Липримар®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЛІПРИМАР®

(LIPRIMAR®)

Состав

действующее вещество: atorvastatin;

1 таблетка содержит аторвастатин кальцию эквивалентно 10 мг или 20 мг, или 40 мг, или 80 мг аторвастатину;

вспомогательные вещества: кальцию карбонат; целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; натрию кроскармелоза; полисорбат 80; гидроксипропилцеллюлоза; магнию стеарат; материал для пленочного покрытия(гидроксипропилметилцелюлоза, макрогол 8000, титану диоксид(Е 171), тальк); эмульсия симетикону(симетикон, емульсиеутворюючий стеарат, сгуститель, кислота бензойная, кислота сорбиновая).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые, круглые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с гравированием "10", "20", "40" или "80" с одной стороны и "ATV", "ATV", "ATV", "ATV" - из другого для таблеток 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг соответственно.

Фармакотерапевтична группа. Препараты, которые снижают уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази. Код АТХ C10A A05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ліпримар® являет собой синтетический гиполипидемичний лекарственное средство. Аторвастатин является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A(ГМГ-КоА) редуктази, ферменту, который катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат, - начальный и лимитирующий этап биосинтеза холестерина.

Ліпримар® является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктази, фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-коферменту A в мевалонат, речевину-попередник стерола, в том числе холестерину.

В экспериментальных моделях у животных Ліпримар® снижает уровень холестерина и липопротеина в плазме путем ингибування в печенке ГМГ-КоА-редуктази и синтезу холестерина и путем увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНЩ на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНЩ; Ліпримар® также уменьшает продуцирование ЛПНЩ и количество этих частиц.

Ліпримар®, как и его некоторые метаболити, является фармакологически активными у человека. Главным местом действия аторвастатину является печенка, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНЩ. Доза препарата, в отличие от системной концентрации препарата, лучше коррелирует с уменьшением уровня холестерину ЛПНЩ. Индивидуальный подбор дозы препарата следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа(см. раздел "Способ применения и дозы").

Фармакокинетика.

Всасывание. Ліпримар® быстро абсорбируется после перорального приема и максимальная его концентрация в плазме крови достигается в течение 1‒2 часов. Степень абсорбции растет пропорционально к дозе препарата Ліпримар®. Абсолютная биодоступность аторвастатину(исходное лекарственное средство) представляет приблизительно 14 %, а системная биодоступность ингибуючеи активности относительно ГМГ-КоА-редуктази представляет приблизительно 30 %. Низкую системную доступность препарата связывают с предсистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта та/або предсистемной биотрансформацией в печенке. Хотя еда уменьшает скорость и степень абсорбции лекарственного средства приблизительно на 25 % и 9 % соответственно, учитывая показатели Cmax и AUC(площадь под кривой "концентрация-время"), снижение уровня холестерина ЛПНЩ является подобным при приеме препарата Ліпримар® как с едой, так и отдельно. При применении аторвастатину вечером его концентрация в плазме крови была ниже(приблизительно на 30 % по показателям Cmax и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНЩ является одинаковым независимо от времени приема препарата(см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение. Средний объем распределения препарата Ліпримар® представляет приблизительно 381 литр. Свыше 98 % препарату связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма, которая представляет приблизительно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что Ліпримар® способен проникать в грудное молоко(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Метаболизм. Ліпримар® интенсивно метаболизуеться к орто- и парагидроксилеваних производных и разных продуктов бета-окисление. При исследованиях in vitro ингибування ГМГ-КоА-редуктази орто- и парагидроксилеваними метаболитами эквивалентное ингибуванню препаратом Ліпримар®. Приблизительно 70 % циркулирующей ингибиторной активности относительно ГМГ-КоА-редуктази связано с активными метаболитами. Исследование in vitro свидетельствуют о важности метаболизма препарата Ліпримар® цитохромом P450 3A4, что согласуется с повышенными концентрациями препарата Ліпримар® в плазме крови человека после одновременного приложения с эритромицином, известным ингибитором этого изоферменту(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Экскреция. Ліпримар® и его метаболити выводятся главным образом с желчью после печеночного но/внепеченочного метаболизма ли, однако этот препарат, очевидно, не испытывает кишечно-печеночную рециркуляцию. Средний период полувыведения препарата Ліпримар® из плазмы крови человека представляет приблизительно 14 часы, но период полууменьшения ингибиторной активности относительно ГМГ-КоА-редуктази представляет от 20 до 30 часов через влияние активных метаболитив. После перорального приема препарата с мочой выделяется меньше чем 2 % дозы.

Особенные популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста. Концентрация препарата Ліпримар® в плазме является выше(приблизительно 40 % для Cmax и 30 % для AUC) у здоровых субъектов пожилого возраста(в возрасте от 65 лет), чем у молодых взрослых пациентов. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНЩ при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста сравнительно с молодыми пациентами(см. раздел "Особенности применения").

Деть. Мнимый клиренс при пероральном приеме аторвастатину у детей оказался подобным клиренсу у взрослого человека при масштабировании аллометрический за массой тела, поскольку масса тела была единственной значительной ковариатой в популяционной фармакокинетичний модели аторвастатину с данными, которые включали детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею(в возрасте от 10 до 17 лет, n =3D 29), в открытом 8-недельном исследовании.

Пол. Концентрация препарата Ліпримар® в плазме крови женщин отличается от такой у мужчин(приблизительно на 20 % выше по показателю Cmax и на 10 % ниже по показателю AUC). Однако нет клинически значимого отличия в снижении уровня холестерина ЛПНЩ при применении препарата Ліпримар® у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек. Заболевания почек не влияют на концентрацию препарата Ліпримар® в плазме крови или на снижение ХС-ЛПНЩ, а следовательно, корректировка дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не нужна(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Гемодиализ. Невзирая на то, что при участии пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс препарата Ліпримар®, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность. Концентрации препарата Ліпримар® в плазме крови заметно повышены у пациентов с хронической алкогольной болезнью печенки. Значения показателей Cmax и AUC в 4 разы более высоки у пациентов с заболеванием печенки класса А за шкалой Чайлда ‒ Пью. У пациентов с заболеванием печенки класса В за шкалой Чайлда ‒ Пью значение показателей Cmax и AUC повышаются приблизительно 16-кратно и 11-кратно соответственно(см. раздел "Противопоказания").

Таблица 1

Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатину

& Соотношение за методами лечения(одновременное применение лекарственного средства из аторвастатином в сравнении с применением аторвастатину отдельно).

# Для получения информации о клинической значимости см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

* Сообщалось о больших повышениях AUC(соотношение AUC до 2,5) та/або Cmax(соотношение Сmax до 1,71) при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока(750 мл - 1,2 литра на сутки или больше).

** Соотношение, которое основывается на единичной выборке, взятой через 8-16 год после применения дозы.

† Через механизм двойного взаимодействия рифампину рекомендуется одновременное применение аторвастатину из рифампином, поскольку было показано, что отсроченный прием аторвастатину после применения рифампину связан со значительным снижением концентрации аторвастатину в плазме крови.

‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатину при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, которое наблюдалось в этом исследовании. Поэтому применять препарат следует с осторожностью и в самой низкой необходимой дозе.

Таблица 2

Влияние аторвастатину на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств

# Для получения информации о клинической значимости см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Клинические характеристики

Показание

Предотвращение сердечно-сосудистым заболеванием у взрослых

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, тютюнопалиння, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВЩ или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, Ліпримар® показан для:

-зменшення риску возникновения инфаркта миокарда;

-зменшення риску возникновения инсульта;

-зменшення риску проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для взрослых пациентов с сахарным диабетом ІІ типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, тютюнопалиння или артериальная гипертензия, препарат Ліпримар® показан для:

-зменшення риску возникновения инфаркта миокарда;

-зменшення риску возникновения инсульта.

Для взрослых пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца Ліпримар® показан для:

-зменшення риску возникновения нелетального инфаркта миокарда;

-зменшення риску возникновения летального и нелетального инсульта;

-зменшення риску проведения процедур реваскуляризации;

-зменшення риску госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;

-зменшення риску возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия

У взрослых пациентов

-Як дополнение к диете, чтобы уменьшить повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНЩ, аполипопротеину В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВЩ у пациентов с первичной гиперхолестеринемиею(гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемиею(типы IIa и IIb за классификацией Фредріксона).

-Як дополнение к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови(тип IV за классификацией Фредріксона).

-Для лечение пациентов с первичной дисбеталипопротеинемиею(тип III за классификацией Фредріксона) в случаях, когда соблюдение диеты является недостаточно эффективным.

-Для уменьшение общего холестерина и холестерина ЛПНЩ у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею как дополнение к другим гиполипидемичних методов лечения(например, аферез ЛПНЩ) или если такие методы лечения недоступны.

У детей

- Как дополнение к диете для уменьшения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНЩ и аполипопротеину В у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов такие:

a) холестерин ЛПНЩ остается ³ 190 мг/дл(4,91 ммоль/л) или

б) холестерин ЛПНЩ ³ 160 мг/дл(4,14 ммоль/л) и:

- в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или

- два или больше других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствующие у пациента детского возраста.

Противопоказание

- Активное заболевание печенки, которое может включать стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.

- Гиперчувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства.

- Беременность.

- Лактация.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается в случае одновременного применения производных фиброевой кислоты, липидомодификуючих доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4(например кларитромицину, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазолу) (см. разделы "Особенности применения" и "Фармакологические свойства").

Мощные ингибиторы CYP 3A4. Ліпримар® метаболизуеться цитохромом P450 3A4. Одновременное применение препарата Ліпримар® с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентраций аторвастатину в плазме крови(см. таблицу 3 и детальную информацию, нижеприведенную). Степень взаимодействия и усиления действия зависят от переменчивости влияния на CYP 3A4. Следует по возможности избегать одновременного приложения с мощными ингибиторами CYP 3A4(например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов из аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатину. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента(см. таблицу 3).

Умеренные ингибиторы CYP 3A4(например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатину в плазме крови(см. таблицу 1). Одновременное применение эритромицина и статинив сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследование взаимодействия лекарственных средств для оценки влияния амиодарону или верапамилу на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP 3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов из аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатину. Таким образом, при одновременном применении аторвастатину и этих умеренных ингибиторов CYP 3А4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатину и проведение клинического мониторинга состояния пациента. Также клинический мониторинг состояния пациента рекомендовано проводить после начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы.

Грейпфрутовый сок. Содержит один или больше компоненты, что ингибують CYP 3A4 и могут повышать концентрации аторвастатину в плазме крови, особенно при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока(больше 1,2 литра на сутки).

Кларитроміцин. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении препарата Ліпримар® в дозе 80 мг и кларитромицину(500 мг дважды на сутки) в сравнении с применением только препарата Ліпримар® (см. раздел "Фармакологические свойства"). Следовательно, пациентам, которые принимают кларитромицин, следует с осторожностью применять Ліпримар® в дозе выше 20 мг(см. разделы "Особенности применения" и "Способ применения и дозы").

Комбинация ингибиторов протеаз. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении препарата Ліпримар® с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром в сравнении с применением только препарата Ліпримар® (см. раздел "Фармакологические свойства"). Поэтому пациентам, которые принимают ингибиторы протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать одновременного применения препарата Ліпримар®. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают ингибиторы протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой необходимой дозе. Для пациентов, которые принимают ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза препарата Ліпримар® не должна превышать 20 мг; применять их след с осторожностью(см. разделы "Особенности применения" и "Способ применения и дозы"). При применении пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза препарата Ліпримар® не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.

Ітраконазол. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении препарата Ліпримар® в дозе 40 мг и итраконазолу в дозе 200 мг(см. раздел "Фармакологические свойства"). Следовательно, пациентам, которые принимают итраконазол, следует быть осторожными, если доза препарата Ліпримар® превышает 20 мг(см. разделы "Особенности применения" и "Способ применения и дозы").

Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболити являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1(например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатину. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении препарата Ліпримар® в дозе 10 мг и циклоспорину в дозе 5,2 мг/кг/сутки в сравнении с применением только препарата Ліпримар® (см. раздел "Фармакологические свойства"). Следует избегать одновременного применения препарата Ліпримар® и циклоспорину(см. раздел "Особенности применения").

Медицинские рекомендации относительно применения лекарственных средств, которые взаимодействуют, подытожены в таблице 3(см. также разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Фармакологические свойства").

Таблица 3

Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии/рабдомиолизу

* Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе.

Гемфіброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолизу при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази из гемфиброзилом следует избегать совместимого применения препарата Ліпримар® из гемфиброзилом(см. раздел "Особенности применения").

Другие фибрати. Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази повышается при одновременном приеме других фибратив, Ліпримар® следует применять с осторожностью при совместимом назначении с другими фибратами(см. раздел "Особенности применения").

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении препарата в комбинации с ниацином, а следовательно, при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Ліпримар® (см. раздел "Особенности применения").

Рифампін или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома P450 3A4(например, ефавиренз, рифампин) может приводить к неустойчивому уменьшению концентрации аторвастатину в плазме крови. Через механизм двойного взаимодействия рифампину рекомендуется одновременное применение препарата Ліпримар® из рифампином, поскольку было показано, что отсроченный прием препарата после введения рифампину связан со значительным снижением концентрации аторвастатину в плазме крови.

Дилтіазему гидрохлорид.

Одновременный прием аторвастатину(40 мг) и дилтиазему(240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатину в плазме крови.

Циметидин.

В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатину и циметидину не выявлено.

Антациды.

Одновременный пероральный прием аторвастатину и суспензии антацидного препарата, который содержит магний и алюминию гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатину в плазме крови приблизительно на 35 %. При этом гиполипидемична действие аторвастатину не изменялось.

Колестипол.

Концентрация аторвастатину в плазме крови была ниже(соотношение концентрации аторвастатину 0,74) при одновременном приеме аторвастатину и колестиполу. При этом гиполипидемична действие комбинации аторвастатину и колестиполу превышало эффект, который дает прием каждого из этих препаратов отдельно.

Азитроміцин.

Одновременное назначение аторвастатину(10 мг 1 раз в сутки) и азитромицину(500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатину в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков.

Ингибиторы транспортных белков(например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатину(см. таблицу 1). Влияние притеснения накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатину в клетках печенки неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендовано снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатину(см. таблицу 1).

Езетиміб.

Применения езетимибу как монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолизу. Таким образом, при одновременном применении езетимибу и аторвастатину риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидова кислота.

При одновременном системном применении фузидовой кислоты из статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолизу. Механизм этого взаимодействия(есть ли она фармакодинамичной или фармакокинетичной, или обоих видов одновременно) на сегодня неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолизу(в том числе с летальным следствием) у пациентов, которые получали комбинацию этих препаратов.

Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатину на весь период применения фузидовой кислоты(см. раздел "Особенности применения").

Дигоксин.

При одновременном применении многократных доз препарата Ліпримар® и дигоксину равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются(см. раздел "Фармакокинетика"). Следует должным образом контролировать состояние пациентов, которые принимают дигоксин.

Пероральные контрацептивы.

Одновременное применение препарата Ліпримар® с пероральными контрацептивами повышало значение AUC для норетистерону и етинилестрадиолу(см. раздел "Фармакологические свойства"). Эти повышения следует принимать во внимание при выборе перорального контрацептива для женщины, которая принимает Ліпримар®.

Варфарин.

Ліпримар® не делал клинически значимого действия на протромбиновий время у пациентов, которые проходили долговременное лечение варфарином.

Колхицин.

При одновременном применении аторвастатину с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолизу, потому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Другие лекарственные средства.

Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатину и гипотензивных препаратов и его приложения в ходе естрогензамисной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводилось.

Особенности применения

Скелетные мышцы

Приходили редкие сообщения о случаях рабдомиолизу с острой почечной недостаточностью в результате миоглобинурии при применении препарата Ліпримар® и других лекарственных средств этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска развития рабдомиолизу. Такие пациенты нуждаются более тщательного мониторинга для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинив, иногда вызывает миопатию, которая определяется как боли в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей креатинфосфокинази(КФК) в свыше 10 раз выше верхнего предела нормы. Одновременное применение высших доз аторвастатину с определенными лекарственными средствами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP 3A4(например кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ), повышает риск миопатии/рабдомиолизу.

Приходили редкие сообщения о случаях иммунологически опосредствованной некротизирующей миопатии(ІОНМ) - аутоимунной миопатии, связанной с применением статинив. ІОНМ характеризуется такими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкинази в сыворотке крови, которые хранятся, невзирая на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия обнаруживает некротизирующую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается позитивная динамика.

Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц та/або значительным повышением КФК. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры или если признаки и симптомы заболевания мышц хранятся после прекращения приема препарата Ліпримар®. Лечение препаратом следует прекратить в случае значительного повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения на миопатию.

Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицину, ингибитору протеазы вируса гепатита С телапревиру, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир и фосампренавир + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азола. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии препаратом Ліпримар® и производными фиброевой кислоты, эритромицином, кларитромицином, комбинациями саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавиром, фосампренавир + ритонавир, антимикотиками группы азола или липидомодификуючими дозами ниацина, должны тщательным образом взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательным образом мониторити состояние пациентов относительно любых проявлений боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в течение начальных месяцев терапии и в течение любого из периодов титрования дозы в направлении увеличения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и пидтримуючих доз аторвастатину при одновременном приеме с вышеупомянутыми лекарственными препаратами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.

Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолизу, при одновременном применении аторвастатину с колхицином, потому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Терапию препаратом Ліпримар® следует временно или полностью прекратить любому пациенту с острым, серьезным состоянием, которое указывает на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности в результате рабдомиолизу(например, тяжелая острая инфекция, гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролируемые судороги).

Нарушение функции печенки

Было показано, что статини, как и некоторые другие гиполипидемични терапевтические средства, ассоциируются с отклонением от нормы биохимических показателей функции печенки. Стойкое повышение(больше чем в 3 разы выше верхнего предела нормального диапазона, которое возникло 2 разы или больше) уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось в 0,7 % пациентов, которые получали Ліпримар® во время клинических исследований. Частота случаев этих отклонений от нормы представляла 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 % для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.

Во время клинических исследований препарата у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печенки(ФПП) у других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими симптомами. После уменьшения дозы, перерыва в применении препарата или прекращения его приложения ровные трансаминаз возвращались к уровням перед лечением или приблизительно к этим уровням без негативных последствий. 18 из 30 пациентов со стойким повышением показателей функциональных проб печенки продолжали лечение препаратом Ліпримар® в меньших дозах.

Перед тем как начинать терапию препаратом Ліпримар®, рекомендуется получить результаты анализов относительно ферментов печенки и сдавать анализы повторно в случае клинической потребности. Приходили редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали препараты группы статинив, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печенки с клиническими симптомами та/або гипербилирубинемией или желтухой во время применения препарата Ліпримар® следует немедленно прекратить лечение. Если не определенно альтернативной этиологии, не следует повторно начинать лечения препаратом.

Ліпримар® следует с осторожностью назначать пациентам, которые злоупотребляют алкоголем та/або имеют в анамнезе заболевание печенки. Ліпримар® противопоказанный при активном заболевании печенки или стойком повышении уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии(см. раздел "Противопоказания").

Эндокринная функция

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ‑КоА-редуктази, в том числе препарату Ліпримар®.

Статини препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию стероидов надпочечников та/або гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что Ліпримар® не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы и не нарушает адреналовый резерв. Влияние статинив на оплодотворяющую способность спермы не исследовалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет да и вообще ли влияет на систему "половые залози-гіпофіз-гіпоталамус" у женщин в передменопаузальний период. Следует быть осторожным при одновременном применении препарата группы статинив с лекарственными средствами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение пациентам с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки

При post - hoc анализе исследования SPARCL(Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Предотвращение инсульта путем резкого уменьшения уровней холестерину), во время какого Ліпримар® в дозе 80 мг в противовес плацебо применяли 4731 пациенту без ишемической болезни сердца, которые имели в анамнезе случаи инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предыдущих 6 месяцы, наблюдалась большая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, которые получали Ліпримар® в дозе 80 мг сравнительно с группой плацебо(55 случаи, 2,3 % в группе аторвастатину сравнительно с 33 случаями, 1,4 % в группе плацебо; СР: 1,68, 95 % ДІ: 1,09, 2,59; p=3D0,0168). Частота случаев летального геморрагического инсульта была подобной во всех группах лечения(17 и 18 для групп аторвастатину и плацебо соответственно). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, которые получали аторвастатин(38, 1,6 %), сравнительно с группой плацебо(16, 0,7 %). Некоторые начальные характеристики, в том числе наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта во время включения к исследованию, ассоциировались с высшей частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, которые получали аторвастатин(см. раздел "Побочные реакции").

Среди 39828 пациентов, которые получали Ліпримар® в клинических исследованиях, 15813(40 %) пациентов были в возрасте от 65 лет, а 2800(7 %) пациенты были в возрасте от 75 лет. Не наблюдалось ни одного общего отличия в безопасности и эффективности препарата между этими пациентами и младшими пациентами, так же, как ни было зарегистрировано никаких отличий в ответе на лечение между пациентами пожилого возраста и младшими пациентами согласно другому клиническому опыту, однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых старших пациентов. Поскольку старший возраст(свыше 65 лет) является фактором склонности к миопатии, следует с осторожностью назначать Ліпримар® пациентам пожилого возраста.

Печеночная недостаточность

Ліпримар® противопоказанный пациентам с активным заболеванием печенки, включая стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии(см. разделы "Противопоказания" и "Фармакологические свойства").

К началу лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолизу. К началу лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолизу, следует определять уровень КК при:

- нарушении функции почек;

- гипофункции щитовидной железы;

- наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;

- перенесенных в прошлом случаях токсичного влияния статинив или фибратив на мышцы;

- перенесенных в прошлом заболеваниях печенки та/або злоупотреблении алкоголем.

Для пациентов пожилого возраста(свыше 70 лет) необходимость проведения отмеченных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов склонности к развитию рабдомиолизу.

Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, в случае взаимодействия(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий") и применения особенным популяциям пациентов(см. раздел "Фармакокинетика"), в том числе пациентам с наследственными болезнями.

В таких случаях рекомендовано оценивать соотношение рисков и ожидаемой пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен(превышает ВМН больше чем в 5 разы), лечения начинать не следует.

Измерение уровня креатинкинази

Уровень креатинкинази не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может усложнить интерпретацию результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение КК(превышение ВМН больше чем в 5 разы), то через 5‒7 дни необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен(превышает ВМН больше чем в 5 разы), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВМН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимальной возможной дозы препарата и тщательного надзора по состоянию пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК(превышение ВМН больше чем в 10 разы) или установлен диагноз рабдомиолизу(или есть подозрение на развитие рабдомиолизу).

Одновременное приложение с другими лекарственными средствами

Риск развития рабдомиолизу повышается при одновременном применении аторвастатину с некоторыми лекарственными средствами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатину в плазме крови. Примерами таких препаратов могут быть мощные ингибиторы CYP 3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном приложении из гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, боцепревиром, эритромицином, ниацином и езетимибом, телапревиром или с комбинацией телапревир/ритонавир также растет риск возникновения миопатий. Если можно, следует применять другие лекарственные средства(что не взаимодействуют из аторвастатином) вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, следует тщательным образом взвесить пользу и риски. Если пациенты принимают лекарственные средства, которые повышают концентрацию аторвастатину в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатину к минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатину. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Аторвастатин нельзя назначать одновременно с фузидовой кислотой, которую применяют системно, или на протяжении 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, которым системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, которые получали фузидову кислоту и статини в комбинации, были зарегистрированные случаи рабдомиолизу(в том числе летальные) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае возникновения любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах.

Терапию статинами можно продолжить через 7 дни по получении последней дозы фузидовой кислоты.

При исключительных обстоятельствах, когда нужно долгосрочное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения препарата Ліпримар® и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным надзором врача.

Интерстициальная болезнь легких

Во время лечения некоторыми статинами(особенно во время длительного лечения) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия(утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

Наполнители

В состав препарата Ліпримар® входит лактоза. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Терапия липидомодификуючими препаратами должна быть одной из составляющих комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов через гиперхолестеринемию. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результату от соблюдения диеты, которая ограничивает потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мероприятий было недостаточно. Пациентам с ишемической болезнью сердца или несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца прием препарата Ліпримар® можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Ограничение применения

Ліпримар® не исследовали при условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеина является повышение уровня хиломикрона(типы I и V за классификацией Фредріксона).

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Оценка рисков

Ліпримар® противопоказанный беременным женщинам, поскольку не установленная безопасность его приложения беременным и нет явной пользы приема липидознижувальних препаратов во время беременности. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, которые являются производными холестерина, Ліпримар® может вредно влиять на плод. Прием препарата Ліпримар® следует прекратить, как только установленная беременность(см. раздел "Противопоказания").

Расчетный фоновый риск значительных врожденных мальформаций и выкидышей для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США расчетный фоновый риск значительных врожденных мальформаций и выкидышей при клинически признанных беременностях представляет 2-4 % и 15-20 % соответственно.

Контрацепция

Ліпримар® может наносить вред плода при применении беременной женщиной. Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости эффективной контрацепции во время лечения этим препаратом.

Клинические данные

Ограниченные опубликованные данные обсервацийних исследований, метаанализов и клинических случаев относительно применения аторвастатину кальция не показали повышенного риска возникновения серьезных врожденных мальформаций или выкидышей.

Приходили редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази. Проспективное наблюдение приблизительно 100 случаи беременностей у женщин, которые лечились симвастатином или ловастатином, показало, что частота случаев врожденных аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мертворождений не превышала частоту, ожидаемую для общей популяции. Количество случаев является достаточным, чтобы исключить ≥ 3‒4-кратное повышение врожденных аномалий развития плода сравнительно с фоновой частотой. В 89 % беременных, за которыми вели проспективное наблюдение, лечение препаратом начиналось к беременности и прекращалось под время И триместру после выявления беременности.

Период кормления груддю

Ліпримар® противопоказанный во время кормления груддю. Отсутствующая информация о влиянии препарата на ребенка, которого кормят груддю, или на лактацию. Неизвестно, или проникает аторвастатин в грудное молоко, однако было показано, что другое лекарственное средство этого класса попадает в грудное молоко; аторвастатин присутствующий в молоке крыс. Поскольку статини потенциально способны повлечь серьезные нежелательные реакции у младенцев, которые находятся на грудном кормлении, женщинам, которые нуждаются лечения препаратом Ліпримар®, не следует кормить груддю(см. раздел "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Осуществляет очень незначительное влияние на скорость реакции во время управления автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Гиперлипидемия и смешана дислипидемия

Рекомендованная начальная доза препарата Ліпримар® представляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которые нуждаются значительного снижения уровня холестерина ЛПНЩ(больше чем на 45 %), терапия может быть начата из дозирования 40 мг 1 раз в сутки. Дозовый диапазон препарата Ліпримар® находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любые часы и независимо от приема еды. Начальную и пидтримуючи дозы препарата Ліпримар® следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения та/або после титрования дозы препарата Ліпримар® следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста(в возрасте от 10 до 17 лет)

Рекомендованная начальная доза препарата Ліпримар® представляет 10 мг/сутки, обычный диапазон доз представляет от 10 до 20 мг перорально один раз на сутки. Дозы препарата следует подбирать индивидуально, в соответствии с целью лечения. Корректировку дозы следует проводить с интервалом 4 недели или больше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доза препарата Ліпримар® для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею представляет от 10 до 80 мг на сутки. Ліпримар® следует использовать в качестве дополнение к другим гиполипидемичних методов лечения(например, аферез ЛПНЩ) или если гиполипидемични методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемична терапия

Ліпримар® можно применять с секвестрантом желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази(статинив) и фибратив следует в целом назначать с осторожностью(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек

Заболевание почек не влияет ни на концентрации в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНЩ при применении препарата Ліпримар®; следовательно, корректировка дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек не нужна(см. разделы "Особенности применения", "Фармакокинетика").

Дозирования для пациентов, которые принимают циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз

Следует избегать лечения препаратом Ліпримар® пациентам, которые принимают циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ(типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита C(телапревир). Ліпримар® следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой необходимой дозе. Пациентам, которые принимают кларитромицин, итраконазол, или пациентам с ВИЧ, которые принимают комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу препарата Ліпримар® следует ограничить 20 мг, а также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы препарата Ліпримар®. Пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечения препаратом Ліпримар® следует ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы препарата Ліпримар® (см. раздел "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Деть.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Безопасность и эффективность применения препарата Ліпримар® установлены для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею как дополнение к диете для снижения общего холестерина, уровня ЛПНЩ и уровня аполипопротеину B, когда после адекватной попытки диетотерапии отмечаются:

- холестерин ЛПНЩ ≥ 190 мг/дл(4,91 ммоль/л) или

- холестерин ЛПНЩ ≥ 160 мг/дл(4,14 ммоль/л) и

o в семейном анамнезе имеется семейная гиперхолестеринемия или ранние сердечно-сосудистые заболевания у родственников первой или второй степени или

o присутствующие два или больше другие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Показание для применения препарата Ліпримар® подтверждено на основе исследований:

· Плацебо-контролируемое клиническое исследование длительностью 6 месяцы при участии 187 ребят и девушек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет. Пациенты, которые получали лечение препаратом Ліпримар® в дозе 10 мг или 20 мг ежедневно, имели в целом подобный профиль нежелательных реакций к такому у пациентов, которые получали плацебо. В этом узком контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое дозревание ребят или на длительность менструального цикла у девушек.

· Трехлетнее открыто неконтролируемое исследование при участии 163 детей в возрасте от 10 до 15 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею, для которых подбирали дозу для достижения целевого уровня холестерина ЛПНЩ < 130 мг/дл(3,36 ммоль/л). Безопасность и эффективность применения препарата Ліпримар® при снижении холестерина ЛПНЩ, как правило, отвечают показателям, которые наблюдались у взрослых пациентов, невзирая на ограничение плана неконтролируемого исследования.

Необходимая консультация девушек после начала менструаций относительно контрацепции, если это уместно для пациента.

Долгосрочной эффективности терапии препаратом Ліпримар®, начатой в детстве для уменьшения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте, не установлено.

Безопасность и эффективность терапии препаратом Ліпримар® не установлена для детей в возрасте до 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг/сутки в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею, к которому было включено 8 дети.

Передозировка

Специфического лечения передозировки препаратом Ліпримар® нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять пидтримуючи мероприятия. Через высокую степень связывания препарата с белками плазмы не следует ожидать значительного усиления клиренса препарата Ліпримар® с помощью гемодиализа.

Побочные реакции

В связи с тем, что клинические исследования проводятся в условиях, которые колеблются в широких пределах, частоту возникновения нежелательных реакций, которые наблюдаются во время клинических исследований лекарственного средства, нельзя непосредственно сравнивать с показателями, полученными во время клинических исследований другого препарата, но они могут не отображать показатели частоты, которая наблюдается в клинической практике.

В базе данных плацебо-контролируемого клинического исследования препарата Ліпримар® среди 16066 пациентов(8755 получали Ліпримар® и 7311 получали плацебо; вековой диапазон 10‒93 годы, 39 % женщины, 91 % европеоидной расы, 3 % негроидной расы, 2 % монголоидной расы, 4 % другие) с медианой лечения, которая представляла 53 недели, 9,7 % пациентов, которые получали Ліпримар®, и 9,5 % пациенты, которые получали плацебо, прекратили применение препарата через нежелательные реакции, независимо от причинной связи с препаратом. Пять наиболее распространенных нежелательных реакций у пациентов, которые получали лечение препаратом Ліпримар®, что приводили к прекращению применения препарата и случались с частотой, выше, чем в группе плацебо, были: миалгия(0,7 %), диарея(0,5 %), тошнота(0,4 %), повышение уровня аланинаминотрансферази(АЛТ) (0,4 %) и печеночных ферментов(0,4 %).

У пациентов, которые получали лечение препаратом Ліпримар® в плацебо-контролируемых исследованиях(n=3D8755), чаще всего наблюдались такие нежелательные реакции(частота случаев 2 % или больше и выше, чем в группе плацебо), независимо от причинной связи: назофарингит(8,3 %), артралгия(6,9 %), диарея(6,8 %), боль в конечностях(6,0 %) и инфекция мочевыводящих путей(5,7 %).

В таблице 4 подытоживается частота клинических нежелательных реакций, независимо от причинной связи, зарегистрированных у 2 % пациентов или больше и с частотой, выше, чем в группе плацебо, у пациентов, которые получали лечение препаратом Ліпримар® (n=3D8755), по данным 17 плацебо-контролируемых исследований.

Таблица 4

Клинические нежелательные реакции, которые возникали у 2 % пациентов и больше, которые получали лечение любой дозой препарата Ліпримар®, и с частотой, выше, чем в группе плацебо, независимо от причинной связи(% пациентов).

* Нежелательная реакция > 2 % в любой дозе больше, чем в группе плацебо

К другим нежелательным реакциям, о которых сообщалось во время плацебо-контролируемых исследований, принадлежат:

общие нарушения: ощущение недомогания, пирексия;

со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз;

со стороны скелетно-мышечной системы: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шеи, отекания суставов, тендинопатия(иногда усложнена разрывом сухожилия);

со стороны метаболизма и питания : повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печенки, повышения уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности креатинфосфокинази, гипергликемия;

со стороны нервной системы: кошмарные сновидения;

со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение;

со стороны кожи и ее придатков : крапивница;

со стороны органов зрения : нечеткость зрения, нарушения зрения;

со стороны органов слуха и равновесия : шум в ушах;

со стороны мочеполовой системы: лейкоцитоурия;

со стороны репродуктивной системы и молочных желез : гинекомастия.

Частоту возникновения побочных реакций определяли таким образом: часто(> 1/100, < 1/10); нечасто(> 1/1000, < 1/100); редкие(> 1/10000, < 1/1000); чрезвычайно редкие(< 1/10000).

Нарушение функции нервной системы : часто: головная боль; нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редкие: периферические нейропатии.

Нарушение функции желудочно-кишечного тракта : часто: запор; нечасто: панкреатит, блюет.

Нарушение функции скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : часто: боль в суставах, боль в спине; редкие: миопатия, миозит, рабдомиолиз.

Общие нарушения: нечасто: астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.

Нарушение метаболизма и питание : нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Нарушение функции печенки и желчного пузыря : чрезвычайно редкие: печеночная недостаточность.

Нарушение со стороны кожи и соединительной ткани : нечасто: кожные высыпания, зуд, аллопеция; редкие: ангионевротический отек, буллезный дерматит(в том числе мультиформна эритема), синдром Стівенса ‒ Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз.

Расстройства дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : частые: боль в горле и гортани.

Расстройства системы крови и лимфатической системы : редкие: тромбоцитопения.

Расстройства иммунной системы : часто: аллергические реакции; чрезвычайно редкие: анафилаксия.

Расстройства органов зрения : нечасто: затуманивание зрения.

Изменения результатов лабораторных анализов : часто: отклонение результатов функциональных проб печенки, повышения активности креатинфосфокинази крови; нечасто: позитивный результат анализа на содержимое лейкоцитов в моче.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, у пациентов, которые принимали аторвастатин, наблюдали повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не нуждались вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови(превышение верхнего предела нормы больше чем в 3 разы) наблюдали в 0,8 % пациентов, которые принимали аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было оборотным у всех пациентов.

В 2,5 % пациентов, которые принимали аторвастатин, наблюдали рост активности креатинкинази сыворотки крови, что больше чем в 3 разы превышала верхний предел нормы. Это совпадает с наблюдениями при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази в ходе клинических исследований. В 0,4 % пациентов, которые получали аторвастатин, наблюдались уровни, которые превышали верхний предел нормы больше чем в 10 разы.

Побочные реакции, которые возникли во время клинических исследований, : инфекция мочевыводящего тракта, сахарный диабет, инсульт.

В исследовании ASCOT(Anglo - Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), которое включало 10305 участников(вековой диапазон 40‒80 годы, 19 % женщины; 94,6 % представители европеоидной расы, 2,6 % представители негроидной расы, 1,5 % южнее-азиатского происхождения и 1,3 % смешанного происхождения/других), которые получали лечение препаратом Ліпримар® в дозе 10 мг ежедневно(n=3D5 168) или плацебо(n=3D5 137), профиль безопасности и переносимости препарата у пациентов, которые получали Ліпримар®, был сравниваемым с таким в группе плацебо на протяжении периода дальнейшего наблюдения с медианой длительности 3,3 года.

В исследовании CARDS(Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), которое включало 2838 пациентов(в вековом диапазоне 39‒77 годы, 32 % женщин; 94,3 % представители европеоидной расы, 2,4 % южнее-азиатского происхождения, 2,3 % афро-карибского происхождения и 1 % других) с сахарным диабетом ІІ типа, которые получали лечение препаратом Ліпримар® в дозе 10 мг на сутки(n=3D1 428) или плацебо(n=3D1 410), не наблюдалось ни одной разницы в общей частоте нежелательных реакций или серьезных нежелательных реакций между группами лечения на протяжении периода дальнейшего наблюдения с медианой длительности 3,9 года. Ни о каких случаях рабдомиолизу не сообщалось.

В исследовании TNT(Treating to New Targets Study), которое включало 10001 пациент(вековой диапазон 29‒78 годы, 19 % женщины; 94,1 % представители европеоидной расы, 2,9 % представители негроидной расы, 1,0 % представители монголоидной расы и 2,0 % других) с клинически выраженной ишемической болезнью сердца, которые получали Ліпримар® в дозе 10 мг на сутки(n=3D5006) или Ліпримар® в дозе 80 мг на сутки(n=3D4995), наблюдались более серьезные нежелательные реакции и случаи прекращения применения препарата через нежелательные реакции в группе пациентов, которые получали высокие дозы аторвастатину(92, 1,8 %; 497, 9,9 % соответственно), сравнительно с группой пациентов, которые получали низкие дозы препарата(69, 1,4 %; 404, 8,1 % соответственно), на протяжении периода дальнейшего наблюдения с медианой длительности 4,9 года. Стойкие повышения уровня трансаминаз(в 3 разы или больше выше верхнего предела нормы, дважды на протяжении 4‒10 дней) наблюдались у 62(1,3 %) лиц, которые получали аторвастатин в дозе 80 мг и в 9(0,2 %) лица, которые получали аторвастатин в дозе 10 мг. Повышения уровней КК(в 10 разы или больше выше верхнего предела нормального диапазона) были в целом низкими, но были выше в группе пациентов, которые получали высокие дозы аторвастатину(13, 0,3 %), сравнительно с группой пациентов, которые получали низкие дозы аторвастатину(6, 0,1 %).

В исследовании IDEAL(Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), которое включало 8888 пациентов(в вековом диапазоне 26‒80 годы, 19 % женщины; 99,3 % представители европеоидной расы, 0,4 % представители монголоидной расы, 0,3 % представители негроидной расы и 0,04 % других), которые получали Ліпримар® в дозе 80 мг/сутки(n=3D4439) или симвастатин в дозе 20-40 мг на сутки(n=3D4449), не наблюдалось ни одного отличия в общей частоте нежелательных реакций или серьезных нежелательных реакций между группами лечения на протяжении периода дальнейшего наблюдения с медианой длительности 4,8 года.

В исследовании SPARCL(Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), которое включало 4731 пациент(вековой диапазон 21‒92 годы, 40 % женщины; 93,3 % представители европеоидной расы, 3,0 % представители негроидной расы, 0,6 % представители монголоидной расы и 3,1 % других) без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с наличием в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки(TIA) в течение предыдущих 6 месяцы, которые получали Ліпримар® в дозе 80 мг(n=3D2365) или плацебо(n=3D2366), на протяжении периода дальнейшего наблюдения с медианой длительности 4,9 года наблюдалась высшая частота случаев стойкого повышения уровня печеночных трансаминаз(в 3 разы или больше выше верхнего предела нормы дважды на протяжении 4‒10 дней) в группе пациентов, которые получали аторвастатин(0,9 %), сравнительно с группой плацебо(0,1 %). Случаи повышения уровня креатинкинази(в 10 разы выше верхнего предела нормы) были редкими, но наблюдались чаще в группе пациентов, которые получали аторвастатин(0,1%), чем в группе плацебо(0,0 %). Сахарный диабет был зарегистрирован как нежелательная реакция у 144 пациентов(6,1 %) группы, которая получала аторвастатин, и в 89 пациентов(3,8 %) группы плацебо(см. раздел "Особенности применения").

При post - hoc анализе продемонстрировано, что Ліпримар® в дозе 80 мг уменьшал частоту ишемического инсульта(218 с 2365, 9,2 %, против 274 с 2366, 11,6 %) и повышал частоту случаев геморрагического инсульта(55 с 2365, 2,3 %, против 33 с 2366, 1,4 %) сравнительно с плацебо. Частота случаев летального геморрагического инсульта была подобной между группами(17 случаи в группе препарата Ліпримар® сравнительно с 18 случаями в группе плацебо). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, которые получали аторвастатин(38 случаи нелетального геморрагического инсульта), сравнительно с группой плацебо(16 случаи нелетального геморрагического инсульта). Оказалось, что пациенты, которые вступили к исследованию с геморрагическим инсультом в анамнезе, получили повышенный риск геморрагического инсульта(7(16 %) Ліпримар® против 2(4 %) плацебо).

Значимых отличий между группами лечения относительно летальности по всем причинам не наблюдалось: 216(9,1 %) в группе, которая получала Ліпримар® в дозе 80 мг/сутки, против 211(8,9 %) в группе плацебо. Часть пациентов, которые умерли через сердечно-сосудистую патологию, была численно меньшей в группе пациентов, которые получали Ліпримар® в дозе 80 мг(3,3 %), чем в группе плацебо(4,1 %). Часть пациентов, которые умерли не через сердечно-сосудистую патологию, была численно больше в группе пациентов, которые получали Ліпримар® в дозе 80 мг(5,0 %), чем в группе плацебо(4,0 %).

Побочные реакции во время клинических исследований применения препарата Ліпримар® у детей

Во время 26-недельного контролируемого исследования у ребят и у девушек после начала менструаций с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею(в возрасте от 10 до 17 лет) (n =3D 140, 31 % ‒ женского пола; 92 % ‒ представители европеоидной расы, 1,6 % ‒ представители негроидной расы, 1,6 % ‒ представители монголоидной расы и 4,8 % ‒ представители других этнических групп) профиль безопасности и переносимости препарата Ліпримар® в дозе от 10 мг до 20 мг на сутки как дополнение до диеты для снижения общего холестерина, уровня холестерина ЛПНЩ и уровня aпoліпопротеїну B был в целом подобным профилю плацебо.

Опыт пострегистрационного применения препарата.

В течение пострегистрационного применения препарата Ліпримар® были выявлены нижеозначенные нежелательные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщается на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

К нежелательным реакциям, связанным с лечением препаратом Ліпримар®, зарегистрированных после выхода препарата на рынок независимо от оценки причинно-следственной связи, принадлежат: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезные высыпания(в том числе экссудативная мультиформна эритема, синдром Стівенса‒Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыл сухожилие, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальная болезнь легких.

Приходили редкие сообщения о случаях иммунологически опосредствованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинив(см. раздел "Особенности применения").

Приходили редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах(такие как потеря памяти, беспамятство, амнезия, нарушение памяти, спутывание сознания), связанных с применением статинив. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинив. В целом они не принадлежали к категории серьезных нежелательных реакций и были оборотными после прекращения приема статинив, имели разное время до начала проявления(от 1 дня до несколько лет) и исчезновения(медиана длительности представляла 3 недели).

Во время применения некоторых статинив были описаны такие нежелательные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно во время долгосрочного лечения.

Во время постмаркетинговых наблюдений сообщалось о нижеозначенных побочных реакциях.

Нарушение функции кровеносной и лимфатической системы : тромбоцитопения.

Нарушение функции иммунной системы : аллергические реакции, анафилаксия(в том числе анафилактический шок).

Нарушение метаболизма и питание : увеличение массы тела.

Нарушение функции нервной системы : головная боль, гипестезия, дисгевзия.

Расстройства желудочно-кишечного тракта : боль в животе.

Нарушение функции органов слуха и лабиринта : шум в ушах.

Кожа и подкожная ткань : крапивница.

Нарушение функции скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : артралгия, боль в спине.

Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, усталость.

Изменения результатов лабораторных анализов : повышение активности аланин-аминотрансферази, повышения активности креатинфосфокинази крови.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Специальные условия хранения не требуются. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере, по 3 блистеры в картонной коробке. Для таблеток по 10 мг и 20 мг : по 10 таблетки в блистере, по 3 блистеры или по 10 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. за рецептом.

Производитель.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ/Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Бетрібштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия/Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.