Зивокс

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЗИВОКС

(ZYVOX®)

Состав

действующее вещество: linezolid;

1 мл раствора содержит 2 мг лінезолiду;

вспомогательные вещества: натрию цитрата дигидрат, кислота лимонная безводная, глюкоза, моногидрат, натрию гидроксид, кислота хлористоводородная разведена, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства:

прозрачный раствор практически без видимых частей от бесцветного к желтому цвету.

Фармакотерапевтична группа. Антибактериальные средства для системного приложения. Код АТХ J01X X08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Общие характеристики.

Лінезолід - синтетический антибактериальный препарат, который принадлежит к новому классу антимикробных средств ‑ оксазолидинонив. Он обнаруживает активность in vitro против аэробных грамположительных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Лінезолід избирательно подавляет синтез белков бактерий через уникальный механизм действия. Он непосредственно связывается с рибосомами бактерий(23S из 50S субъединиц) и препятствует образованию функционального инициирующего комплекса 70S(важного компонента процесса трансляции).

Распространенность приобретенной резистентности может изменяться географически и во времени для отдельных видов, потому желательно опираться на местную информацию относительно резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости, когда уровень распространенности резистентности микроорганизмов на местном уровне является таким, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере по отношению к некоторым видам инфекций, вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту.

Чувствительные микроорганизмы

Грамположительные аэробные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, коагулазонегативни стафилококки, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, Group C streptococci, Group G streptococci.

Грамположительные анаэробные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Резистентные микроорганизмы: Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

* Клиническая эффективность была продемонстрирована для чувствительных штаммов согласно утвержденным показаниям.

Хотя линезолид демонстрирует некоторую активность in vitro против Legionella, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, недостаточно данных для подтверждения клинической эффективности в этих случаях.

Перекрестная резистентность

Механизм действия линезолиду отличается от такого других классов антибиотиков. Исследование клинических штаммов(метицилинрезистентних стафилококков, ванкомицинрезистентних энтерококков, а также пеницилин- и еритромицинрезистентних стрептококков) іn vitro показывают, что линезолид обычно активный относительно микроорганизмов, стойких к одному или нескольких других классов антимикробных агентов.

Стойкость к линезолиду связана с точечными мутациями в 23S рРНК.

Фармакокинетика.

Препарат Зивокс содержит линезолид, что является биологически активным веществом и метаболизуеться к неактивным производным.

Абсорбция

Лінезолід интенсивно всасывается после перорального приложения. Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 1-2 часы после применения, а абсолютная биодоступность препарата представляет около 100 %. Потому линезолид можно применять перорально или внутривенно без коррекции дозы.

Лінезолід можно применять независимо от приема еды. Время до достижения максимальной концентрации увеличивается с 1,5 до 2,2 часа, и Cmax снижается приблизительно на 17 % при применении линезолиду с едой с высоким содержанием жиров. Однако общая экспозиция, которая оценивается за AUC0‑¥, подобная в обоих случаях.

Распределение

Исследования фармакокинетики показали, что линезолид быстро распределяется в тканях с доброй перфузией. Приблизительно 31 % линезолиду связывается с белками плазмы крови, и это не зависит от концентрации препарата. Объем распределения линезолиду в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев представляет в среднем 40-50 л.

Концентрации линезолиду определялись в разных жидкостях при участии ограниченного количества участников в исследованиях фазы 1 после многократного введения линезолиду. Отношение концентрации линезолиду в слюне к концентрации в плазме крови представляло 1,2: 1, а отношение концентрации линезолиду в поте к концентрации в плазме крови ― 0,55: 1.

Метаболизм

Лінезолід преимущественно метаболизуеться путем окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с разомкнутым кольцом: метаболиту аминоетоксиоцтовой кислоты(А) и метаболиту гидроксиетилглицину(В). Предусматривается, что метаболит А образуется ферментативным путем, тогда как образование метаболиту В опосредствует неферментативным механизмом, который включает химическое окисление в условиях in vitro. Исследование in vitro продемонстрировали, что линезолид минимально метаболизуеться с возможным участием в этом процессе системы цитохрома человека Р450. Однако метаболические пути для линезолиду до конца не изучены.

Выведение

Непочечный клиренс представляет приблизительно 65 % от общего клиренса линезолиду. В равновесном состоянии приблизительно 30 % дозы препарата оказывается в моче в виде линезолиду, 40 % ― в виде метаболиту В и 10 % ― в виде метаболиту А. Средний почечный клиренс линезолиду представляет 40 мл/хв, что складывает чистую канальцеву реабсорбцию. Лінезолід в калении практически не определяется, тогда как приблизительно 6 % дозы препарата оказывается в калении в виде метаболиту В и 3 % ― в виде метаболиту А.

Незначительная нелинейность клиренса наблюдалась при повышении дозы линезолиду, что, очевидно, является следствием низшего почечного и непочечного клиренса этого препарата при его высших концентрациях. Однако эта разница в клиренсе была незначительна и не влияла на мнимый период полувыведения.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика линезолиду не изменяется у пациентов с любой степенью почечной недостаточности; однако два основные метаболити линезолиду кумулюються у пациентов с почечной недостаточностью с увеличением их накопления у пациентов с большей степенью тяжести почечной дисфункции. Фармакокинетика линезолиду и двух его метаболитив также была исследована у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности(ТСНН), которые находятся на гемодиализе. В исследованные ТСНН 14 пациенты получали 600 мг линезолиду каждые 12 часы в течение 14,5 дня. Поскольку независимо от функции почек достигались одинаковые концентрации линезолиду в плазме крови, потому для пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется проводить коррекцию дозы. Однако, учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитив, следует взвесить целесообразность применения линезолиду пациентам при наличии почечной недостаточности и потенциальных рисков накопления таких метаболитив. И линезолид, и два метаболити выводятся с помощью гемодиализа. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолиду отсутствует.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика линезолиду не изменялась в 7 пациентов с нарушением функции печенки от легкого к средней степени тяжести(класс А или Б за шкалой Чайлда ‒ Пью). На основании имеющихся данных для пациентов с поражением функции печенки от легкой к средней степени тяжести корректировки дозы не рекомендованное. Фармакокинетика у пациентов с поражением функции печенки тяжелой степени не оценивалась.

Клинические характеристики

Показание

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами анаэробных или аэробных грамположительных микроорганизмов, включая инфекции, которые сопровождаются бактериемией, такие как:

- госпитальная пневмония;

- негоспитальная пневмония;

- усложненные инфекции кожи и ее структур, в частности инфекции на фоне диабетической стопы без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus(метицилинчутливими и метицилинрезистентними изолятами), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae;

- неускладнени инфекции кожи и ее структур, вызванные Staphylococcus aureus(только метицилинчутливими изолятами) или Streptococcus pyogenes;

- инфекции, вызванные энтерококками, включая резистентные в ванкомицину штаммы Enterococcus faecium и faecalis.

Если возбудители инфекции включают грамотрицательные микроорганизмы, клинически показано назначение комбинированной терапии.

Противопоказание

Известная гиперчувствительность к линезолиду или любого другого компонента препарата.

Зивокс не следует применять пациентам, которые принимают любые медицинские препараты, которые подавляют моноаминоксидазу А и В(например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид), или в течение двух недель после приема таких препаратов.

За исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга артериального давления, Зивокс не следует назначать пациентам с такими сопутствующими клиническими состояниями или одновременно с приемом нижеозначенных препаратов :

- неконтролируемая артериальная гипертензия, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективное расстройство, острые эпизоды головокружения.

- ингибиторы обратного увлечения серотонину, трициклични антидепрессанты, агонисты 5-НТ1 рецептор серотонину(триптан), прямые и непрямые симпатомиметики(включая адренергические бронходилататори, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопресори(эпинефрин, норэпинефрин), допаминергични соединения(допамин, добутамин), петидин или буспирон.

Следует прекратить кормление груддю в течение применения препарата(см. г. "Применение в период беременности или кормления груддю".).

Особенности применения

Мієлосупресія

Сообщалось о возникновении миелосупресии(в частности анемию, лейкопению, панцитопению и тромбоцитопению) у пациентов, во время применения линезолиду. В таких случаях потом отмены линезолиду нарушены гематологические показатели возвращались до уровня, который наблюдался к началу лечения. Вероятно, что риск развития этих эффектов связан с длительностью лечения. У пациентов пожилого возраста применения линезолиду может сопровождаться высшим риском возникновения патологических изменений крови сравнительно с более молодыми пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(независимо от того, или проходят они процедуры диализа) возможное повышение частоты развития тромбоцитопении. Таким образом, тщательный мониторинг формулы крови необходим у таких пациентов: пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, которые получают сопутствующие препараты, способные снижать уровни гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или негативно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности; пациенты, курс лечения которых длится больше чем 10-14 дни. Применять линезолид для лечения таких пациентов желательно лишь в сочетании с тщательным контролем уровня гемоглобина, общего анализа крови и, за возможности, количества тромбоцитов.

Если во время лечения линезолидом развивается значительная миелосупресия, лечение необходимо остановить. Исключением являются случаи, когда продолжение лечения признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях необходимо проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и внедрять соответствующие стратегии лечения.

Кроме того, рекомендовано еженедельно проводить мониторинг показателей общего анализа крови(включая определение уровней гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, которые проходят лечение линезолидом, независимо от исходных показателей анализа крови.

В исследованиях с применением незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарной программе(compassionate use) в группе пациентов, которые получали линезолид в течение больше чем 28 дни(максимальная рекомендованная длительность лечения), наблюдали повышение частоты возникновения тяжелой анемии. Такие пациенты чаще нуждались переливания крови. О случаях анемии с потребностью в переливании крови также сообщали в писляреестрацийному периоде. Такая анемия чаще возникала у пациентов, которые получали линезолид в течение больше чем 28 дни.

Сообщалось о случаях сидеробластной анемии в писляреестрацийному периоде. Среди случаев, для которых было известное время возникновения анемии, большинство пациентов получали линезолид в течение больше 28 дней. После прекращения применения линезолиду большинство пациентов полностью или частично выздоравливали в результате проведения лечения анемии или даже без лечения.

Дисбаланс показателей смертности в клиническом исследовании при участии пациентов с инфекциями кровотока, связанными с использованием катетеров и вызванными грамположительными возбудителями

В ходе открытого исследования при участии пациентов с серьезными внутрисосудистыми инфекциями, вызванными использованием катетеров, наблюдали рост смертности в группе пациентов, которым применяли линезолид, сравнительно с группами лечения ванкоміцином/диклоксациліном/оксациліном(78 с 363(21,5 %) против 58 с 363(16,0 %)). Основным фактором влияния на показатель смертности было наличие грамположительной инфекции на выходном уровни.

Показатели смертности у пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамположительными организмами, были похожи(подавляющее соотношение 0,96; 95% доверительный интервал 0,58-1,59), но в группе лечения линезолидом частота летальных случаев была значительно выше(p=3D0,0162) у пациентов с любым дополнительным возбудителем или отсутствием возбудителей на выходном уровни(подавляющее соотношение 2,48; 95% доверительный интервал: 1,38-4,46). Наибольший дисбаланс наблюдался во время лечения и в течение 7 дней с момента отмены исследуемого препарата. Большинство пациентов в группе лечения линезолидом, приобрели грамотрицательные инфекции в течение исследования и умерли от инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, и от полимикробных инфекций. Таким образом, при усложненных инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с установленной или подозреваемой сопутствующей инфекцией, вызванной грамотрицательными возбудителями, линезолид следует применять лишь при отсутствии других вариантов лечения(см. раздел "Показания"). При таких обстоятельствах необходимо начинать параллельное лечение грамотрицательной инфекции.

Диарея и колит, связанные с применением антибиотиков

При применении почти всех антибиотиков, включая линезолид, сообщалось о возникновении диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит, и связанную с Clostridium difficile диарею(CDAD), тяжесть проявлений которых может варьировать от умеренной диареи к колиту с летальным следствием. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, в которых под время или после применения линезолиду развивается диарея. В случае наличия подозрения на диарею или колит, что связаны с применением антибиотиков, или подтверждения этого диагноза, необходимо прекратить текущее лечение антибактериальными препаратами(включая линезолид) и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. В таких ситуациях противопоказанное применение препаратов, которые подавляют перистальтику.

Лактоацидоз

Сообщалось о развитии лактоацидозу при применении линезолиду. Пациенты, в которых во время применения линезолиду возникают симптомы и проявления метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или блюет, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае развития молочнокислого ацидоза необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Дисфункция митохондрий

Лінезолід подавляет митохондриальный синтез белков. В результате этого притеснения могут развиваться такие побочные реакции, как лактоацидоз, анемия и нейропатия(периферическая и зрительного нерва). Эти явления более распространены при применении препарата в течение больше чем 28 дни.

Потенциальные взаимодействия, которые вызывают повышение артериального давления

За исключением случаев, когда возможное наблюдение за пациентами относительно возможного повышения артериального давления, линезолид не следует назначать пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом та/або сопутствующим приемом таких типов лекарственных средств, как: прямой и непрямого действия симпатомиметики(например псевдоэфедрин), вазопресори(например эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергични средства(например дофамин, добутамин).

Серотоніновий синдром

Приходили спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолиду и серотонинергичних препаратов, включая антидепрессанты(такие как селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину(СІЗЗС)). Тому, одновременное применение линезолиду и серотонинергичних препаратов противопоказанное(см. "Противопоказание"), за исключением случаев, когда применение как линезолиду, так и одновременное с ним применение серотонинергичних препаратов имеет решающее значение. В таких случаях пациент должен находиться под пристальным наблюдением с целью выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. В случае возникновения таких симптомов врач должен рассмотреть возможность отмены того или другого препарата. Потом отмены серотонинергичного препарата возможное возникновение симптоматики отмены.

Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва

Сообщалось о развитии периферической нейропатии, а также нейропатиях зрительного нерва, и неврите зрительного нерва, которые иногда прогрессировали к потере зрения, у пациентов, которые получали лечение препаратом Зивокс. Такие сообщения в первую очередь касались пациентов, которые получали лечение в течение больше 28 дней(максимальная рекомендованная длительность лечения).

Всем пациентам необходимо рекомендовать сообщать о возникновении симптомов нарушения зрения, такие как изменения остроты зрения, изменения цветного восприятия, нечеткость зрения или выпадения части поля зрения. В подобных случаях рекомендовано срочно провести обзор с направлением к офтальмологу, если необходимо. Если пациент принимает Зивокс в течение больше чем рекомендованные 28 дни, необходимо регулярно проверять зрение.

В случае развития периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения Зивоксом и потенциальные риски.

Возможное повышение риска развития нейропатий при применении линезолиду для лечения пациентов, которые получают или недавно получали терапию антибактериальными препаратами для лечения туберкулеза.

Судороги

Сообщалось о случаях судорог у пациентов, которые получали терапию препаратом Зивокс. В большинстве случаев сообщали о таком факторе риска, как судороги в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать врачей, если у них раньше возникали судороги.

Ингибиторы моноаминоксидази

Лінезолід является неселективным ингибитором моноаминоксидази(МАО) обратного действия. Однако в дозах, которые применяют для антибактериальной терапии, он не проявляет антидепрессивный эффект. В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях безопасности применения линезолиду были получены очень ограниченное количество данных о применении линезолиду для лечения основного заболевания та/або одновременного лечения препаратами, которые могут нести определенные риски, в результате притеснения МАО. Поэтому применение линезолиду при таких обстоятельствах не рекомендовано, если невозможно проводить пристальное наблюдение и мониторинг состояния пациента(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение в сочетании с насыщенными тирамином продуктами

Пациентам следует рекомендовать избегать потребления большого количества продуктов, обогащенных тирамином(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Гипогликемия

Сообщения, полученные в писляреестрацийний период, свидетельствуют о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолиду, неселективного ингибитора МАО обратного действия, пациентам с сахарным диабетом, которые принимают инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Прием некоторых ингибиторов МАО связан с гипогликемическими эпизодами у больных сахарным диабетом, которые получают инсулин или гипогликемические средства. Хотя причинная связь между линезолидом и гипогликемией не установлено, пациентов с сахарным диабетом следует предупреждать о потенциальной гипогликемической реакции во время применения линезолиду.

В случае возникновения гипогликемии может быть нужное уменьшение дозы инсулину или перорального гипогликемического средства или прекращения применения перорального гипогликемического средства, инсулина или линезолиду.

Суперинфекция

Влияние линезолиду на нормальную микрофлору не изучалось во время клинических испытаний.

Применение антибиотиков иногда может приводить к чрезмерному росту нечувствительных организмов. Например, приблизительно у 3 % пациентов, которые получали линезолид в рекомендованных дозах, в течение клинических исследований наблюдали возникновение кандидоза, связанного с применением препарата. В случае возникновения суперинфекций во время лечения следует принимать соответствующие меры.

Особенные группы пациентов

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и лишь в ситуациях, когда ожидаемая польза является больше теоретического риска(см. раздел "Способ применения и дозы").

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется лишь в ситуациях, когда ожидаемая польза является больше теоретического риска(см. раздел "Способ применения и дозы").

Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента.

Нарушение фертильной функции

Лінезолід снижал фертильность и вызывал отклонение морфологических показателей качества спермы у здоровых взрослых самцов крыс при уровнях экспозиции, приблизительно таких, которые ожидаются у людей. Эти изменения имели оборотный характер. Возможное влияние линезолиду на репродуктивную функцию мужчин неизвестно.

Клинические испытания

Безопасность и эффективность линезолиду при применении его в течение больше 28 дней не установлены.

В контролируемых клинических испытаниях не участвовали пациенты с пролежнями или ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Соответственно, опыт применения линезолиду для лечения таких состояний ограничен.

Вспомогательные вещества

1 мл раствора содержит 45,7 мг(то есть 13,7 г/300 мл) глюкозы. Это следует учитывать при лечении пациентов с сахарным диабетом или другими состояниями, связанными с непереносимостью глюкозы. 1 мл раствора также содержит 0,38 мг(114 мг/300 мл) натрия. Содержимое натрия следует учитывать пациентам, которые соблюдают диету со сниженным потреблением натрия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ингибиторы моноаминоксидази

Лінезолід является неселективным ингибитором моноаминоксидази(МАО) обратного действия. В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях безопасности линезолиду были получены очень ограниченное количество данных о применении линезолиду для лечения пациентов, которые получают сопутствующую терапию препаратами, которые создают определенные риски в результате притеснения МАО. Поэтому применение линезолиду при таких обстоятельствах не рекомендовано, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Потенциальные взаимодействия, которые приводят к повышению артериального давления

У здоровых добровольцев с нормальным артериальным давлением линезолид увеличивает повышение артериального давления, вызванное псевдоэфедрином и фенилпропаноламину гидрохлоридом. Одновременное применение линезолиду и псевдоэфедрину или фенилпропаноламину гидрохлориду приводит к росту систолического артериального давления в среднем на 30-40 мм рт. ст. сравнительно с ростом на 11-15 мм рт. ст. под воздействием исключительно линезолиду, на 14-18 мм рт. ст. под воздействием исключительно псевдоэфедрина или фенилпропаноламину, и на 8-11 мм рт. ст. при применении плацебо. Аналогичных исследований при участии пациентов с артериальной гипертензией не проводили. Рекомендовано тщательным образом подбирать дозы препаратов, которые обнаруживают вазопрессорное влияние, включая дофаминергични препараты, чтобы получить желательный результат при комбинированном применении линезолиду с этими препаратами.

Потенциальные серотонинергични взаимодействия

Потенциальные взаимодействия между линезолидом и декстрометорфаном изучали в исследовании при участии здоровых добровольцев. Участники получали декстрометорфан(две дозы по 20 мг с интервалом в 4 часы) в комбинации из линезолидом или без него. У здоровых добровольцев, которые получали линезолид и декстрометорфан, не наблюдали проявлений серотонинового синдрома(спутывание сознания, бреда, обеспокоенности, тремор, патологический румянец, усиленное потовыделение, гиперпирексия).

Опыт писляреестрацийного использования : было получено одно сообщение относительно возникновения проявлений, подобных проявлениям серотонинового синдрома, у пациента, который принимал линезолид и декстрометорфан; эти проявления исчезли потом отмены обоих препаратов.

В течение клинического применения линезолиду и серотонинергичних препаратов, включая антидепрессанты(такие как селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину(СІЗЗС)), сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя комбинированное применение этих препаратов противопоказано(см. раздел "Противопоказания"), лечения пациентов, для которых лечение как линезолидом, так и серотонинергичними препаратами имеет решающее значение, описаны в разделе "Особенности применения".

Применение в сочетании с насыщенными тирамином продуктами

У пациентов, которые получали линезолид и тирамин в количестве менее чем 100 мг, не наблюдали значительного вазопрессорного эффекта. Это свидетельствует о необходимости избегать лишь избыточного потребления продуктов и напитков с большим содержимым тирамина(а именно, зрелых сыров, дрожжевых экстрактов, недистиллированных алкогольных напитков и ферментированных продуктов из соевых бобов, таких как соевый соус).

Препараты, какие метаболизуються с помощью цитохрома P450

Лінезолід не испытывает метаболических превращений под воздействием ферментативной системы цитохромов Р450 и не подавляет функцию ни одного из клинически значимых изоформ цитохрому Р450 человека(1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Аналогично, линезолид не вызывает индукцию изоферментов цитохромов Р450 у крыс. Поэтому не ожидается влиянию линезолиду на фармакокинетику других лекарственных средств, какие метаболизуються СYP450.

Рифампіцин. Влияние рифампицину на фармакокинетику линезолиду изучали у шестнадцати здоровых взрослых добровольцев мужского пола, которым вводили линезолид(600 мг дважды на день в течение 2,5 дней), в комбинации из рифампицином(600 мг один раз на день в течение 8 дней) и без. Рифампіцин снижал показатели Cmax и AUC линезолиду в среднем на 21 % (90 % ДІ 15, 27) и в среднем на 32 % (90 % ДІ 27, 37) соответственно. Механизм такого взаимодействия и ее клиническое значение неизвестны.

Варфарин. при добавлении варфарину к курсу лечения линезолидом в равновесном состоянии наблюдали 10 % снижение среднего максимального МЧС при одновременном приложении, при этом AUC МЧС снижалась на 5 %. Данных о пациентах, которые одновременно получали варфарин и линезолид, недостаточно для оценки клинического значения, если оно есть, этих результатов.

Антибиотики

Азтреонам. Фармакокинетика линезолиду или азтреонаму не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Гентамицин. Фармакокинетика линезолиду или гентамицину не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Исследование in vitro продемонстрировали адитивнисть или индифферентность между линезолидом и ванкомицином, гентамицином, рифампином, имипенем-циластатином, азтреонамом, ампициллином, стрептомицином.

Антиоксиданты

При одновременном применении препарата с витамином С или витамином Е проводить коррекцию дозы линезолиду не рекомендуется.

Применение в период беременности или кормления груддю

Применение во время беременности. Даны относительно применения препарата Зивокс беременным женщинам ограничены. Результаты исследований на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Существует потенциальный риск для человека. Зивокс не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Применение во время кормления груддю. Результаты исследований на животных показали, что линезолид и его метаболити могут проникать в грудное молоко. Следовательно, следует прекратить кормление груддю в течение применения препарата.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или симптомов нарушения зрения(см. раздел "Особенности применения" и "Побочные реакции") во время приема линезолиду и рекомендовать им не руководить автомобилем и не работать с другими механизмами в случае возникновения этих симптомов.

Способ применения и дозы

Длительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта.

Рекомендации относительно длительности терапии, которые приведены ниже, были применены в клинических исследованиях. Для некоторых видов инфекций может быть уместная более короткая длительность лечения, но это не было оценено в клинических исследованиях.

Максимальная длительность лечения - 28 дни. Безопасность и эффективность применения линезолиду дольше, чем 28 дни не были изучены.

Не нужное повышение рекомендованных доз или длительности лечения в случаях инфекций, которые сопровождаются бактериемией.

Пациенты, лечение которых было начато с назначения Зивоксу для внутривенных инфузий, могут быть переведены на лечение Зивоксом для перорального приложения. В таком случае подбор дозы не нужен, поскольку биодоступность линезолиду при приеме внутренне представляет почти 100 %.

Рекомендации относительно дозирования в соответствии с показаниями приведены в таблице ниже.

† Новорожденные <7 дни. Большинство недоношенных новорожденных в возрасте < 7 дни(< 34 недель гестации) имеют низшие показатели системного клиренса линезолиду и высшие показатели AUC, чем большинство доношенных новорожденных и детей до 1 года. Лечение таких новорожденных следует начинать с дозы 10 мг/кг каждые 12 часы. Для новорожденных с недостаточным клиническим ответом на препарат можно рассмотреть возможность применения дозы 10 мг/кг каждые 8 часы. Все пациенты в возрасте до 7 дней должны получать дозу 10 мг/кг каждые 8 часы.

‡ Применяют препарат в другой врачебной форме с возможностью соответствующего дозирования.

Указания относительно применения.

Зивокс для внутривенных инъекций выпускается в одноразовых, готовых к использованию инфузионных пакетах. Непосредственно перед использованием удалить защитную упаковку из фольги и провести визуальную проверку лекарственного средства на наличие механических примесей; в течение приблизительно 1 минуты сжимать пакет, чтобы удостовериться в его целостности. Если пакет протекает, раствор не используют поскольку может быть нарушена его стерильность. Остатки неиспользованного раствора следует утилизировать согласно действующим требованиям.

Внутривенная инфузия осуществляется в течение 30-120 минут. Нельзя подключать инфузионные пакеты последовательно! Не следует добавлять другие препараты к этому раствору.

При одновременном введении препарата Зивокс для внутривенных инъекций с другими средствами каждый препарат следует вводить отдельно, в соответствии с рекомендованной дозой и способом применения каждого лекарственного средства.

При использовании одной внутривенной системы для последовательного введения нескольких препаратов эту систему к и потом введение препарата Зивокс для внутривенных инъекций следует промыть инфузионным раствором, совместимым с препаратом Зивокс и с другим препаратом, который вводится через эту систему.

Совместимые растворы для инфузий: 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций, 5 % раствор декстрозы для инъекций, раствор Рінгера лактатный для инъекций.

Основные случаи несовместимости

Возникала физическая несовместимость, когда Зивокс для внутривенных инъекций вводили через Y- подобный соединитель вместе с такими препаратами: амфотерицин В, хлорпромазину гидрохлорид, диазепам, пентамидину изотионат, эритромицину лактобионат, фенитоин натрию и триметоприм/сульфаметоксазол. Кроме того, Зивокс для внутривенных инъекций был химически несовместим из цефтриаксоном натрия.

Применение пациентам пожилого возраста. Нет потребности в коррекции дозы.

Применение пациентам с почечной недостаточностью. Нет потребности в коррекции дозы. Поскольку приблизительно 30 % дозы выводится в течение 3-часового сеанса гемодиализа начатого через 3 часы после введения препарата, пациентам, которые получали подобное лечение, линезолид следует назначать после гемодиализа. (см. г. "Фармакологические свойства. Фармакокинетика").

Применение пациентам с печеночной недостаточностью. Нет потребности в коррекции дозы. (см. г. "Фармакологические свойства. Фармакокинетика").

Деть.

Применяют с первых дней жизнь.

У детей в возрасте от 1 недели до 12 лет назначение препарата в дозе 10 мг/кг каждые 8 часы ежедневно обеспечивает экспозицию, которая приближается к такой, которая достигается у взрослых при назначении препарата в дозе 600 мг дважды на сутки.

В новорожденных в возрасте до 1 недели системный клиренс линезолиду(из расчета на 1 кг массы тела) быстро растет в течение первой недели жизни. Таким образом, в новорожденных, которые получают препарат в дозе 10 мг/кг каждые 8 часы ежесуточно, наблюдается высшая системная экспозиция препарата в первый день после рождения. Однако не ожидается чрезмерной кумуляции препарата в организме при таком дозировании в течение первой недели жизни младенца(в результате быстро растущего клиренса препарата в течение первых 7 дни жизнь) (см. раздел "Способ применения и дозы").

У детей в возрасте от 12 до 17 лет фармакокинетика линезолиду подобна такой у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг. Таким образом, у подростков, которые получают препарат в дозе 600 мг каждые 12 часы ежедневно, будет наблюдаться такая же экспозиция, как и у взрослых пациентов при приеме препарата в той же дозе.

Передозировка

Специфического антидота нет.

Не было зарегистрировано случаев передозировки.

В случае передозировки показано симптоматическое лечение вместе с проведением мероприятий относительно поддержки уровня клубочковой фильтрации. Приблизительно 30 % принятой дозы препарата выводится в течение 3 часов гемодиализа, но нет данных относительно выведения линезолиду во время процедур перитонеального диализа или гемоперфузии. Два основных метаболити линезолиду также выводятся путем гемодиализа.

Побочные реакции

Отмеченная информация основывается на данных, полученных в ходе клинических исследований, во время которых больше чем 2000 взрослые пациенты получали рекомендованные дозы препарата Зивокс в течение периода до 28 дней.

Чаще всего сообщалось о диарее(8,4 %), головной боли(6,5 %), тошноте(6,3 %) и блюет(4,0 %). Самыми частыми побочными реакциями, которые приводили к отмене препарата, были головная боль, диарея, тошнота и блюет. Приблизительно 3 % пациентов прекратили лечения через развитие обусловленных препаратом побочных реакций.

Побочные реакции, о которых сообщалось после выхода препарата на рынок, включены к перечню ниже с указанием частоты возникновения как "частота неизвестна", поскольку частоту возникновения нельзя установить по имеющимся данным.

Побочные реакции, о которых сообщалось в течение лечения, приведены ниже за такой классификацией частоты : очень часто(≥ 1/10); часто(от ≥ 1/100 к < 1/10); нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100); редко(от ≥ 1/10000 к < 1/1000); очень редко(< 1/10000); частота неизвестна - нельзя установить частоту по имеющимся данным.

Инфекции и инвазия : часто - кандидоз, оральный кандидоз, влагалищный кандидоз, грибковые инфекции; нечасто - вагинит; редко - антибиотикасоцийовани околевать, включая псевдомембранозный коліт*.

Расстройства со стороны системы крови и лимфатической системы : часто - анемия*†; нечасто -лейкопения*, нейтропения, тромбоцитопения*, эозинофилия; редко - панцитопения*; частота неизвестна - миелосупресия*, сидеробластна анемія*.

Расстройства со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилаксия.

Расстройства со стороны метаболизма и питания : нечасто - гипонатриемия; частота неизвестна - лактоацидоз*.

Расстройства со стороны психики: часто - бессонница.

Неврологические расстройства: часто - головная боль, перверсии вкуса(металлический привкус), головокружения; нечасто - судороги*, гипестезия, парестезия; частота неизвестна - серотониновий синдром**, периферическая нейропатія*.

Расстройства со стороны органов зрения : нечасто - затуманенное зрение*; редко - дефект поля зрения*; частота неизвестна - зрительная нейропатия*, неврит зрительного нерва*, потеря зрения*, изменение зрительного ощущения*, изменение восприятия кольору*.

Расстройства со стороны органов слуха и равновесия : нечасто - звон в ушах.

Расстройства со стороны сердца: нечасто - аритмия(тахикардия).

Расстройства со стороны сосудов: часто - артериальная гипертензия; нечасто - транзиторная ишемическая атака, флебит, тромбофлебит.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея, тошнота, блюет, локальная или генерализуемая боль в животе, запор, диспепсия; нечасто - панкреатит, гастрит, вздутие живота, сухость в рту, глоссит, частые жидкие стулья, стоматит, расстройства или изменение цвета языка; редко - обесцвечение поверхности зубов.

Расстройства со стороны гепатобилиарной системы: часто - отклонение от норм показателей функциональных печеночных проб, увеличения уровней АЛТ, АСТ или щелочной фосфатазы; нечасто - повышение общего билирубина.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки : часто - зуд, сыпь; нечасто - обрызгивал′янка, дерматит, чрезмерное потовыделение; частота неизвестна - буллезные поражения кожи, такие как синдром Стівенса - Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз, ангиоедема, аллопеция.

Расстройства со стороны почек и сечевидильной системы : часто - повышение азота мочевины крови; нечасто - почечная недостаточность, повышение креатинина, полиурия.

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез : нечасто - вульвовагинальни нарушение.

Общие расстройства и нарушения в месте введения : часто - лихорадка, локализованная боль; нечасто - озноб, усталость, боль в месте инъекции, жажда.

Исследование. Биохимия: часто - повышение лактатдегидрогенази, креатининкинази, липазы, амилазы или постпрандиального(не натощак) уровня глюкозы, снижения общего белка, альбумина, натрия и кальция, повышения или снижения калия или бикарбоната; нечасто - повышение натрия или кальция, снижения глюкозы без голодания, повышения или снижения хлоридов. Гематология: часто - повышение количества нейтрофилов или эозинофилов, снижения гемоглобина, гематокрита или количества эритроцитов, повышения или снижения количества тромбоцитов или лейкоцитов; нечасто - повышение количества ретикулоцита, снижения количества нейтрофилов.

* См. раздел "Особенности применения".

** См. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

† Во время контролируемых клинических исследований, в каких линезолид применяли в период до 28 дней, в 2,0 % пациентов отмечалась анемия. В программе с применением незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарной программе(compassionate use) при участии пациентов с инфекциями, которые угрожают жизни, и сопутствующими заболеваниями, процент пациентов, в которых возникла анемия после приема линезолиду в течение ≤ 28 дней, представлял 2,5 % (33 с 1326) в сравнении с 12,3 % (53 с 430), которые лечились > 28 дни. Соотношение зафиксированных случаев тяжелой анемии, вызванной применением лекарственного средства, которое нуждалось переливания крови представляло 9 % (3 с 33) у пациентов, которые лечились в течение ≤ 28 дней, и 15 % (8 с 53) в тех, кто лечился в течение > 28 дни.

Побочные реакции, связанные с применением линезолиду, которые были оценены в жидких случаях как реакции тяжелой степени : локализована абдоминальная боль, транзиторное ишемическое нападение и артериальная гипертензия.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это дает возможность осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза для лекарственного средства. Квалифицированных работников в сфере здравоохранения просят отчитываться о любых подозреваемых нежелательных реакциях в соответствии с локальной системой отчетности.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте. Содержимое пакета необходимо использовать сразу же после открытия.

Несовместимость. См. раздел "Способ применения и дозы".

Упаковка. По 100 мл в системе для внутривенного введения; по 1 системе в упаковке из ламинируемой фольги с маркировкой украинским языком или языком стран-членов ЕС из стикером украинским языком;

по 300 мл в системе для внутривенного введения; по 1 системе в упаковке из ламинируемой фольги с маркировкой украинским языком.

Категория отпуска. за рецептом.

Производитель.

Фрезеніус Кабі Норге АС / Fresenius Kabi Norge AS.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления деятельности

Свінесандсвеін 80, NO - 1788 Халден, Норвегия / Svinesundsveien 80, NO - 1788 Halden, Norway.