злоупотребления алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), о случаях остеонекроза сообщалось главным образом у пациентов с запущенной болезнью та/або при долговременном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае появления боли, ригидности суставов или двигательных нарушений.

Комбівір не следует назначать с другими лекарственными средствами, которые содержат ламивудин или лекарственными средствами, которые содержат емтрицитабин.

Не рекомендуется комбинированное применение ламивудину и кладрибину.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Фертильность

По данным исследований на крысах не было выявлено признаков влияния ни зидовудину, ни ламивудину на женскую и мужскую фертильность. Данных относительно влияния этих двух препаратов на фертильность человека нет. Установлено, что зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Беременность

Безопасность применения ламивудину при беременности для человека не установлена. Применение одного зидовудину беременным женщинам с дальнейшим лечением новорожденного показало снижение уровня передачи ВИЧ от матери к ребенку. Но подобных данных относительно ламивудину нет. Также нет данных относительно комбинированного применения ламивудину и зидовудину. Назначать Комбівір в первые три месяца беременности не рекомендуется, применять его нужно только тогда, когда эффект, который ожидается от лечения, превышает возможный риск.

На основании опытов, связанных с изучением канцерогенности и мутагенности у животных, исключить канцерогенный риск для человека нельзя.

Сообщалось о легком преходящем повышении уровня лактата в сыворотке крови, которая может быть следствием нарушения функции митохондрий, в новорожденных и младенцев, которые испытали влияние нуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази внутришнеутробно или во время родов. Клиническое значение этого повышения уровня лактата в сыворотке крови неизвестно. Существуют также одиночные сообщения о задержке развития, судороги и других неврологических заболеваниях. Однако причинная взаимосвязь этих явлений с влиянием нуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази во время беременности или родов не установлена. Эти данные не касаются рекомендаций из применения антиретровирусных препаратов для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ у беременных.

Кормление груддю

Эксперты ВОЗ рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам при любых условиях не кормить груддю, во избежание передачи Вич-инфекции. И ламивудин, и зидовудин екскретуються в грудное молоко человека в концентрациях, подобных тем, которые оказываются в сыворотке крови. Поскольку ламивудин, зидовудин и вирус иммунодефицита человека проникают в грудное молоко, женщинам, которые лечатся Комбівіром, не рекомендуется кормить детей груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Специальные исследования по этому поводу не проводились. Из огляжду на фармакологические характеристики препарата, нет оснований допускать возможность любого вредного влияния. Но для определения способности выполнять эти функции нужно принимать во внимание клинический статус пациента и профиль побочных эффектов ламивудину и зидовудину.

Способ применения и дозы

Лечение назначает врач, который имеет опыт лечения больных Вич-инфекцией.

Комбівір можно применять во время еды или натощак.

С целью гарантирования применения полной дозы препарата желательно таблетку проглатывать целой, не измельчая. Для лечения пациентов, которые не могут проглотить целую таблетку, ее можно измельчить и прибавить к небольшому количеству еду или жидкость и употребить сразу после измельчения.

Взрослые и дети, масса тела которых не менее 30 кг

Рекомендованная доза Комбівіру - 1 таблетка 2 разы на день.

Деть с массой тела от 21 до 30 кг

Рекомендованная доза Комбівіру - половина таблетки утром и 1 таблетка вечером.

Деть с массой тела от 14 до 21 кг

Рекомендованная доза Комбівіру - половина таблетки 2 разы на день.

Для лечения детей с массой тела менее 14 кг следует воспользоваться изолированными формами выпуска ламивудину и зидовудину согласно инструкциям для медицинского применения этих препаратов.

В ситуациях, когда нужно или прекратить лечение одним из составляющих Комбівіру, или уменьшить дозу, можно воспользоваться другими формами выпуска ламивудину и зидовудину : каждый из препаратов представлен на рынке в изолированных формах таблеток/капсул или раствора для внутреннего приложения.

Почечная недостаточность

В связи с необходимостью коррекции дозы для больных с почечной недостаточностью(клиренс креатинина менее 50 мл/хв) рекомендуется применять ламивудин и зидовудин в изолированных формах.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью может возникнуть необходимость в коррекции дозы зидовудину. Поэтому больным тяжелой печеночной недостаточностью следует применять ламивудин и зидовудин в изолированных формах.

Коррекция дозы для пациентов с гематологическими побочными эффектами

Коррекция дозы зидовудину может быть необходимой в случае снижения гемоглобина до уровня менее 9 г/дл, или 5,59 ммоль/л, или же снижение количества нейтрофилов до уровня менее 1,0 х 109/л. В силу того, что корректировка дозы Комбівіру невозможна, нужно применять ламивудин и зидовудин в изолированных формах.

Дозирование для больных пожилого возраста

Специальных данных нет, но рекомендуется обращать особенное внимание на эту группу больных в связи с возможностью векового снижения почечной функции или изменения гематологических показателей.

Деть.

Для лечения детей с массой тела менее 14 кг следует применять изолированные формы выпуска ламивудину и зидовудину согласно Инструкциям для медицинского применения этих препаратов.

Передозировка

Существуют ограниченные данные относительно передозировки Комбівіру. Специфических признаков или симптомов острой передозировки зидовудину и ламивудину, кроме тех, что описанные в разделе "Побочные реакции", не выявлено. Летальных случаев не было, все пациенты выздоровели.

В случае передозировки пациент должен находиться под надзором с целью выявления токсичности(см. раздел "Побочные реакции"), при необходимости проводят стандартную пидтримуючу терапию. Ламівудин поддается диализу, потому при передозировке можно использовать постоянный гемодиализ, хотя это не исследовалось. Гемодиализ и перитонеальный диализ имеют ограниченное влияние на выведение зидовудину, но убыстряют элиминацию его метаболиту. По более подробной информации врач может обратиться к инструкциям относительно применения ламивудину и зидовудину.

Побочные реакции

Были сообщения о побочных эффектах во время терапии ВИЧ-инфицированных как при применении отдельно ламивудину и зидовудину, так и их комбинации. Для многих из этих эффектов остается незъясованим, или связаны они с применением ламивудину, зидовудину или широкого спектра других лекарств, которые применяются при лечении болезней ВИЧ, или являются результатом самой болезни. В связи с тем, что Комбівір содержит комбинацию ламивудину и зидовудину, можно ожидать, что тип и тяжесть побочных эффектов будут связаны с этими двумя составляющими. Данных об увеличении токсичности в результате совместимого приема этих двух составляющих выявлено не было.

При применении нуклеозидних аналогов сообщалось о случаях лактоацидозу, иногда летальные, ассоциируемые с тяжелой гепатомегалией и печеночным стеатозом(см. раздел "Особенности применения").

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирует с перераспределением(липодистрофия) жировых отложений на теле у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая уменьшение периферических и подкожных жировых отложений на лице, увеличение интраабдоминальных и висцеральних жировых отложений, гипертрофию молочных желез и кумуляцию жира в дорсоцервикальних участках("горб бизона").

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирует с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеролемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия(см. раздел "Особенности применения").

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать зажигательные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистичные инфекции. Также были сообщения о возникновении аутоимунних нарушений(таких как болезнь Грейвса), хотя их начало является более вариабельным и может возникать через много месяцев после начала лечения(см. раздел "Особенности применения").

Сообщалось о случаях остеонекроза главным образом у пациентов с подтвержденными рисковыми факторами, запущенной ВИЧ-болезнью или долговременной антиретровирусной терапией. Частота этого неизвестна(см. раздел "Особенности применения").

Частота возникновения побочных эффектов классифицируется таким образом: очень часто(>1/10), часто(>1/100, <1/10), нечасто(>1/1 000, <1/100), редко(>1/10 000, <1/1 000), очень редко(<1/10 000).

Ламівудин

Кровь и лимфатическая система

Нечасто: анемия, нейтропения, тромбоцитопения.

Очень редко: истинная эритроцитарная аплазия.

Метаболизм и расстройства системы пищеварения

Часто: гиперлактатемия.

Редко: лактоацидоз.

Перераспределение/кумуляция жировых отложений на теле(см. раздел "Особенности применения"). Частота возникновения этого зависит от многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.

Нервная система

Часто: головная боль, бессонница.

Очень редко: парестезия. Описанные случаи периферической нейропатии, хотя связь ее с лечением до конца не выяснена.

Дыхательная система

Часто: кашель, назальные симптомы.

Пищеварительный тракт

Часто: тошнота, блюет, боль в верхней части живота, диарея.

Редко: панкреатит, хотя связь его с лечением до конца не выяснена. Повышение уровня амилазы сыворотки.

Гепатобіліарна система

Нечасто: транзиторное повышение уровня печеночных ферментов(АСТ, АЛТ).

Редко: гепатит.

Кожа

Часто: сыпь, аллопеция.

Редко: ангионевротический отек.

Опорно-двигательный аппарат

Часто: артралгия, мышечные расстройства.

Редко: рабдомиолиз.

Общие расстройства

Часто: утомляемость, плохое самочувствие, лихорадка.

Зидовудин

Кровь и лимфатическая система

Часто: анемия(что может нуждаться гемотрасфузий), нейтропения и лейкопения.

Чаще это встречается при применении высоких доз(1200-1500 мг на сутки) и у пациентов с развитыми стадиями ВИЧ(особенно при сниженном резерве костного мозга к началу лечения), преимущественно у больных с количеством CD4+ клеток менее 100/мм3. В связи с этими побочными эффектами может быть необходимым уменьшения дозы или прекращения терапии(см. раздел "Особенности применения"). Частота нейтропении увеличивается также у пациентов, в которых в начале лечения зидовудином были снижены количество нейтрофилов, гемоглобина и уровень витамина В12 в сыворотке.

Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения с гипоплазией костного мозга.

Редко: истинная эритроцитарная анемия.

Очень редко: апластична анемия.

Метаболизм и расстройства системы травленння

Часто: гиперлактатемия.

Редко: лактоацидоз(см. "Особенности применения"), анорексия.

Перераспределение/кумуляция жировых отложений на теле(см. раздел "Особенности применения"). Частота возникновения этого зависит от многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.

Психические расстройства

Редко: беспокойство, депрессия.

Нервная система

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Редко: бессонница, парестезия, сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Сердечно-сосудистая система

Редко: кардиомиопатия.

Система дыхания

Нечасто: одышка.

Редко: кашель.

Пищеварительный тракт

Очень часто: тошнота.

Часто: блюет, боль в животе, диарея.

Нечасто: метеоризм.

Редко: пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкуса, диспепсия. Панкреатит.

Гепатобіліарна система

Часто: повышение уровня печеночных ферментов и билирубина.

Редко: печеночные расстройства, например тяжелая гепатомегалия из стеатозом.

Кожа

Нечасто: сыпь, зуд.

Редко: пигментация кожи и ногтей, крапивница, потливость.

Опорно-двигательный аппарат

Часто: миалгия.

Нечасто: миопатия.

Почки и сечевидильна система

Редко: частое мочеотделение.

Репродуктивная система

Редко: гинекомастия.

Общие расстройства

Часто: плохое самочувствие.

Нечасто: лихорадка, генерализуемая боль, астения.

Редко: озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром.

Срок пригодности

4 годы - в флаконах; 2 годы - в блистерах.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30° С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 60 таблетки в флаконе, по 1 флакону в картонной упаковке.

По 10 таблетки в блистере, по 6 блистеры в картонной упаковке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производители.

" Глаксо Оперейшнс ЮКК Лімітед", Великобритания/

«Glaxo Operations UK Limited», UK

" ГлаксоСмітКляйн Фармасьютикалз С.А"., Польша/

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A., Poland.

Местонахождение

Glaxo Operations UK Limited, Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, UK/

Глаксо Оперейшнс ЮКК Лімітед, Прайорі Стріт, Веа, Хертфордшир, SG12 0DJ, Великобритания.

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A., 189, Grunwaldzka Str., 60-322 Poznan, Poland.

ГлаксоСмітКляйн Фармасьютикалз С.А., 189, ул. Грюнвальдська, 60-322 Познань, Польша.